專利名稱：一種治療胰腺癌的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療胰腺癌的藥物組合物。
背景技術：
腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一，僅次于心血管疾病，關于腫瘤的研究已取得較大進展，已發展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局限性，很難達到根治的效果，且易出現耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。 具數據顯示，2006年我國已有300萬人死于癌癥，而且腫瘤發病率仍處于上升趨勢，并有年輕化趨勢。據資料統計在不到20年的時間里，我國腫瘤發病率上升了 69%，死亡率上升了 29. 4%。因此，研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。對實體瘤一般采用手術切除的方法，但是手術切除對患者的損傷較大，并且很難保證切除干凈，腫瘤組織出現浸潤粘連后，邊界不清切除難度更高，而某些腦組織實體瘤切除風險更高。放療在腫瘤治療中也是常用方法之一，但是，其對人體損傷較為嚴重，往往造成患者體制下降，預后不良，對于部分患者很難承受化療的副作用，并且放療效果也并不理想，且費用問題也是制約其應用的原因之一。因此對腫瘤的藥物治療仍是最普遍使用的方法。近年來我國每年新增腫瘤患者多達160萬-170萬人，總數在450萬人左右。其發病率和死亡率均呈現上升趨勢。國家衛生部發布的《2009年中國衛生統計提要》顯示，2008 年部分市縣前十位疾病死亡專率中，惡性腫瘤居于首位，已成為危害人類健康的頭號殺手。盡管已存在許多抗腫瘤藥物，而且有更多的化合物已被發現具有抗腫瘤作用。但是，大多數抗腫瘤藥物由于缺乏理想的選擇性，在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常組織細胞也具有抑制或損傷作用，因而具有較多的副作用，如蒽環類抗癌抗生素阿霉素的心臟毒性、順鉬加環磷酰胺化療方案所致骨髓毒性的作用、順鉬治療卵巢癌或睪丸癌所誘導的神經毒性及其腎毒性等。因此，如何在保持和提高抗腫瘤藥物療效的同時，減小其毒性作用是抗腫瘤藥物研發的重點。吉西他濱為脫氧胞苷的類化物，屬細胞周期特異性藥物，是目前臨床治療不可切除的胰腺癌的首選藥物，在臨床上應用十分廣泛。但是，由于吉西他濱缺乏靶向性，服用后在身體各組織分布廣泛，因此，其副作用也相對較多，如貧血、白細胞降低、血小板減少、肝臟轉氨酶異常、蛋白尿和血尿、水腫/周圍性水腫、脫發、嗜睡、腹瀉便秘等。廣泛的副作用是限制吉西他濱臨床應用的主要因素。四氫嘧啶英文名為ectoin，CAS號為96702-03-3，化學名為1，4，5，6_四氫_2_甲基-4- U密 PjS 幾酸或 2-Methyl-l, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或 (S)-2-methyl-l, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6_tet rahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是 1985年發現的氨基酸衍生物，近年來發現，其對變態反應性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關。除此之外四氫嘧啶已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。
發明內容
針對上述現有技術，本發明的目的是提供一種治療胰腺癌的藥物組合物，具體的說是一種含有吉西他濱和四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的抗腫瘤藥物組合物。為實現上述目的，本發明采用的技術方案為
一種治療胰腺癌藥物組合物，由吉西他濱和四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物及醫藥學上可接受的載體組成。所述四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基_4_嘧啶羧酸。所述吉西他濱與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的質量比為3 :1。發明人在研究中驚奇的發現，四氫嘧啶及其衍生物與吉西他濱按照一定比組合時，四氫嘧啶及其衍生物可顯著提高吉西他濱的藥效，且降低其不良反應。本發明的技術方案中所述的四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號為 96702-03-3，化學名為 1，4，5，6-四氫-2-甲基 ~4~ 嘧啶羧酸或 2-Methyl-l, 4，5，6_te trahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid。1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，這是本領域技術人員所周知的。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的解釋。應當理解的是，以下實施例僅用于解釋本發明，而不是限制本發明的保護范圍。實施例1 四氫嘧啶與吉西他濱組合物片劑的制備配方如下
四氫嘧啶20g
吉西他濱60g
微晶纖維素20g
硬脂酸鎂IOg
聚乙烯吡咯烷酮20g
將處方的四氫嘧啶和吉西他濱過150 μ m篩，輔料過180 μ m篩備用；將四氫嘧啶和吉西他濱與微晶纖維素混合，再與聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實施例2 1，4，5，6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸與吉西他濱組合物片劑的制備
1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 IOg
吉西他濱微晶纖維素微分硅膠十二烷基硫酸鈉
30g IOg IOg 5 g
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸和吉西他濱過180 μ m篩備用； 將過篩的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸和吉西他濱與微晶纖維素混勻后壓大片，整粒得到較小的顆粒后，外加十二烷基硫酸鈉和微分硅膠，混勻壓片即可。實施例3 1，4，5，6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸與吉西他濱復方注射液及制備
1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸40g
吉西他濱120g
聚乙二醇150ml
灃射用水_加灃身寸用水至IOOOml
制備工藝
西林瓶、膠塞先粗洗，后用經0. 45 μ m微孔濾膜濾過的注射用水精洗至可見異物合格， 然后烘干備用。向配液灌中加入處方量的1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸，聚乙二醇50 ml，使其完全溶解，作為溶液1。在另一配液灌中加入處方量的吉西他濱，聚乙二醇100 ml，使其完全溶解，作為溶液2。將溶液2合并加入溶液1中，80°C加熱10分鐘，冷卻后加注射用水至全量，混勻。實施例4四氫嘧啶及吉西他濱藥物組合物對大鼠胰腺癌癥的治療作用評價將人胰腺癌細胞株I^atu 8988放入含10 %的RPMI-1640完全培養基中培養。取對數
生長期的人胰腺癌細胞株，按每只5 XlO6個腫瘤細胞接種于裸小鼠腋窩處，建立腫瘤模型。取建模成功的裸小鼠60只，測定腫瘤體積，隨機分為3組，每組20只，第一組皮下注射給予生理鹽水；第二組皮下注射給予吉西他濱，劑量為ang/kg ；第三組皮下注射給予實施例3制備的注射液，按吉西他濱計算，劑量為ang/kg。每組動物，每日給藥ι次，連續給藥12天，給藥后測定腫瘤體積，計算抑瘤率，并統計各組動物給藥期間及給藥結束后10日內的死亡率。結果見下表。表1給藥后各組抑瘤率(％)及各組動物死亡率(％)
權利要求
1.一種治療胰腺癌的藥物組合物，由吉西他濱和四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物及醫藥學上可接受的載體組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述四氫嘧啶衍生物為 1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據權利要求1-2所述的藥物組合物，其特征在于，所述吉西他濱與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的質量比為3 :1。
全文摘要
本發明公開了一種治療胰腺癌的藥物組合物，其有效成分為吉西他濱和四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物，其中四氫嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸等。組合物中吉西他濱與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的質量比為31。發明人在藥效學研究中發現，吉西他濱與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物按一定比例組合后對胰腺癌具有顯著的治療作用，四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物可以提高吉西他濱對胰腺癌的治療作用，并且可降低吉西他濱的毒性作用。
文檔編號A61K31/7068GK102274238SQ201110180949
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者厲保秋, 厲凌子, 高繼友 申請人:山東弘立醫學動物實驗研究有限公司