專利名稱：用于治療對抗高血壓藥的抗藥性和相關病癥的方法和制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于對在缺乏褪黑激素時對抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者進行治療的方法和藥物制劑、用于在存在或不存在抗高血壓化合物的條件下在存在血壓節律異常的患者中降低夜間血壓的方法、用于降低皮質醇水平和避免心血管事件的方法以及褪黑激素在生產用于上述目的的藥物中的用途。
背景技術：
在血壓中存在著每日的變化(晝夜血壓節律)，其特征在于夜間的降低和白天的升高。在老年人以及患有庫興氏綜合征的患者、經歷糖皮質激素治療的患者、存在甲狀腺機能亢進、中樞和/或外周自主功能障礙(Shy-Drager綜合征、四肢麻痹、糖尿病性或尿毒癥性神經病等)、慢性腎衰、腎或心臟移植、充血性心衰、驚厥、睡眠呼吸暫停綜合征、惡性高血壓、全身性動脈粥樣硬化、加速的高血壓性器官損傷的患者(Imai，Abe等， Journal ofhypertension(補編)8 :S125_132，1990)以及致命的家族性失眠癥的患者中 ((Portaluppi, Cortelli 等，Hypertension 23 :569_576，1994)，晝夜血壓節律的正常模式發生了逆轉。盡管用抗高血壓藥進行治療，但在一些高血壓患者中仍觀察到了低于正常值的夜間血壓下降。低于正常值的夜間血壓下降與高血壓患者中過高的心血管并發癥有關。 存在夜間血壓下降異常的患者(非勺型血壓患者)出現靶器官損傷的危險性增加(1-4)，已證實女性非勺型血壓患者發生的心血管事件要多于勺型血壓者(5)。在睡眠過程中正常的血壓下降的機制以及與缺乏夜間血壓下降有關的病理生理學機制仍未完全闡明。糖皮質激素在多種機體功能中起重要的作用。在基礎狀態下，糖皮質激素對各種機體功能顯示非強制性的作用，例如維持血壓、血糖的正常以及電解質和水的內環境穩定。在人類中，皮質醇是生命所必需的。通常，皮質醇由腎上腺分泌并且是節律性的，在每天的凌晨達到最大血液濃度，在下午時下降至峰值的一半。在應激狀態下，皮質醇的分泌大大增加以應付嚴重的對整個身體的攻擊。但是，循環中的皮質醇的持續升高對免疫系統以及機體應付應激和疾病的能力有不利影響。更重要的是，皮質類固醇可以誘導海馬的神經變性過程，導致記憶力和認知功能的損傷。大腦與皮質類固醇的長期接觸使其很容易受到由局部缺血和癲癰引起的變性損傷(McEwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994,746 :145-154)。隨著人體的衰老，皮質醇的基礎分泌通過未知的機制增加， 并且其峰值在早晨的出現也早于年輕人(Moreley和Korenman編，Blackwell Scientific PubliCations，1992，70-91頁)。此外還發現在冠脈患者中，夜間的皮質醇水平高于年齡相當的健康個體(Brugger 禾口 Herold，Biological Rhythm Research，1995，26 :373)。在高血壓和高的尿皮質醇值之間存在相互聯系(Lichtenfeld，Hunt等，Hypertension, 31 569-74,1998), 口服皮質醇可以以劑量依賴性的方式升高血壓(Kelly, Mangos等，ClinExpPharmacol Physiol Supp 125 :S51_6，1998)。以前從未提出過高的皮質醇水平和缺乏夜間血壓下降有關。褪黑激素是一種由松果體在夜間分泌的激素，在人體出現皮質醇的峰值之前達到其峰值水平。褪黑激素的生產隨著年齡增長而下降。同樣，冠脈患者的夜間褪黑激素水平也低于年齡相當的健康個體。但是，以前從未提出過褪黑激素可以在正常條件下影響皮質醇的分泌。常規釋放的褪黑激素的心血管作用褪黑激素(松果體的激素)通常在夜間分泌并在晝夜節律、包括睡眠的生物學調節中起重要作用(Brzezinski,N Engl J Med 1997 ；336 :186_195，Penev*ke，Ann Neurol 1997 ；42 :545-553)。體外在兔主動脈中觀察到了褪黑激素的血管舒張作用(在10_1000μΜ 的高濃度下)(Satake 等，Gen. Pharmacol.，1991,22 :219-221 和 22 :1127-1133)。嚙齒動物的研究表明了在某些動脈血管中存在褪黑激素受體及其調節大鼠血管平滑肌緊張性的能力(Capsoni 等，Neuroreport 1995 ；6 :1346-1348, Mahle 等，J Biol Rhythms 1997;12:690-696)。根據動物的種類，該調節作用可以表現為血管舒張或血管收縮。褪黑激素對血壓和人類心血管系統的影響是非常復雜的(Lusardi等，Blood Press Monit 1997 ；2 :99-103, Cagnacci φ,1998 ；274 :335-338, Arangino φ, Am J Cardiol 1999 ；83 :1417-1419 ；Terzolo 等，J. Pineal Research, 1990,9 :113-124)。血壓正常的年輕個體在就寢時攝入褪黑激素(5mg) 4周可以引起整個M小時時間內的收縮期血壓下降、局限于夜間后半段的舒張期血壓下降、心率在日間的輕微下降以及在夜間后半段的加速(Lusardi等，Blood Press Monit 1997 ；2 :99-103)。在白天向青年女子或男子給藥褪黑激素(Img)可以在給藥90分鐘后降低收縮期血壓和舒張期血壓(Cagnacci等，1998 ； 274 :335-338 ；Arangino 等，Am J Cardiol 1999 ；83 1417-1419))。在 08:00 向老齡的絕經后婦女給藥褪黑激素出人意料地增加了她們的皮質醇水平(Cagnacci,Soldani和Yen，L Pineal Res,22 :81-5,1997)。Terzolo等人研究了長期(2個月)、低劑量(每天口服^ig)、定時(18:OOh)地給藥褪黑激素對成年男性內分泌和心血管可變參數的影響(J. Pineal Research, 1990,9 113-124)。治療后，記錄到了顯著升高的平均血清褪黑激素水平，并伴有晝夜節律的明顯改善。皮質醇和睪酮的M小時分布型顯示皮質醇的早晨峰值期提前了約1. 5小時(不明顯)，而睪酮提前了 3小時(明顯)。催乳素的分布型以及三碘甲狀腺氨酸和甲狀腺素的血清水平沒有改變。同樣，促黃體激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)、催乳素、促甲狀腺激素 ((TSH)、皮質醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)和醛固酮對于促性腺激素釋放激素(GNRH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)和睪酮對人絨毛膜促性腺激素的刺激試驗的響應也不受影響。晝夜節律對心血管可變參數、即收縮期和舒張期血壓、心率的控制在用褪黑激素治療后未顯示出任何變化。本發明的目的是降低人類的皮質醇水平，特別是延遲人類皮質醇分布型中皮質醇的峰值。本發明的另一個目的是降低在缺乏褪黑激素時對抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者的血壓，特別是在非勺型血壓患者中降低夜間血壓。據信這些目的可以潛在地用于降低血壓、預防局部缺血發作并對局部缺血對心臟的有害影響提供預防性的保護作用。根據以下描述，本發明的其它目的將是顯而易見的。
在美國專利號5，700，828中描述了一種通過向遭受缺氧或局部缺血攻擊的哺乳動物施用褪黑激素來治療或盡可能地減少缺氧或局部缺血性腦損傷的方法，所述缺氧或局部缺血攻擊被定義為引起流向大腦的血流缺乏和/或大腦缺氧的創傷。該專利沒有提到褪黑激素可以預防或改善缺氧或局部缺血攻擊本身。美國專利號5，849，338 (1997年8月26日遞交)中描述了一種用于治療血管收縮以及由此引起的生理學病癥的單位劑量形式，其含有Mg、維生素C和E、葉酸、Se和褪黑激素。其包含褪黑激素僅僅是因為在申請日時已知的它的某些特性，在該專利中描述了這些特性。這些美國專利的全文均弓丨入本文作為參考。
發明內容
可以通過本發明實現上述目的，一方面，本發明提供了一種藥物制劑，該藥物制劑含有至少一種載體、稀釋劑或輔劑以及在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中改善或預防出現高血壓癥狀有效量的褪黑激素；和至少一種可以在褪黑激素的存在下在需要所述治療的患者中產生抗高血壓作用的有效量的抗高血壓化合物。本發明還提供了褪黑激素在生產用于在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的藥物中的用途，以及在對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性的患者中預防或治療高血壓癥狀的方法，該方法包括向所述患者施用改善或預防在該患者中出現高血壓癥狀有效量的褪黑激素。另一方面，本發明提供了褪黑激素在生產用于向患者提供至少一種下述作用的藥物中的用途改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，所述藥物是含有可以提供至少一種上述作用的有效量褪黑激素的藥物制劑。另一方面，本發明還提供了向患者提供至少一種下述作用的方法改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，該方法包括向患者以可以有效達到所述的至少一種效果的量和方式施用褪黑激
ο本文中的術語“改善情緒”是指避免可能與以常規形式、S卩非控釋的形式施用褪黑激素有關的情緒抑郁。令人驚奇的是，向人類施用褪黑激素似乎可以降低排泄速率和每日的變化。此外， 在控釋和常規釋放的褪黑激素之間存在差異，控釋的形式可以改變和延遲皮質醇在日間的分布型，而常規的形式只能抑制而不能使峰值的時間發生明顯移動。
具體實施例方式可將藥物/藥物制劑以任何常規的形式、例如適于口服、直腸、胃腸外或經皮給藥的形式進行給藥。它可以是例如單位劑量形式。在一個具體的實施方案中，褪黑激素是控釋制劑的形式，其中，褪黑激素優選以預定的控制速率釋放。
至少一種載體、稀釋劑或輔劑可以包含例如至少一種丙烯酸樹脂。目前考慮的用于預防和治療高血壓的褪黑激素的量應是對該目的有效的量，目前認為，在口服給藥的情況下，為每天0. 5mg以上并且不超過lOOmg，例如0. 5_50mg，優選 2. 5-20mg，而對于胃腸外或經皮給藥，在0. 1和50mg之間。根據本發明，可將有效量的褪黑激素和有效劑量的抗高血壓藥配制在一起。本發明的藥物/藥物制劑還可以含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布型調節劑。當根據本發明了解了使用褪黑激素治療或預防高血壓的概念后，將無需要創造性的勞動來確定對于本發明目的的用于各種給藥途徑的褪黑激素有效量的范圍。當藥物制劑含有至少一種抗高血壓藥時，所述的抗高血壓藥可以選自地爾硫革、卡托普利、阿替洛爾、 苯駢普利、依那普利、纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽。在下表中給出了例舉的抗高血壓化合物用于口服給藥的每日劑量表1 抗高血壓化合物
化合物
每日劑量(mg)
權利要求
1.一種控釋藥物，其特征在于該藥物含有(A)至少一種載體、稀釋劑或輔劑；(B)至少一種抗高血壓化合物和(C)能夠改善或預防患者中出現的高血壓癥狀的有效量褪黑激素，所述患者對于不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗性。
2.權利要求1所述的藥物，其特征還在于具有至少一個下述特征 (i)它適于口服、直腸、胃腸外或經皮給藥；( )它適于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-100mg的日劑量；(iii)它適于以預定的控制速率釋放褪黑激素；(iv)它還含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布調節劑；(ν)所述的抗高血壓化合物選自地爾硫革、卡托普利、阿替洛爾、苯駢普利、依那普利、 纈沙坦、美托洛爾、特拉唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、可樂定、雷米普利及其可藥用鹽； (vi)所述的載體、稀釋劑或輔劑包括至少一種丙烯酸樹脂。
3.褪黑激素在生產用于在患者中預防或治療高血壓癥狀的控釋藥物中的用途，其中所述患者對于在不存在褪黑激素時施用的抗高血壓化合物的抗高血壓作用有抗藥性。
4.權利要求3所述的用途，其中所述的藥物特征還在于具有至少一個下述特征 (i)它適于口服、直腸、胃腸外或經皮給藥；( )它適于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-100mg的日劑量；(iii)它適于以預定的控制速率釋放褪黑激素；(iv)它還含有至少一種褪黑激素受體調節劑和/或褪黑激素分布調節劑； (ν)所述的載體、稀釋劑或輔劑包括至少一種丙烯酸樹脂。
5.權利要求3或4所述的用途，其特征在于所述的藥物適于口服，并且所含褪黑激素的量提供0. 5-50mg的日劑量。
6.權利要求3所述的用途，其特征在于所述的患者是非勺型血壓患者。
全文摘要
本發明涉及含有褪黑激素和至少一種抗高血壓化合物的藥物制劑，以及對在不存在褪黑激素時對抗高血壓藥有抗藥性的患者進行治療的方法、用于在存在或不存在抗高血壓藥的條件下在存在血壓節律異常的患者中降低夜間血壓的方法以及用于向患者提供至少一種下述作用的方法改善情緒和白天的失眠癥、延遲患者的皮質醇峰值水平和對局部缺血對心臟有害作用的潛在的預防性保護作用，其中，以有效的量和方式施用褪黑激素。
文檔編號A61K9/00GK102274160SQ20111019556
公開日2011年12月14日 申請日期2000年1月5日 優先權日2000年1月5日
發明者摩西·勞頓, 納瓦·伊莎貝爾 申請人:紐里姆藥品(1991)有限公司