專利名稱：石杉?jí)A甲在制備防治多發(fā)性硬化疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域,涉及中藥單體石杉?jí)A甲(HuperzineA)新的藥用用途,具體涉及石杉?jí)A甲在制備防治多發(fā)性硬化疾病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)公開了多發(fā)性硬化(Multiple Scler0SiS，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯末`種自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解及進(jìn)行性加重的神經(jīng)功能障礙，患者出現(xiàn)不同程度肢體癱瘓、視カ障礙、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)及感覺障礙等癥狀和體征，嚴(yán)重影響工作和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，多發(fā)性硬化的主要發(fā)病年齡在20 40歲，女性高于男性；多發(fā)性硬化疾病在世界范圍內(nèi)患病率為每10萬(wàn)人中有30到80名患者，最高地區(qū)甚至高達(dá)每10萬(wàn)人中200名患者。盡管我國(guó)屬于MS的低發(fā)病率地區(qū)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)多發(fā)性硬化患者呈現(xiàn)增多趨勢(shì)，且我國(guó)MS病人的脊髄和視神經(jīng)受累率高，進(jìn)展較快，致殘率高， 是導(dǎo)致中青年殘障的重要疾病，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)(非專利文獻(xiàn)I)。MS的發(fā)病機(jī)制迄今尚未闡明；有研究表明，MS的發(fā)生與遺傳易感性和環(huán)境因素(致病微生物)有夫。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病是ー種自身免疫性疾病，遺傳易感人群在環(huán)境因素的作用下，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘抗原的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，在一些趨化因子的作用下，免疫細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，導(dǎo)致CNS炎癥、神經(jīng)髓鞘破壞和繼發(fā)軸索損害(非專利文獻(xiàn)2)。MS病灶的病理特征為髓鞘的脫失和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，伴有靜脈周圍的炎性單核細(xì)胞浸潤(rùn)。雖然造成CNS髓鞘結(jié)構(gòu)破壞的起始原因尚不明確，但在MS病灶中發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，提示免疫應(yīng)答異常參與了 CNS的髓鞘脫失；隨后發(fā)生的神經(jīng)元軸突損傷和髓鞘丟失則是MS病人臨床神經(jīng)癥狀出現(xiàn)的主要原因。目前，MS的治療主要包括急性發(fā)作期的對(duì)癥治療和慢性遷延期的預(yù)防復(fù)發(fā)治療，但尚無(wú)理想的治療措施能阻止MS疾病的發(fā)展和神經(jīng)功能殘疾的惡化。臨床上應(yīng)用于對(duì)癥治療的藥物主要為糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、氨甲碟呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A等，上述治療的藥物具有一定療效，但副作用大、不良反應(yīng)率高、價(jià)格昂貴。，國(guó)外有采用￠-干擾素和T細(xì)胞疫苗療法(非專利文獻(xiàn)3)控制復(fù)發(fā)；￠-干擾素療法的代價(jià)很高，ー個(gè)療程需2 3萬(wàn)元人民幣，多次復(fù)發(fā)病人難以承受；T細(xì)胞疫苗國(guó)外正在臨床試驗(yàn)中，我國(guó)尚未開發(fā)。為尋找一種能夠減少?gòu)?fù)發(fā)，減輕發(fā)作嚴(yán)重程度及延緩惡化，并適合我國(guó)國(guó)情(價(jià)格適中)的治療藥物，研究人員已更多的將目光投向傳統(tǒng)中藥寶庫(kù)以尋找有效、價(jià)廉的治療方法。石杉?jí)A甲(Huperzine A)是我國(guó)從石杉屬植物千層塔中成功開發(fā)的新一代高效、可逆的中藥單體，能高選擇性地抑制真性膽堿酯酶活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，副作用小。所述的Huperzine A能與こ酰膽堿酯酶可逆性地結(jié)合,通過(guò)對(duì)こ酰膽堿酯酶的可逆性抑制，達(dá)到使こ酰膽堿(ACh)在突觸處的積累，延長(zhǎng)并增加了こ酰膽堿的作用；臨床上已被廣泛應(yīng)用于改善輕、中度老年癡呆患者認(rèn)知功能、行為和心境障礙、日常生活能力和總體功能，以及腦外傷性記憶功能和認(rèn)知功能(非專利文獻(xiàn)4)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，Huperzine A具有較強(qiáng)的抗炎，抗氧化酶活力，并可通過(guò)影響自由基系統(tǒng)，降低生長(zhǎng)抑素、細(xì)胞內(nèi)Ca2+、谷氨酸含量、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌等產(chǎn)生神經(jīng)元保護(hù)作用(非專利文獻(xiàn)5-7)。Huperzine A的神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用引起了人們的廣泛關(guān)注。然而其是否能在預(yù)防或治療多發(fā)性硬化中發(fā)揮效應(yīng)尚不明確。2008年Nizri等發(fā)現(xiàn)こ酰膽堿酯酶抑制劑rivastigmine能有效抑制EAE小鼠的發(fā)病(非專利文獻(xiàn)8)。提示作為高效可逆性こ酰膽堿酯酶抑制劑的Huperzine A對(duì)MS具有潛在的治療價(jià)值。綜觀國(guó)內(nèi)外的研究，均未見報(bào)道Huperzine A在防治多發(fā)性硬化方面的藥效及其應(yīng)用。與本發(fā)明有關(guān)的文獻(xiàn)有非專利文獻(xiàn)lFilippi M. Nat Rev Neurol. 7(2) :74-5,201非專利文獻(xiàn)2Gold R et al. Brain, 129,1953-1971, 200非專利文獻(xiàn)3O，Brien K, et al. Immunotherapy. 2(1) :99-115, 2010非專利文獻(xiàn)4Desilets AR, et al. Ann Pharmacother. 43 (3) :514-82, 2009非專利文獻(xiàn)5Wang J, et al. J Neurosci Res. 88(4) :807-15,2010非專利文獻(xiàn)6Zhang J, et al. Eur J Pharmacol. 613 (I-3) :1-9,2009非專利文獻(xiàn)7Pibiri F，et al. Proc Natl Acad Sci USA. 105(37) :14169-74,2008非專利文獻(xiàn)8Nizri E et al. Journal of Neuroimmunology, 203 :12-22, 2008。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供中藥單體石杉?jí)A甲新的藥用用途，具體涉及石杉?jí)A甲在制備防治多發(fā)性硬化疾病藥物中的用途。本發(fā)明所述的石杉?jí)A甲的英文名為HUperZine A，化學(xué)名稱為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-こ叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶_2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，系產(chǎn)自上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司(原上海醫(yī)科大學(xué)紅旗制藥廠)原料藥，其具有式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)結(jié)構(gòu)的石杉?jí)A甲在制備防治多發(fā)性硬化疾病藥物中的用途； 所述的石杉?jí)A甲的英文名為=Huperzine A，化學(xué)名稱為(51 ，91 ，1巧)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶-2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，
2.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的石杉?jí)A甲為中藥有效成分單體。
3.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的多發(fā)性硬化疾病為自身免疫性腦脊髓炎。
4.按權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述的石杉?jí)A甲抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。
5.按權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述的石杉?jí)A甲改善自身免疫性腦脊髓炎的神經(jīng)功能評(píng)分。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及中藥單體石杉?jí)A甲新的藥用用途，具體涉及石杉?jí)A甲在制備防治多發(fā)性硬化疾病藥物中的用途。本發(fā)明所述的石杉?jí)A甲為中藥有效成分單體，具有式(I)的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明經(jīng)整體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，所述的石杉?jí)A甲對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠的神經(jīng)功能評(píng)分有顯著的改善作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)有明顯的抑制作用，可用于制備防治多發(fā)性硬化疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4748GK102846612SQ201110182800
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者汪軍, 吳根誠(chéng), 王彥青 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)