專利名稱：包含抗菌藥以及一種選自麝香草酚、香芹酚的活性物質的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物以及該組合物的應用，該組合物包含兩種治療活性物質，其中一種對另一種施加協同增效作用。
背景技術：
人們知道，治療藥劑的效力取決于所用的劑量，在部分耐藥性的情況下這使得有必要增加治療藥劑的劑量以便獲得所期望的效力。這種劑量增加導致有害副作用和急性或慢性毒性的問題，可以顯著地使治療患者的狀況復雜化。所述部分耐藥性可以轉變成完全耐藥性。在這種情況下，增加劑量不再具有任何有益的治療效應，僅觀察到毒性效應。在這樣的情況下，治療包括改變治療藥劑。這種事件鏈本身可以重復并導致最嚴重的情況對多種治療藥劑的完全耐藥性 (多藥耐藥)。例如，特別是，免疫抑制患者變得越來越難以治療并且他們的預期壽命會相應縮短。此外，他們的生活質量實質上受到給予高劑量治療藥劑的影響。
發明內容
本發明通過提出結合至少兩種治療活性物質來減輕這些問題，其中一種治療活性物質增強另一種治療活性物質的活性，這不僅使得有可能降低每種治療活性物質的劑量而且使得有可能治療被耐藥性微生物感染的患者。在這方面，本發明提供了一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含-至少一種第一治療活性物質，該第一治療活性物質選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、以及它們的異構體、衍生物和混合物組成的組，以及-至少一種第二治療活性物質，該第二治療活性物質是一種抗生素。
可以通過化學合成或從植物來源獲得第一治療物質。優選地，在本發明的組合物中的抗生素選自由β-內酰胺、頭孢菌素、磷霉素、糖肽類、多粘菌素類、短桿菌肽類、短桿菌酪肽、氨基糖苷類、大環內酯類、林可酰胺類、協同菌素類、苯丙醇類、四環素類、梭鏈孢酸、唑烷酮類、利福霉素類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、硝化產物、磺酰胺、甲氧芐啶、以及它們的混合物組成的組。更優選地，抗菌藥選自由青霉素、苯唑西林、氯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、巴氨西林、美坦西林、匹氨西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、匹美西林、青霉砜、三唑巴坦、亞胺培南、頭孢力新、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢曲秦、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢呋辛、頭孢氨噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢吡肟、拉氧頭孢、氨曲南、萬古霉素、 萬古霉素(vancocin)、替考拉寧、多粘菌素B、多粘菌素E、桿菌肽、短桿菌素、鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、西索米星、地貝卡星、奈替米星、大觀霉素、螺旋霉素、紅霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、林可霉素、克林霉素、維吉霉素、普那霉素、達福普汀-喹奴普丁、氯霉素、甲砜霉素、四環素、多西環素、二甲胺四環素、梭鏈孢酸、利奈唑胺、 利福霉素、利福平、萘啶酸、奧索利酸、吡哌酸、氟甲喹、培氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、依諾沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、硝羥喹啉、甲溴羥喹、呋喃妥因、硝呋齊特、甲硝唑、奧硝唑、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、甲氧芐啶、異煙胼以及它們的衍生物和混合物組成的組。所述抗生素，更特別地是阿莫西林，可以任選地和克拉維酸一起使用。更特別優選的抗生素組合物是這樣的組合物，其中第一治療活性物質是香芹醇或香芹酚以及抗生素是阿莫西林或利福平。另一種更特別優選的抗生素組合物是這樣的抗生素組合物，其中第一治療活性物質是香芹醇以及抗生素是氨芐西林、氯霉素、四環素、鏈霉素、紅霉素或多粘菌素B。又一更特別優選的抗生素組合物是這樣的抗生素組合物，其中所述第一治療活性物質是α-紫羅蘭酮或紫羅蘭酮以及抗生素是頭孢唑林。另一更特別優選的抗生素組合物是這樣的抗生素組合物，其中所述第一治療活性物質是麝香草酚以及抗生素是異煙胼。另外，更特別優選的抗生素組合物是這樣的組合物，其中所述第一治療活性物質是香芹酚以及抗生素是和克拉維酸一起使用的阿莫西林。本發明還提出了一種試劑盒，其特征在于，該試劑盒包括至少一個第一容器，該容器容納有第一治療活性物質，其選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α -紫羅蘭酮、β -紫羅蘭酮、以及其異構體、衍生物和混合物組成的組，以及至少一個第二容器，該容器容納有第二治療活性物質，該第二治療活性物質是一種抗生素。最后本發明提出了一種用于治療細菌感染的方法，其特征在于，同時或順序地給予被細菌感染的患者至少一種第一治療活性物質，該第一治療活性物質選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、以及其異構體、衍生物和混合物組成的組，以及至少一種第二治療活性物質，該第二治療活性物質是一種抗生素。優選地，在所述方法中，同時或順序地給予患有細菌感染的患者10至200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質、以及1和100mg/kg體重/天之間的第二治療活性物質，該第二治療活性物質是一種抗生素。優選地，在此方法中，所述第一治療活性物質選自由香芹酚、香芹醇、丁香酚、 α -紫羅蘭酮、β -紫羅蘭酮以及麝香草酚組成的組，而所述第二治療活性物質選自由阿莫西林、氨芐西林、鏈霉素、紅霉素、多粘菌素B、氯霉素、四環素、利福平、異煙胼以及頭孢唑林組成的組。
根據以下參照單個附圖的說明性描述，可以更好地理解本發明并且本發明的其它目的和優點將更為明了，其中附圖提供了實驗性感染高耐藥性肺炎克雷伯氏菌菌株的小鼠的體內試驗結果未治療的，或單獨用阿莫西林治療，單獨用香芹醇治療，或用根據本發明的抗菌藥物組合物(包含阿莫西林和香芹醇)治療。
具體實施例方式根據本發明的藥物組合物包含麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片、香芹醇、α-紫羅蘭酮、紫羅蘭酮、其衍生物、以及異構體及其混合物(純的形式)作為第一治療活性物質。所述化合物具有眾所周知的抗生素性能。麝香草酚、丁香酚、香芹酚、冰片以及香芹醇、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮以不同的比例存在于不同的芳香植物提取物中，即，它們可以從這樣的植物中純化。然而，通過化學合成可以相當簡單地獲得它們。事實上，諸位發明人現已發現，所述化合物對許多治療活性物質(包括已知的抗生素，其已在本領域用作特效藥)具有增強效應。因而包含在本發明的藥物組合物中的第二治療活性物質是抗生素，其本身已經是熟知的并且已經用作此領域的特效藥并且其活性被增強。那些已經用作此領域特效藥的、可以用于本發明的藥物組合物并且其效應將被純的第一治療活性物質增強的已知抗生素的實例屬于若干類由阿莫西林和氨芐西林代表的
內酰胺類，由頭孢唑林代表的頭孢菌素類，由金霉素代表的四環素類，由利福平代表的利福霉素類，由多鏈絲霉素代表的肽類，由鏈霉素代表的氨基糖苷類，由氯霉素代表的苯丙醇類，由紅霉素代表的大環內酯類。所述化合物可以單獨使用或彼此聯合使用。如果其衍生物具有抗生素活性，也可以使用其衍生物。非常特別優選的是阿莫西林(可任選地連同克拉維酸)、氨芐西林、四環素、紅霉素、鏈霉素、氯霉素、利福平、異煙胼、頭孢唑林以及多粘菌素B連同特別是香芹酚、香芹醇、 麝香草酚、α-紫羅蘭酮以及紫羅蘭酮一起使用。當然，根據本發明的藥物組合物并不限于僅使用上述提及的那些抗生素。事實上， 考慮由本發明中所定義的第一治療活性物質施加的增強效應，也可以成功地使用其它已知或未來的抗生素。可以對根據本發明的藥物組合物進行配制，以便適用于同時或順序地給予所述至少第一和第二治療活性物質。本發明的藥物組合物的藥劑劑型應適合于它的應用。例如，它可以以溶液、混懸劑、片劑的形式或其它形式加以使用。用于腸胃外給予的組合物通常是藥用無菌溶液或懸浮液，其可以任選地在使用前即時制備。為了制備無水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、麻油或石蠟油，或可注射有機酯如油酸乙酯。無菌水溶液可以由治療活性物質在水中的溶液組成。在適當調節 PH并且它們被制成等滲的情況下該水溶液適用于靜脈給予，例如通過加入足夠量的氯化鈉或葡萄糖。事實上，考慮到抗生素的化學結構，并且其次考慮到香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、α-紫羅蘭酮、紫羅蘭酮、以及冰片的化學結構，我們認為(但不受此理論限制) 香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、冰片、α -紫羅蘭酮和β -紫羅蘭酮以及它們的異構體、 衍生物和混合物與抗生素相互作用，以形成具有一定結構的復合物，這種結構更容易擴散進入生理體液并且這種結構更容易擴散進入靶感染細胞的細胞質。然而，研究表明，當在有去污劑如吐溫或Triton或溶劑如乙醇或DMSO (二甲基亞砜)存在的情況下混合本發明的藥物組合物的不同成分時，第一和第二治療活性物質的活性分子會和去污劑和溶劑的分子結合并且不會形成協同增效的復合物。現已發現，當使用一種含水瓊脂懸浮液(作為通過粘度進行擴散的方式)時，則形成協同增效的復合物。因此，優選在沒有去污劑和沒有溶劑的情況下制備本發明的藥物組合物。例如，它將被制備成含水懸浮液，并通過加入非凝固濃度的瓊脂(例如每升懸浮液1至5克瓊脂) 使其變成粘性的。本發明的藥物組合物使得可以利用每一種所述第一和第二治療活性物質的更小劑量來治療局部或全身由耐藥性微生物引起的感染，其中上述劑量小于單獨用所述第一和第二治療活性物質的一種或另一種來治療起因于敏感(即非耐藥)微生物的相同感染所需要的劑量。事實上，本發明的組合物可以做到當和所述第二治療活性物質聯用時所述第一治療活性物質的劑量比單獨使用所述第一治療活性物質時所需要的劑量大約低3至10倍， 以及當和所述第一治療活性物質聯用時所述第二治療活性物質的劑量比單獨使用所述第二治療活性物質時所需要的劑量大約低2至10倍。該結果提供了具有下述優點的治療-相對于敏感微生物，非常低的劑量是有效的，-相對于耐治療藥劑的微生物是有效的，-相對于耐若干種治療藥劑的微生物是有效的，-控制復發現象，-控制耐藥性微生物選擇的現象。在所有這些情況下，顯著地降低了本領域技術人員熟知的毒性和/或有害作用的可能性，這是由于所述增強作用而使之可以給予非常低的劑量。此外，由于使用少量的活性物質，所以治療成本降低。根據本發明的藥物組合物可以具有脂質體的形式或與載體如環糊精或聚乙二醇結合的形式。本發明的藥物組合物表現出簡單和有效的方式來解決與一般的微生物制劑有關的問題，問題主要包括對治療藥劑的耐藥性以及由于使用高劑量的治療藥劑所引起的后者的毒性。事實上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮和β-紫羅蘭酮以及其衍生物、混合物和異構體是簡單分子，其從未被描述為具有任何毒性并且它們的加入對第二治療活性物質具有協同增效作用使得可以使用低得多的所述第二治療活性物質的劑量。于是，在第一變通例中，用于治療患有細菌感染的患者的方法包括給予所述患者由醫師所確定的劑量的本發明的藥物組合物，其包含適宜劑量的至少一種所述第一治療活性物質，連同適宜劑量的至少一種所述第二治療物質，即，適宜的抗生素。在第二變通例中，用于治療患有細菌感染的患者的方法包括順序地給予所述患者由醫師所確定的劑量的至少一種所述第一治療活性物質，接著給予適宜劑量的至少一種所述第二治療活性物質，即，適宜的抗生素，或反過來也是一樣。在這方面，本發明提出了一種試劑盒，該試劑盒包括至少一個第一容器，該容器容納有所述第一治療活性物質之一，以及至少一個第二容器，該容器容納有所述第二治療活性物質之一。所述試劑盒使健康護理人員一經要求即可以制備適宜劑量的所希望的第一治療物質和適宜劑量的所希望的抗生素的混合物，用于同時給予，或順序地并分開地給予適宜劑量的至少一種所述第一治療活性物質，接著給予適宜劑量的至少一種所述第二治療活性物質，即，適宜的抗生素，或反過來也是一樣。然而，用于同時使用的混合物是優選的，以便在給予患者以后立即使協同增效復合物可以形成并起作用。根據以下描述不同實施方案的各個實例本發明將變得更清楚，給出實施例是用來說明本發明目的而不是限制本發明。1 用呑芹醇協同增效的阿H西林(Amox-P)處理不同的菌株體外試驗確定對不同菌株的最低殺菌濃度(MBC)用若干革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌株進行實驗，其中菌株是在醫院環境中分離并具有不同的敏感性。使用的抗生素是阿莫西林，其是最有效和最廣泛使用的抗生素之一。根據本發明的抗菌藥物組合物是通過混合不同濃度的阿莫西林和0. 3克/升溶液或賦形劑(相當于0.;3mg/ml)的亞抑制濃度的香芹醇而制得。確定了和0. 3mg/ml香芹醇聯用時阿莫西林產生殺菌效應的最低濃度。在每一種情況下，單獨用阿莫西林、或單獨用香芹醇、或用本發明的組合物，確定了抗生素活性。表1給出用來確定最低殺菌濃度(MBC)的靜態試驗的結果。表 權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含-至少一種第一治療活性物質，所述第一治療活性物質是香芹酚，以及 -至少一種第二治療活性物質，所述第二治療活性物質是選自阿莫西林、利福平、與克拉維酸結合的阿莫西林、及其混合物的抗生素。
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述抗生素是阿莫西林。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述抗生素是阿莫西林或利福平。
4.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述抗生素是與克拉維酸結合的阿莫西林。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一和第二治療活性物質懸浮在瓊脂水溶液中。
6.根據權利要求1至4中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物不包含任何去污劑或溶劑。
7.一種試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包含-至少一個第一容器，所述容器容納有第一治療活性物質，所述第一治療活性物質是香芹酚，以及-至少一個第二容器，所述容器容納有第二治療活性物質，所述第二治療活性物質是選自阿莫西林、利福平、與克拉維酸結合的阿莫西林、及其混合物的抗生素。
8.根據權利要求7所述的試劑盒，其特征在于所述抗生素是阿莫西林。
9.根據權利要求7所述的試劑盒，其特征在于，所述抗生素是阿莫西林或利福平。
10.根據權利要求7所述的試劑盒，其特征在于，所述抗生素是與克拉維酸結合的阿莫西林。
11.權利要求1-4之一的組合物用于制備治療由細菌引起的感染的藥物的應用。
12.根據權利要求11的應用，其中所述第一和第二治療活性物質不包含任何去污劑或溶劑。
13.根據權利要求11的應用，其中所述第一和第二治療活性物質懸浮在瓊脂水溶液中。
14.根據權利要求11的應用，其特征在于，給藥劑量為-10至200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質，以及 -2至100mg/kg體重/天之間的所述第二治療活性物質。
15.一種藥物組合物，其特征在于，包括-至少一種第一治療活性物質，所述第一治療活性物質是麝香草酚；以及 -至少一種第二治療活性物質，所述第二治療活性物質是抗生素，所述抗生素是異煙胼。
16.根據權利要求15的組合物，其特征在于，所述第一和第二治療活性物質懸浮在瓊脂水溶液中。
17.根據權利要求15的組合物，其特征在于，所述組合物不包含任何去污劑或溶劑。
18.—種試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包含-至少一個第一容器，所述容器容納有第一治療活性物質，所述第一治療活性物質是麝香草酚，以及-至少一個第二容器，所述容器容納有第二治療活性物質，所述第二治療活性物質是異煙胼。
19.權利要求15的組合物在制備用于治療由細菌引起的感染的藥物中的應用。
20.根據權利要求19的應用，其特征在于，所述組合物不包含任何去污劑或溶劑。
21.根據權利要求19的應用，其特征在于，所述第一和第二治療活性物質懸浮在瓊脂水溶液中。
22.根據權利要求19的應用，其特征在于，給藥劑量為-10至200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質，以及 -2至100mg/kg體重/天之間的所述第二治療活性物質。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，包含至少一種第一治療活性物質，該第一治療活性物質選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、以及它們的異構體、衍生物和混合物組成的組，以及至少一種第二治療活性物質，該第二治療活性物質是一種抗生素。
文檔編號A61K31/424GK102319246SQ20111019120
公開日2012年1月18日 申請日期2006年5月15日 優先權日2005年5月13日
發明者阿德南·雷梅爾 申請人:先進科學發展公司