專利名稱：一類喹啉-8-甲酰胺類化合物、其制備方法及其醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類喹啉-8-甲酰胺為母核的抗增殖抑制劑，其制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的用途。
背景技術：
惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的疾病之一。拓撲異構酶抑制劑是臨床上應用最多的抗腫瘤藥物之一，由于對消化系統腫瘤、肺部腫瘤等多種實體瘤療效確切，已成為惡性腫瘤藥物治療的ー線臨床藥物。拓撲異構酶(Topoisomerase, Topo)是70年代發現的一種能催化DNA拓撲異構體相互變換，調節DNA三維結構的核酶。Topo按作用機制分為TopoI和TopoII兩類先切開雙鏈DNA中的一條，使鍵的末端沿螺旋軸按擰松超螺旋的方向轉動，并將切開的DNA單鏈再 連接，從而改變DNA拓撲結構的稱為TopoI ;同時切開兩條鏈，讓雙鏈DNA從切斷處穿過后，再把斷裂的末端連接起來，從而改變DNA拓撲結構的稱為TopoII。拓撲異構酶II抑制劑通過干擾DNA復制、重組和基因表達來發揮抗腫瘤作用，是六大類抗癌藥物中比較重要的ー類，廣泛應用于臨床。以TopoII為靶點的藥物按作用方式可分為兩類ー類通過穩定TopoII介導的可裂解復合物(TopoII-DNA)而殺死腫瘤細胞，稱為TopoII毒劑。依托泊苷(Etoposide)和阿霉素(Adriamycin)是這ー類的常用藥,也是小細胞肺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的首選藥。此外，還有表鬼白毒素類、蒽環類抗生素和吖啶類等。另ー類是通過抑制TopoII的催化活性而達到抑制腫瘤的作用，稱為TopoII催化抑制齊U。這類藥物包括新生霉素(Novobiocin)、美巴龍(Merbarone)、阿柔比星(Aclarubucin)、舒拉明(Suramin)、福司曲星(Fostriecin)等。另外根據拓撲異構酶II抑制劑與DNA的結合方式可分為嵌入劑與非嵌入劑嵌入劑有安丫啶、蒽環類抗生素、放線菌素、米托蒽醌、蒽雙咪唑、阿霉素、柔紅霉素、氨萘非持、咔唑類等；非嵌入劑有依托泊苷，替尼泊苷、足葉己甙、鬼臼噻吩甙等。長期的臨床藥物應用確證了拓撲異構酶II作為抗癌靶點的有效性。但現有藥物的毒副作用往往限制其使用。例如多柔比星易對心臟產生累積性損傷而致命；依托泊苷導致急性髓細胞性白血病的產生；米托蒽醌存在充血性心力衰竭和繼發性白血病的危險。因此臨床上有需要更加安全、有效的拓撲異構酶II抑制性抗腫瘤藥物。氨萘非特(Amonafide)是1，8_萘酰亞胺類DNA嵌入劑，能有效嵌入DNA分子的堿基對之間，増加DNA分子溶液的粘度，増加DNA分子的長度，解旋DNA，抑制細胞內拓撲異構酶II、導致DNA雙鏈斷裂。氨萘非特治療乳腺癌的研究曾進入II期臨床試驗，但遺憾的終止于III期臨床試驗。其中ー個重要原因就是該化合物的氨基在體內N-こ酰化轉移酶II(NAT2)的作用下生成こ酰化產物；通常情況下,藥物的こ酰化、產生こ酰化產物,具有解毒作用；但氨萘非特的こ酰化產物卻是毒性產物，可導致骨髓抑制和腎毒性。N-こ酰化轉移酶II在人體內的含量具有高度的個體差異，含量越高，產生的氨萘非特こ酰化產物越多，毒性可能越大。因此，雖然多數藥物的毒性是由于慢こ酰化造成的，但氨萘非特在快こ酰化的患者中毒性較大。正是氨萘非特代謝轉化的這一特性，使得其毒性難以預測，終止了其進一步的臨床開發。此外氨萘非特具有苯并異喹啉-1，3-二酮較為稠密的三環結構使得其理化性質難以令人滿意。發明人從提高抗腫瘤活性、降低毒副作用、改善理化性質的角度出發，首先去除了氨萘非特產生乙酰化的氨基，設計合成了一類3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺類化合物。本發明所設計合成的喹啉-8-甲酰胺類化合物比氨萘菲特減少一個酰亞胺環，但利用分子內氫鍵維持其活性需要的平面結構，大大改善了理化性質；同時3位或者6位利用具有更好水溶解性的苯并咪唑環取代，提高了溶解性。實驗證明本發明所設計合成的化合物對體外腫瘤細胞生長表現出很強的抑制能力，獲得了一類新型的抗腫瘤化合物。
發明內容
本發明的目的是提供一種通式I所示的3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺類化合物。本發明的另一目的是提供通式I所示的化合物的制備方法。本發明的再一目的是提供該類化合物或其生理可接受鹽在制備抑制腫瘤等疾病的藥物上的用途。本發明提供的化合物具有如下通式I所示的結構
權利要求
1.一種3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺類化合物，其具有通式I所示的結構
2.根據權利要求I所述的化合物，其中， 所述取代的苯并咪唑-2-基包含選自鹵素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和三氟甲基中的至少一個取代基；η為0，2或3 ; R2為羥基；Ν-甲氨基；N，N- 二甲氨基；2_羥乙基氨基；或取代或未取代的含有O、N中的至少一個雜原子的五元或六元飽和雜環基，所述飽和雜環為嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡咯基，以及所述飽和雜環上的取代基為C1-C4的烷基。
3.根據權利要求I所述的化合物，其中， 所述取代的苯并咪唑-2-基包含選自鹵素、硝基、甲基、甲氧基和三氟甲基中的至少一個取代基；所述取代的苯并咪唑-2-基的取代基在5’和/或6’上進行取代； 所述飽和雜環上的取代基為甲基。
4.根據權利要求I所述的化合物，其中， 所述化合物為％、R2、R3和η分別如下所示的化合物
5.一種根據權利要求I 4中任一項所述的化合物的制備方法，其中， 該方法包括如下步驟 a)使2-溴-4-甲基苯胺與甘油發生Skraup反應生成化合物I; b)化合物I與鐵氰化鉀發生取代反應生成化合物2； c)化合物2發生水解反應生成化合物3； d)化合物3與甲醇發生酯化反應生成化合物4； e)化合物4與醋酐發生氧化反應生成化合物5； f)化合物5發生還原反應生成化合物6； g)化合物6與取代或未取代的鄰苯二胺，化合物6與鄰氨基苯硫酚，或者化合物6與靛紅和醋酸銨發生縮合反應生成化合物7 ； h)化合物7與取代或未取代的烷基胺發生胺解反應生成化合物8； 或 i)化合物6在碘分子存在條件下與取代或未取代的鄰苯二胺，化合物6與鄰氨基苯硫酹，或者化合物6與靛紅和醋酸銨發生縮合反應生成化合物9 ； j)化合物7在堿性條件下發生水解反應生成化合物9 ； k)化合物9與取代或未取代的烷基胺發生縮合反應生成化合物8 ；或I)化合物6在取代或未取代的烷基胺發生胺解反應生成化合物10 ；m)化合物10與2-吲哚酮發生羥醛縮合生成化合物8 ；
6.根據權利要求5所述的制備方法，其中， 所述步驟a)的條件為甲烷磺酸、3-硝基苯磺酸鈉、七水硫酸亞鐵存在下，125°C反應12-20小時； 所述步驟b)的條件為催化劑醋酸鈀、碳酸鈉，氮氣保護下140°C反應12-20小時； 所述步驟c)的條件為先濃硫酸60°C反應2-3小時，再加水，回流反應2-3小時； 所述步驟d)的條件為氯化亞砜存在下，以甲醇為溶劑回流過夜； 所述步驟e)的條件為濃硫酸、三氧化鉻存在下，冰浴反應5-16小時； 所述步驟f)的條件為碳酸鉀為堿、水和四氫呋喃為溶劑回流反應2-5小時； 所述步驟g)的條件為乙醇或者乙腈或者甲苯為溶劑，微波100-1401反應0.5-2小時； 所述步驟h)的條件為微波100-140°C反應O. 5-1小時； 所述步驟i)的條件為N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，碘分子存在下微波100-140°C反應1-2小時； 所述步驟j)的條件為甲醇、水混合溶劑，氫氧化鈉室溫下反應5小時； 所述步驟k)的條件為先與草酰氯在四氫呋喃反應成酰氯再與所述胺室溫下攪拌反應，或者縮合劑苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽存在下以三乙胺做堿，室溫反應； 所述步驟I)的條件為微波100-140°C反應O. 5-1小時； 所述步驟m)的條件為甲苯為溶劑，哌啶作為堿，微波100-140°C反應O. 5-1小時； 所述步驟ο)的條件為先110°C反應5小時，再以苯醚為溶劑回流反應16小時； 所述步驟P)的條件為氯化亞砜為溶劑回流反應2-5小時； 所述步驟q)的條件為甲醇為溶劑，鈀碳催化下通氫氣室溫攪拌； 所述步驟r)的條件為多聚磷酸為溶劑，160°C反應5小時；所述步驟S)的條件為濃硫酸、三氧化鉻存在下，冰浴反應5-16小時； 所述步驟t)的條件為先濃硫酸60°C反應2-3小時，再加水，回流反應2-3小時； 所述步驟u)的條件為縮合劑苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽存在下以三乙胺作為堿，室溫反應。
7.根據權利要求I 4中任一項所述的化合物或其生理可接受鹽在制備抑制腫瘤的藥物上的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其中，所述的腫瘤為人小細胞肺癌和人大腸癌。
全文摘要
本發明涉及一種通式I所示的喹啉-8-甲酰胺類化合物，其制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的用途。
文檔編號A61K31/4709GK102827142SQ201110164858
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月17日 優先權日2011年6月17日
發明者王猛, 賀茜, 楊春皓, 李曉華, 陳奕, 繆澤鴻 申請人:中國科學院上海藥物研究所