專利名稱：鹽酸樂卡地平分散片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，涉及一種制藥方法，具體涉及鹽酸樂卡地平分散片及其制備方法。和商購可獲得的含鹽酸樂卡地平的產品相比崩解時間短、分散狀態好、藥物溶出迅速、服用方便，服用方法靈活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用；與市場上購買的鹽酸樂卡地平片相比能能更好地增加生物利用度。
背景技術：
鹽酸樂卡地平是由意大利Recordati公司研制開發的第三代二氫吡啶類鈣通道拈抗劑，于1996年首先在荷蘭上市，隨后分別在法國、澳大利亞、德國等十八個國家上市。 本品片劑于2001年由意大利Recordati公司在中國上市，商品名為“再寧平”(Zanidip)， 規格有IOmg和20mg兩種。樂卡地平化學名是3，5-吡啶二羧酸，1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯)2-[ (3，3- 二苯基丙基)甲贊胺]-1，1- 二甲基-乙基-甲酯。結構式是分子量約為512。鹽酸樂卡地平是二氫吡啶類鈣拈抗劑。與其他的鈣通道拈抗劑一樣，其通過松弛小動脈平滑肌從而減少外周血管抗力來降低血壓。樂卡地平不產生負的心肌收縮力變化， 只產生輕微的反射性心動過速。其對L型鈣通道的二氫吡啶亞基具有高親和力并競爭性拈抗該亞基。鈣通道拈抗劑被認為是安全的并且已證明所有類型的高血壓中是有效的。樂卡地平是一種新型的二氫吡啶類鈣拈抗劑，在臨產前研究中已證明具有很強的降壓小狗和較長的作用吃下時間。對劑量高達30mg的樂卡地平具有良好的耐受性，并且樂卡地平以劑量依賴性的方式降低血壓。單用樂卡地平每天給藥一次和兩次時有效。研究劑量為2 SOmg時的樂卡地平。 本品一般作為速釋片劑給藥，規格有IOmg和20mg，每天給藥一次或者兩次。用樂卡地平治療I期和II期高血壓，也可用于緩解心絞痛。鹽酸樂卡地平的推薦起始劑量為10mg，每天一次；如果需要，至少兩周后增加至每天20mg。口服給藥樂卡地平的速釋形式后，峰值血藥濃度(Tmax)出現在給藥后1 3小時。給藥速釋的樂卡地平制劑M小時后，樂卡地平的血漿水平一般降低到lng/ml以下。
樂卡地平及其鹽基本不溶于水，水溶性約為5 μ g/ml。樂卡地平的溶解性在酸性介質中稍大，因此，樂卡地平在PH范圍為1 8的胃腸道中基本不溶。樂卡地平的滲透性差 (在Caco-2細胞器中Paap為0. 5*10_7cm/秒，且生物利用度低)，被FDA定義為地滲透性藥物。此外，樂卡地平顯示出廣泛的進入全身前首過清除，因為它是細胞色素P450 IIIA4同工酶的底物。當樂卡地平給予患者時，水溶性差、滲透性低和首過代謝率相當大的組合導致生物利用度低且高度可變。此外，鹽酸樂卡地平可以是結晶或無定形形式，或其混合物。鹽酸樂卡地平的結晶形式包括美國2003/0083355和美國2003/0069285所述。優選的鹽酸樂卡地平多晶型I 型和II型結晶。最優選II型。也可以是無定形形式，或無定形形式和結晶形式的混合物， 其中結晶可以是相同的多晶型或者兩種或者兩種以上多晶型物的組合。為了提高樂卡地平的生物利用度，可在給予各劑量的同時給予食物。已證明，給予食物和樂卡地平能顯著提高樂卡地平的吸收，從而增加其功效，這種現象稱為“食物效應”。 與不給予食物相比，同時攝入食物(尤其是脂肪含量高的食物)能將樂卡地平的吸收量增加3-4倍。在不給予食物的情況下給予的樂卡地平不能完全吸收，這導致生物利用度低且可變。由于有效性的起伏、患者間差異以及患者的接受度和順從性差，因此，樂卡地平的有效劑量和吸附對共同給予食物的依賴性是不合需要的。為了有利于將單用樂卡地平或其與其它活性物質聯用能有效給予患者，本領域需要改進樂卡地平口服制劑的劑型。樂卡地平口服制劑應具有克服樂卡地平在水性介質中溶解度低的特性，并能夠簡單地制劑。樂卡地平口服劑型也應實現良好的吸收和生物利用度， 且能夠維持較長時間的最低血藥濃度。目前，樂卡地平都為片劑，用水吞服，樂卡地平片劑存在崩解時間較長，吸收差，生物利用度低，服用方法單一等缺點。本發明就是制備鹽酸樂卡地平的分散片，從而克服現有技術中鹽酸樂卡地平片的存在的缺陷，使鹽酸樂卡地平的治療作用得以充分發揮。
發明內容
本發明所要解決的問題是提供一種崩解時間短、分散狀態佳、藥物溶出迅速、服用方便，服用方法靈活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后使用的鹽酸樂卡地平分散片及其制備方法。為實現上述目的本發明采用的技術方案如下一種鹽酸樂卡地平分散片，由下述組分組成，各組分的重量百分比為
鹽酸樂卡地平5 -40%填充劑15--65%黏合劑5 -50%崩解劑5 -25%潤滑劑0 -5% ο 所述的填充劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精、可壓性淀粉、甘露醇中的一種或多種。
所述的黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或多種。所述的崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素納中的一種或多種。所述的崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素納中的一種或多種。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種。鹽酸樂卡地平分散片的制備方法，具體包括以下步驟1)、備料將鹽酸樂卡地平過80-120目篩，其余輔料分別過60_80目篩，備用；2)、按照處方量秤取原料和輔料；3)、將鹽酸樂卡地平和上述輔料的數種按照等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑適量，攪拌均勻，制成適宜的軟材；4)、軟材過14 30目篩制粒；5)、顆粒于40 60°C干燥，控制水分在1 4%之間；6)、干顆粒過14 30目篩，再外加潤滑劑，混合均勻；7)、取樣，半成品化驗，檢測顆粒中鹽酸樂卡地平的含量，確定片重；8)、壓片；9)、成品檢驗，包裝入庫。步驟3)所述的潤濕劑為10 90%體積比的乙醇水溶液或者相同濃度的黏合劑溶液。本發明與現有技術鹽酸樂卡地平片相比，具有以下有益效果。(1)、本發明鹽酸樂卡地平片與上市劑型相比，吸收快，起效也快；O)、本發明與上市劑型相比，服用方便，可加水分散后服用，也可吮服或吞服，口感較好，并且有較高的生物利用度；(3)、本發明分散片與上市制劑相比，易于患者接受；0)、本發明分散片可滿足目前市場上的劑型不足，有廣闊的應用前景。
圖1鹽酸樂卡地平分散片和再寧平片溶出曲線。圖2鹽酸樂卡地平分散片和再寧平藥時曲線。具體實例方式本發明所用輔料為市售藥用輔料，所用乙醇濃度為0-85%體積比的乙醇水溶液。本發明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分鹽酸樂卡地平和相關輔料組成，
鹽酸樂卡地平5 30g微晶纖維素0 60g
權利要求
1.一種鹽酸樂卡地平分散片，其特征在于，由下述組分組成，各組分的重量百分比為 鹽酸樂卡地平 5 40%填充劑15 65%黏合劑5 50%崩解劑5 25%潤滑劑0 5% ；所述的填充劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、糊精、可壓性淀粉、甘露醇中的一種或多種；所述的黏合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素納中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素納中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的鹽酸樂卡地平分散片，其特征在于，由下述組分組成，各組分的重量比為鹽酸樂卡地平10、乳糖20、微晶纖維素43. 5、交聯聚乙烯吡咯烷酮15、羧甲基淀粉鈉5、聚乙烯吡咯烷酮5、硬脂酸鎂1. 5。
3.—種如權利要求1或2所述的鹽酸樂卡地平分散片的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟1)、備料將鹽酸樂卡地平過80-120目篩，其余輔料分別過60-80目篩，備用；2)、按照處方量秤取原料和輔料；3)、將鹽酸樂卡地平和上述輔料的數種按照等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑適量，攪拌均勻，制成適宜的軟材；4)、軟材過14 30目篩制粒；5)、顆粒于40 60°C干燥，控制水分在1 4%之間；6)、干顆粒過14 30目篩，再外加潤滑劑，混合均勻；7)、取樣，半成品化驗，檢測顆粒中鹽酸樂卡地平的含量，確定片重；8)、壓片；9)、成品檢驗，包裝入庫。
4.根據權利要求3所述鹽酸樂卡地平分散片的制備方法，其特征是步驟3)所述的潤濕劑為10 90%體積比的乙醇水溶液或者相同濃度的黏合劑溶液。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸樂卡地平分散片，由下述組分組成，各組分的重量百分比為鹽酸樂卡地平5～40%、填充劑15～65%、黏合劑5～50%、崩解劑5～25%、潤滑劑0～5%。先將主料和輔料分別過篩，然后按照處方比例將主料和輔料混合，按照常規分散片的制備方法制成符合要求的分散片。本發明的鹽酸樂卡地平分散片具有崩解時間短、分散狀態好、藥物溶出迅速、服用方便靈活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用；與市場上購買的鹽酸樂卡地平片相比能更好地增加生物利用度。
文檔編號A61K9/20GK102240271SQ201110184160
公開日2011年11月16日 申請日期2011年7月2日 優先權日2011年7月2日
發明者周燕, 孟廣東, 李媛媛, 羅捷華, 胡齊勝, 陶春蕾 申請人:安徽萬邦醫藥科技有限公司