牛蒡苷元用于制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死藥物中的用途
【專利摘要】本發明公開了牛蒡苷元在制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死藥物中的用途，屬于醫藥領域。本發明所公開的牛蒡苷元的新醫藥用途中，牛蒡苷元的每日給藥量為0.001～200mg/kg，牛蒡苷元可以制備成口服制劑、注射制劑或外用制劑，其中以牛蒡苷元的口服微乳制劑效果最佳；牛蒡苷元用于動脈粥樣硬化或心肌梗死的治療時，具有副作用小、治療優勢明顯、患者用藥依從性高等優點，具有十分廣闊的醫學應用前景。
【專利說明】牛蒡苷元用于制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死藥物中的用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療動脈粥樣硬化或心肌梗死疾病的藥物。【背景技術】
[0002]動脈粥樣硬化(Arteriosclerosis, AS)是一種與脂質代謝障礙有關的，以大中動脈內膜脂質沉著、粥樣斑塊形成、纖維組織增生、管壁硬化為特征的全身性疾病。動脈粥樣硬化的危害一方面可以造成血管淤積狹窄，供血不足，另一方面更大的危害在于斑塊破裂，形成血栓，造成機體組織缺血、缺氧，嚴重者造成患者死亡。動脈粥樣硬化患者多見于老年人，40~49歲的AS檢出率分別為58.36%和88.31 %，并隨著年齡的增加而增加，它是一種嚴重危害人類健康的常見病，其中冠狀動脈硬化引起的冠心病已經成為我國成人死亡率最高的疾病之一。
[0003]心肌梗死(myocardial infarction, Ml)是指急性、持續性缺血、缺氧(冠狀動脈功能不全)所引起的心肌壞死，可伴發心率失常、休克或心力衰竭等合并癥，可危及生命，目前其在中國的發病率逐年升高。心肌梗死90%以上是由于冠狀動脈粥樣硬化病變引起的血栓而引起的，心肌梗死的病因基礎為動脈粥樣硬化，因此治療心肌梗死首先要從根本上先治療動脈粥樣硬化。
[0004]目前，臨床上用于治療動脈粥樣硬化的藥物主要有(I)調血脂藥:主要是通過降低TC和LDL來緩解病情，其代表藥物為他汀類和膽汁酸結合樹脂類；(2)抗氧化劑:主要是對抗血液中氧自由基及ox-LDL以達到治療動脈皺樣硬化的目的，代表藥物有普羅布考(probucol)和維生素E ; (3)多稀脂肪酸類(PUFA):分為N-6型多稀脂肪酸和N-3型多稀脂肪酸，該類藥物一方面是通過調節血脂，另一方面是通過抑制血小板聚集，擴張血管，改善微循環達到治療的目的；(4)粘多糖和多糖類:該類藥物能夠保護血管內皮細胞，阻止血管平滑肌細胞轉移和增殖，代表藥物有低分子量肝素和硫酸乙酰肝素。
[0005]上述藥物在治療動脈粥樣方面基本上都是通過降脂、抗氧化來減輕動脈粥樣硬化的程度，無法從根本上阻止斑塊的發展進程，也達不到穩定斑塊防止斑塊破裂的作用。新生血管有望成為動脈粥樣硬化治療的一個新靶點。Kapiotis等通過對來源于大豆提取的天然血管生成抑制劑genistein的研究，發現了血管生成抑制劑抗動脈粥樣硬化的另一種機制:抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化，保護血管內皮免遭氧化低密度脂蛋白的損傷，長期應用可預防動脈粥樣硬化的早期形成。目前研究證實LDL氧化后形成的ox-LDL能夠與自身抗體形成氧化低密度脂蛋白免疫復合物(OX-LDL-1C)，后者在動脈粥樣硬化的發生和發展中起重要作用。牛蒡苷元抑制血管新生的同時抑制LDL的氧化，能夠有效治療動脈粥樣硬化。
[0006]“血管生成”則是指無發育完整中膜的新血管的形成，生理意義的血管形成在胚胎發育，創傷修復和側支循環代償缺血等方面發揮重要作用，而病理意義的血管形成，即血管生成異常則在動脈粥樣硬化、腫瘤生長及轉移、糖尿病性視網膜病變、風濕性關節炎等疾病的發生中發揮重要作用。越來越多的證據表明，血管生成在動脈粥樣硬化(AS)發生機制及其發展中發揮重要作用，研究表明:隨著動脈粥樣硬化嚴重程度的加重，血管內膜新生血管發生率也隨之提高，說明新生血管參與了動脈粥樣硬化(AS)的發生、發展。
[0007]牛蒡苷元為白色粉末或無色塊狀結晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有機溶劑中易溶，熔點為111-112°C。不易揮發，空氣中不易被氧化，物理及化學性質均較為穩定。牛蒡苷元為木脂素類化合物，天然的牛蒡苷元是從菊科植物牛蒡的干燥果實牛蒡子中提取而來，但含量較少，但其前體物質牛蒡苷的含量在牛蒡子中含量很高，可通過轉化獲得大量的牛蒡苷元。已有文獻報道牛蒡苷元具有如下藥理活性:1)抗炎及免疫調節作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1與流感病毒；3)誘導腫瘤細胞凋亡的作用；4)腎病及糖尿病、糖尿病并發癥治療作用；5)熱休克反應抑制作用；6)神經保護作用；7)擴張血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性癡呆的作用；10)抑制K+攣縮的作用等。如，Cho J Y，etal.1mmunomodulatory effect of arctigenin, a lignan compound on tumor necrosisfactor-a and nitric oxide production, and lymphocyte proliferation[J].PharmPharmcol.1999 ；51 (11):1267-1273.公開了牛蒡苷元具有抗炎及免疫調節作用；Gao Y，et al.Activity of in vitro ant1-1nfluenza virus of arctigenin[J].ChineseTraditional and Herbal Drugs (中草藥).2002 ;33 (8):724-726.公開了牛蒡苷兀具有抗病毒的作用；Kim S H, et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignansof Torreya nucifera against CC14_induced toxicity in primary cultured rathepatocytes[J], Biol Pharm Bull.2003 ；26(8):1202-1205.公開了牛蒡苷元具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。
[0008]牛蒡苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但目前并無牛蒡苷元可以治療動脈粥樣硬化或心肌梗死的報道。發明人通過實驗研究，發現牛蒡苷元對動脈粥樣硬化和心肌梗死能夠起到顯著的治療和預防效果，從而提出牛蒡苷元在制備治療/預防動脈粥樣硬化或心肌梗死的藥物中的應用。`
【發明內容】
[0009]鑒于目前臨床上動脈粥樣硬化和心肌梗死的藥物治療只能通過降低血脂、抑制血小板聚集、改善微循環等方式進行，而動脈粥樣硬化的最大危害是斑塊不穩定破裂后內容物進入血管形成血栓，堵塞微小血管，造成機體局部組織缺血、缺氧甚至壞死(如心肌梗死)。為了克服上述現有技術的不足，本發明公開一種牛蒡苷元的新的醫藥用途，即牛蒡苷元在用于制備治療動脈粥樣硬化和心肌梗死的藥物中的用途。牛蒡苷元為天然的中藥單體，體外實驗顯示其具有很好的血管抑制效果，因此成為治療動脈粥樣硬化和心肌梗死的治療手段中的新視點，具有十分廣泛的醫藥應用前景。
[0010]本發明公開牛蒡苷元在制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死的藥物中的用途。
[0011]體外試驗證明牛蒡苷元能夠顯著抑制新生血管的生成，而新生血管對動脈粥樣硬化斑塊的發展作用重大，一方面新生血管能夠營養斑塊組織，使斑塊組織長大，另一方面由于斑塊內的新生血管只是一層內皮組織環繞而成，沒有結締組織等基質支持，血管容易破裂，破裂后血液進入斑塊內，進一步造成斑塊腫大，因此牛蒡苷元對新生血管的抑制作用能夠有效抑制動脈粥樣斑塊的發展。本發明實施例10中通過雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型確定牛蒡苷元在活體中對新生血管生成的影響，發現牛蒡苷元具有很強的新生血管生成的抑制作用，在很低的濃度即可顯著抑制血管的生成情況，并且其血管生成抑制作用呈現劑量依賴性。因此本發明所述的牛蒡苷元的醫藥用途中，牛蒡苷元的治療有效量可以為任意濃度。
[0012]本發明所述的醫藥用途中，牛蒡苷元可以制備成合適的制劑給藥。口服制劑如片劑、口服微乳制劑、顆粒劑、□服液、膠囊劑、緩釋片等，外用制劑如搽劑、凝膠劑、膏劑、軟膏劑、霜劑等，注射制劑如注射微乳、注射液。上述含有牛蒡苷元的藥物制劑中，每一制劑中含有牛蒡苷元的有效量為0.1mg-1OOmgo
[0013]牛蒡苷元制備成用于治療動脈粥樣硬化或心肌梗死藥物時，可以采用合適的給藥途徑給藥，如口服給藥、注射給藥或者制備成外用制劑局部用藥。口服給藥時優選將牛蒡苷元制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或口服微乳制劑，每日的用量為0.001~100mg/kg。注射給藥時，優選將牛蒡苷元制備成注射微乳、注射液等，每日的用量為0.001~25mg/kg。對于裸露在體表外部的血管生成性疾病，如皮膚瘤、黑色素瘤等，牛蒡苷元還可以制備成局部外用制劑給藥，優選的制劑為搽劑、凝膠劑、膏劑、軟膏劑、霜劑等，每日用量為0.01~200mg/kg。上述制劑均采用各種制劑常規的藥用輔料按照常規的制備工藝制備。
[0014]牛蒡苷元用于制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死的藥物時，以口服微乳制劑不良反應最小，效果最佳。本發明將牛蒡苷元制備成的微乳制劑，包括牛蒡苷元和微乳載體，平均粒徑為15-90nm，牛蒡苷元與微乳載體組成牛蒡苷元的微乳濃縮物。其中牛蒡苷元的微乳濃縮物以辛葵酸甘油脂為油相、以壬烷基酚聚氧乙烯醚作為乳化劑、以1，2_丙二醇作為助乳化劑的微乳載體制成。
[0015]
【權利要求】
1.牛蒡苷元在制備治療動脈粥樣硬化或心肌梗死藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡苷元具有抑制動脈粥樣硬化斑塊內新生血管生成的作用。
3.如權利要求2所述的用途，其特征在于牛蒡苷元每天的給藥量為0.0Olmg/kg~200mg/kg。
4.如權利要求1-3所述的用途，其特征在于牛蒡苷元為口服制劑、注射制劑或外用制劑。
5.如權利要求4所述的用途，其特征在于所述制劑中牛蒡苷元的含量為0.1mg~IOOmg0
6.如權利要求4所述的用途，其特征在于所述口服制劑選自片劑、口服微乳制劑、膠囊劑或緩釋片；所述注射制劑選自注射微乳制劑或注射液；所述外用制劑選自搽劑、凝膠劑、膏劑、軟膏劑或霜劑。
7.如權利要求6所述的用途，其特征在于所述口服制劑為口服微乳制劑。
8.如權利要求1所述的用途，其特征在于所述心肌梗死為動脈粥樣硬化引發的心肌梗死。`
【文檔編號】A61K31/365GK103479616SQ201110172482
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年6月11日 優先權日:2012年6月11日
【發明者】趙志全, 姚景春, 王恩力, 孫敬俠, 劉奮, 董艷紅 申請人:魯南制藥集團股份有限公司