專利名稱：咪唑衍生物、制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新的咪唑衍生物及其藥物組合物在環(huán)氧化酶相關疾病治療中的應用。本發(fā)明中的化合物能夠抑制環(huán)氧化酶，干擾體內(nèi)花生四烯酸向前列腺素的生物轉(zhuǎn)化， 因此，可以用于治療和緩解動物和人的炎癥及由炎癥引發(fā)的各種疾病，如關節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥疾病和哺乳動物結(jié)腸癌，以及人結(jié)腸癌。
背景技術：
花生四烯酸的代謝產(chǎn)物參與了許多急、慢性炎癥發(fā)病過程。而這一大類脂肪性的花生四烯酸代謝產(chǎn)物是在一系列酶的作用下得到的。從治療的意義上考慮，其中最重要的一個酶就是前列腺素G/H合成酶，即環(huán)氧化酶(COX)。它催化產(chǎn)生許多血管緊張素和炎癥物質(zhì)，如前列腺素(PGE2、POT2、PGF2),環(huán)前列腺素(PGI2),和血栓素(TXA2)等。因在抗炎鎮(zhèn)痛方面的顯著活性，非留體抗炎藥(NSAIDs)已被廣泛應用于治療疼痛及關節(jié)炎。NSAIDs主要是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，也就是前列腺素G/H合成酶(PGHs)， 從而抑制花生四烯酸代謝形成前列腺素類物質(zhì)而起作用。前列腺素，尤其是前列腺素PGE2, 是在炎癥發(fā)生時被檢測到的主要花生酸類物質(zhì)，是導致疼痛、發(fā)熱和其他炎癥相關癥狀的主要介導物。抑制前列腺素的生物合成已經(jīng)被證明是抗炎藥物作用的重要靶點。然而傳統(tǒng)非甾體抗炎藥因會導致危及生命的潰瘍和腎臟毒性等副作用，而使其在治療上的應用受到很大的限制。皮質(zhì)類固醇類藥物雖可作為NSAIDs的替代，但長期使用也會產(chǎn)生嚴重的不良反應。90年代初研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶存在兩種酶，即C0X-1和C0X-2。C0X-1存在于胃、腎及血小板等許多正常的組織中。NSAIDs引起的胃腸及腎的毒副作用就是由C0X-1的抑制所導致。而C0X-2是可誘導的酶，在許多組織中，如巨噬細胞、骨細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞中，經(jīng)一系列炎癥因子或細胞因子的誘導而大量表達。C0X-2的發(fā)現(xiàn)使得選擇性C0X-2抑制劑的合成成為可能。高選擇性的C0X-2抑制劑對C0X-1的抑制作用大大降低，從而降低了潰瘍方面的毒性，提高了這類藥的胃腸耐受力。本發(fā)明即闡述了一類新的選擇性C0X-2抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是關于如式⑴所示的化合物
R1 d2
N. λ γ ΝγΧ、、γ
^R3 (I)這里當χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；
10
取代基R1代表氫原子、CV5烷基、鹵素、氰基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、CV8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO 2NR4R6、或者-CONR4R6 ；取代基R3 代表-SOR7、-SO2R7, -SR7 基；取代基R4代表氫原子、C"烷基、C1^8鹵代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1 個或多個基團選擇性的取代，取代基團可以是Ci_8烷基、鹵素、Ci_8鹵代烷基、氰基、硝基；取代基R5代表Ci_8烷基或者CV8鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團可以是Ci_8烷基、鹵素、Ci_8鹵代烷基、氰基、硝基；取代基R7代表-NH2、CV8烷基、C"鹵代烷基。這里所說的碳氫部分中碳原子的數(shù)量是由一個含碳原子最小個數(shù)及最大個數(shù)的前綴來命名的，例如，前綴為ca_b的烷基表示含a到b個碳原子的烷基。因此，C1^8烷基就是指含有1-8個碳原子的烷基?！巴檠趸笔侵概c一氧原子鍵合的直鏈或帶支鏈的、單價的、飽和的碳脂肪鏈，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基以及其它類似基團。“烷基”是指直鏈或帶支鏈的、單價的、飽和碳脂肪鏈，包括但不限于如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基以及其它類似基團?！胺蓟笔侵敢环N環(huán)狀的芳香烴，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基，以及其它類似基團。“鹵素”是指氯、溴、氟和碘原子或基團?！半s芳基”是指其中一個或多個碳原子被如氮、氧或硫等雜原子取代的單環(huán)或多環(huán)芳香烴。如果雜芳基含有不只一個雜原子，則這些取代的雜原子可以相同也可以不同。雜芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、噴唑基^丨嗪基、B引哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、批嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、咕噸基以及其它類似基團；“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替代。替換氫原子的原子或分子稱之為“取代基”。本發(fā)明的一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、CV5烷基、鹵素、氰基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、CV8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO 2NR4R6、或者-CONR4R6 ；取代基R3 代表-SOR7、-SO2R7、-SR7 基；取代基R4代表氫原子、C"烷基、C1^8鹵代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，取代基團可以是(V8烷基、鹵素、C"鹵代烷基、氰基、硝基；取代基R5代表C"烷基或者CV8鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團可以是Ci_8烷基、鹵素、Ci_8鹵代烷基、氰基、硝基；所述芳基是指苯基或者萘基；所述雜芳基是指那些能與苯環(huán)駢合的雜芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶或者噠嗪；取代基R7代表-NH2、CV8烷基、Cp8鹵代烷基。本發(fā)明的另一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、CV5烷基、鹵素；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、C1^8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氫原子、CV8烷基、C1^8鹵代烷基；取代基R5代表C"烷基或者CV8鹵代烷基；所述芳基是指苯基，所述雜芳基是指吡啶；取代基R7代表-NH2、CV8烷基。本發(fā)明的另一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、CV3烷基、鹵素；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、C1^5 烷基、R4OCch5 烷基、R4SCch5 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氫原子、CV5烷基、Cp5鹵代烷基；取代基R5代表Cp5烷基或者CV5鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV5烷基，芳基(；_5烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團可以是Ci_5烷基、鹵素、Ci_5鹵代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cp5烷基。本發(fā)明的另一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、CV3烷基、鹵素；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、C1^4 烷基、R4OCch4 烷基、R4SCch4 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氫原子、CV4烷基、C1^4鹵代烷基；取代基R5代表Ch烷基或者CV4鹵代烷基；
取代基R6代表氫原子、CV4烷基，芳基(；_4烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團可以是Ci_4烷基、鹵素、Ci_4鹵代烷基、氰基、硝基；取代基R7代表Ch烷基。本發(fā)明的另一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、氯原子、溴原子、CV3烷基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、C1^3烷基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表Ch烷基、CH鹵代烷基；取代基R5代表C^3烷基。本發(fā)明的另一種實施方式包括一組具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于當χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氫原子、氯原子、甲基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團可以是鹵素、C1^3烷基、CV3烷氧基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表Ch烷基、Cp3鹵代烷基；取代基R5代表Cu烷基；取代基R7代表甲基。本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-苯基-IH-咪唑基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5_(甲基磺?；?-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_5_(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_5_(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑基)_2_(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_2_(甲基磺?；?吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，4-氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(544-(亞甲基磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(亞乙磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)苯胺，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶_3_基)-IH-咪唑基)_5_ (甲基磺?；? 吡啶，3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，
14
2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2_(甲基磺?；?-5-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(544-(亞甲基磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5- -(乙磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)苯胺，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺?；?吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)_4_甲氧基吡啶，3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺?；?吡啶，3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)-4-乙氧基吡啶，5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶。本發(fā)明的一個更進一步的優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5_(甲基磺?；?-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶。本發(fā)明的一個更進一步的優(yōu)選實施方式中，式(I)的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑基)_5_(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，
2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5_(甲基磺?；?-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶。本發(fā)明還涉及上述發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體和前體藥物。所謂前體藥物是指上述式(I)所代表化合物的任何前體，在體內(nèi)能夠分解和釋放式(I)所代表的化合物。式(I)所代表的一些化合物是可以存在手性中心的，因此會產(chǎn)生各種立體異構(gòu)體。本發(fā)明也包括這其中的每個立體異構(gòu)體及其混合物。而且，本發(fā)明中的一些化合物可能存在順反異構(gòu)體。本發(fā)明包括其中的每個幾何異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明還包括藥用組合物，由有效劑量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、異構(gòu)體或前體藥物加上一個或多個藥用輔料所組成。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于預防或治療動物和人的由環(huán)氧化酶，特別是環(huán)氧化酶2(C0X-2)，介導的疾病的藥物中的應用。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于治療動物和人的炎癥、疼痛、發(fā)燒的藥物中的應用，包括骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、急性疼痛、圍手術期疼痛、手術后疼痛、腰痛、肩關節(jié)周圍炎、頸肩腕癥候群、腱鞘炎、痛經(jīng)、牙痛等。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于預防或治療癌癥，包括結(jié)腸癌、乳腺癌的藥物中的應用。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于預防或治療動物和人的抑郁癥的藥物中的應用。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于預防或治療動物和人的精神分裂癥的藥物中的應用。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于預防或治療動物和人的腦梗死、癲癇、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茲海默氏病和老年癡呆癥)、腺瘤息肉尤其是家族性腺瘤直腸息肉的藥物中的應用。上面所述的動物包括犬科、馬科、貓科、鹿科等，如狗、狼、貓、熊貓、馬、鹿等?！八帉W上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上相兼容。
17
“鹽”和“可藥用的鹽”是指式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體，或其前藥的有機鹽和無機鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到的，或者是通過使用合適的有機或無機酸或堿分別與式(I)所示化合物，或其立體異構(gòu)體，或其前藥反應，然后分離獲得鹽。常用的鹽包括如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、 苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、 檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽以及其它類似鹽。這些鹽可能也包括堿或堿土金屬中的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及其它類似物，以及無毒的銨、季銨和銨陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺鹽、三甲基胺鹽、三乙胺鹽、乙胺以及其它類似物。其他例子詳見本專利的參考文獻 Berge，et al.，J. Pharm. Sci.，66，1-19(1977)。式(I)所示化合物的鹽可以通過將式(I)所示化合物的溶液與所需酸或堿適當進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀，可以通過過濾而收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到。式(I)的化合物可以以非溶劑化形式或者諸如水，乙醇等的可藥用溶劑的溶劑化形式存在，且可預期的是本發(fā)明包括所有溶劑化和非溶劑化的形式?！扒八帯笔侵敢环N作為藥物前體的化合物，該化合物可在對主體給藥后在體內(nèi)通過一個化學或生理過程(例如，通過置于生理PH值或通過酶作用)釋放活性藥物。關于前藥的合成與使用的討論，參見T. Higuchi和W. Mella的文章“Prodrugs as Novel Delivery Systems, " vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。這兩篇文章的內(nèi)容均被引用并入本文中?！扒八帯币部砂ū景l(fā)明化合物的代謝前體，該類前藥在對主體給藥時可能不具有活性，但可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥也可以是天然存在或者化學合成的化合物。式(I)所示的化合物可以包含不對稱或手性中心，從而以不同的立體異構(gòu)體形式存在?？深A期的是，所有式(I)所示的化合物的立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物都是本發(fā)明的一部分。另外，也包括所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如如果式(I) 所示的化合物含有雙鍵，則其順式與反式兩種形式及其混合物也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。非對映異構(gòu)體混合物可以通過本領域普通技術人員熟知的方法(如色譜法和/或分步結(jié)晶法)基于它們的物理化學差異來分離為它們的各個非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體的分離可通過與具有光學活性的化合物反應，將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，然后分離非對映異構(gòu)體，再將單獨的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(如水解)成相應的純對映異構(gòu)體。另外，某些式(I)所示的化合物可以為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(如，取代的聯(lián)芳烴)，也是本發(fā)明中的一部分。式(I)的化合物還可以作為處于平衡中的互變異構(gòu)體存在，且所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明包括了同位素標記的式(I)化合物，所述同位素標記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個或多個原子被另一個原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見的的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)?？梢砸胧?br>
18(I)化合物中的同位素包括包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，即2H H、13C、14C、Wo、31P、 32P、35S、18F和3fiCl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立體異構(gòu)體和前藥，以及該化合物、立體異構(gòu)體或者前藥的可藥用的鹽均應包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。某些同位素標記的式(I)化合物，例如那些被如3H和14C等放射性同位素標記的化合物，可被用作化合物和或底物的組織分布分析中。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因其相對容易制備和易于檢測而特別優(yōu)選。另外，一些同位素，如氘代(即2H),由于有更好的代謝穩(wěn)定性(如提高體內(nèi)半衰期、或者降低給藥劑量)從而提供某些治療優(yōu)勢，因此，可在某些情況下優(yōu)選。所述同位素標記的式(I)化合物通?？捎帽绢I域普通技術人員已知的方法諸如用同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來制備。本發(fā)明包括所有上述提到的化合物，尤其是式(I)所示的化合物，其中包括那些獨立存在的或者是任何可兼容的組合。如上所述，本發(fā)明中的化合物主要通過抑制環(huán)氧化酶2 (C0X-2酶)而發(fā)揮作用。 因此，它們可被用作治療或預防各種疾病或病原體引起的炎癥、疼痛和/或者發(fā)熱，這些疾病包括風濕熱、流感或其他病毒感染癥狀、感冒、腰頸疼痛、痛經(jīng)、頭疼、牙疼、肌肉痛、神經(jīng)痛、滑膜炎、滑液囊炎、關節(jié)炎包括類風濕性關節(jié)炎及幼年型關節(jié)炎、退行性關節(jié)疾病包括骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡、肌腱炎、扭傷拉傷及其他的損傷(如那些在體育運動中發(fā)生的損傷)、外科或牙科手術后的疼痛、癌癥疼痛。他們還可用于皮膚炎癥的治療，如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。本發(fā)明的化合物還可以用于治療由C0X-2酶介導的其他病原體的感染疾病。例如，式(I)化合物能夠抑制細胞增殖，從而可用于癌癥的治療或預防，尤其是產(chǎn)生前列腺素或者表達環(huán)氧化酶的癌癥。本發(fā)明的化合物可用于治療，例如，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌，特別是消化系統(tǒng)癌癥，如結(jié)腸癌。本發(fā)明的化合物還能用于治療或預防腦梗死、癲癇、抑郁、精神分裂癥和神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茲海默氏疾病和癡呆。根據(jù)這里所敘述的產(chǎn)品活性，本發(fā)明還包括由本發(fā)明中的化合物與賦形劑或者其他必要的輔料組成的組合物。本發(fā)明中的化合物可以以任何藥用劑型服用，而正如大家所知道的，以何種劑型主要由給藥途徑和病理所決定。根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容，口服固體組合物包括片劑、混懸液、顆粒劑和膠囊。在片劑中，活性成分至少與一種惰性稀釋劑(如乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素或磷酸鈣)、粘合劑(如淀粉、凝膠、微晶纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮)及潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉)混合。片劑可以通過已知技術包衣以延緩其在胃腸道中的崩解和吸收，進而達到緩釋控釋的目的。胃腸衣是用糖、甘露醇、微晶纖維素、丙烯酸樹脂等制備的。緩釋片劑可能是通過使用產(chǎn)生滲透壓的賦形劑實現(xiàn)的，如半乳糖醛酸聚合物?？诜苿┻€可能應用可吸收的硬膠囊，如凝膠，其中活性化合物與惰性固體稀釋劑和潤滑劑或者如乙氧基飽和甘油酯的糊狀材料，也能夠產(chǎn)生控釋的作用。也可能應用軟凝膠膠囊，其中活性化合物與水或者油性介質(zhì)混合，如椰子油、棉花油、液體石蠟或者橄欖油。通過加入水制備混懸液的粉末和顆?？梢酝ㄟ^將活性化合物與分散劑或濕潤劑、 混懸劑及一種或多種防腐劑混合得到，其中混懸劑可能為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷、黃蓍膠、黃原膠、阿拉伯樹膠，防腐劑可能為對羥基苯甲酸甲酯或丙酯。還可能添加如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑?？诜后w制劑包括乳劑、混懸液、糖漿和酏劑，通常其中會添加惰性稀釋劑，如蒸餾水、乙醇、山梨醇、甘油或丙二醇。所謂組合物還含有共佐劑，如潤濕劑、混懸劑、甜味劑、 調(diào)味劑、防腐劑或緩沖液。根據(jù)本發(fā)明，注射用注射制劑是由無菌水溶性或非水溶性溶液、混懸液或乳液溶于合適的無毒溶劑或稀釋液中組成的。水溶性溶劑或混懸介質(zhì)可以是注射用蒸餾水、格林溶液和氯化鈉等滲溶液。而非水溶性溶劑或混懸介質(zhì)可以是丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄欖油)、或醇(如乙醇)。這些組分也可以與濕潤劑、防腐劑、乳化劑和分散劑聯(lián)合使用。 它們可以通過任何已知的方法進行滅菌，或者制備成無菌固體組成，并可以在使用前在水中或任何其他無菌可注射的介質(zhì)中溶解。它也可能直接用無菌的原材料制成，并在整個生產(chǎn)過程中保證無菌。給藥劑量及給藥次數(shù)主要取決于動物和人的種類，以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴重性、患者的年齡和體重，以及給藥途徑。通常來說，成年動物或成人的每天用量在Img到 IOOOmg之間，可以是一次給藥或多次給藥。但是，對于特殊病例，也可能需要超出上述范圍。本專業(yè)的技術人員將會根據(jù)每個病例的具體情況而決定合適的劑量。本發(fā)明的另一個目的是提供式(I)所代表化合物的制備工藝。式(I)所代表化合物可以根據(jù)下面反應方程式和討論來制備。除非特別說明，下面反應方程式及討論中，當R1 代表氫原子、鹵素或者C"烷基時，包括以下步驟R2，R3、R4、R5、R6、R7、X、Y即為上述定義的基團。當R1代表氫原子或者Cp5烷基時，包括以下步驟a)用通式II所代表的亞胺與通式III所代表的異腈反應，得到化合物式(IV)，其中式(II)中的X、Y、R2和R7即為上述定義的基團，其中式(III)中的L代表一個離去基團；
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其中
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于當 X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子； 取代基R1代表氫原子、C1^5烷基、鹵素、氰基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C"烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5, -SOR5、-SO2R5, -SO2NR4 R6、或者-CONR4R6 ；取代基 R3 代表-SOR7、-SO2R7, -SR7 基；取代基R4代表氫原子、CV8烷基、C1^8鹵代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，取代基團選自C"烷基、鹵素、C"鹵代烷基、氰基、硝基； 取代基R5代表C"烷基或者C"鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團選自C"烷基、鹵素、C"鹵代烷基、氰基、硝基；所述芳基是指苯基或者萘基；所述雜芳基是指吡啶、吡嗪、嘧啶或者噠嗪； 取代基R7代表-NH2、C1^8烷基、CV8鹵代烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于取代基R1代表氫原子、C1^5烷基、鹵素；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C1^8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 取代基R4代表氫原子、C1^8烷基、CV8鹵代烷基； 所述芳基是指苯基，所述雜芳基是指吡啶； 取代基R7代表-NH2、C1^8烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于當 X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子； 取代基R1代表氫原子、C1^3烷基、鹵素；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C1^5 烷基、R4OCch5 烷基、R4SCch5 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ； 取代基R4代表氫原子、C1^5烷基、CV5鹵代烷基； 取代基R5代表Cp5烷基或者Cp5鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV5烷基，芳基Cch5烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團選自C"烷基、鹵素、Cp5鹵代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cp5烷基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C1^4 烷基、R4OCch4 烷基、R4SCch4 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ； 取代基R4代表氫原子、C1^4烷基、CV4鹵代烷基； 取代基R5代表Cy烷基或者Cy鹵代烷基；取代基R6代表氫原子、CV4烷基，芳基Cch4烷基，其中芳基可以被1個或多個基團選擇性的取代，這些基團選自Cy烷基、鹵素、Cy鹵代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cy烷基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于取代基R1代表氫原子、氯原子、溴原子、C1^3烷基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C1^3烷基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ； 取代基R4代表Cy烷基、CV4鹵代烷基； 取代基R5代表C"烷基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于取代基R1代表氫原子、氯原子、甲基；取代基R2代表被一個或多個基團獨立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團選自鹵素、C1^3烷基、CV3烷氧基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ； 取代基R4代表C"烷基、CV3鹵代烷基； 取代基R7代表甲基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于所述的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，4-氯-3-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，·2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，·3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(544-(亞甲基磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(亞乙磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺?；?吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)苯胺，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，.3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺?；?吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2- (4-氯-5- (3，5- 二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)_5_(甲基磺?；?吡啶，2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，·2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，·3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(544-(亞甲基磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-(乙磺?；?苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)苯胺，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5- (4-氯-5- (2,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺?；?吡啶，2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)-4-甲氧基吡啶，·3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶， 5- (4-氯-5- (3，5- 二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺?；?吡啶， 5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶， 5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，3-(4-氯-1-(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)_4_乙氧基吡啶， 5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶， 5- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺?；?吡啶， 5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶。
9.權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于所述的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，2-(甲基磺?；?-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
10.權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥，其特征在于所述的化合物選自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺?；?-2-(5-對甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺?；?吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺?；?吡啶。
11.權(quán)利要求1-10任一式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物、異構(gòu)體或前藥的制備工藝，其中所述的化合物的制備工藝包括如下步驟當R1代表氫原子或者C"烷基時，包括以下步驟a)用通式II所代表的亞胺與通式III所代表的異腈反應，得到化合物式(IV)，其中式 (II)中的X、Y、R2和R7與權(quán)利要求1-10中的定義相同，其中式(III)中的L代表一個離去基團；
12.權(quán)利要求1-10任一所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于治療或預防環(huán)氧化酶介導疾病的藥物中的應用。
13.權(quán)利要求12所述的應用，其中所述的環(huán)氧化酶為環(huán)氧化酶_2。
14.權(quán)利要求1-10任一所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于治療或預防動物或人的炎癥、疼痛和/或者發(fā)熱的藥物中的應用。
15.權(quán)利要求14所述的應用，其中所述的應用為骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、肩周炎、急性疼痛、圍手術期疼痛、手術后疼痛、腰痛、頸肩腕癥候群、腱鞘炎、痛經(jīng)。
16.權(quán)利要求1-10任一所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物在制備用于治療或預防動物或人的抑郁癥、精神分裂癥、癌癥、腦梗死、癲癇、神經(jīng)退行性疾病、腺瘤息肉的藥物中的應用。
17.權(quán)利要求16所述的應用，其中所述的癌癥為結(jié)腸癌、乳腺癌；所述的神經(jīng)退行性疾病為阿爾茲海默氏病、老年癡呆癥；所述的腺瘤息肉為家族性腺瘤直腸息肉。
18.—種藥物組合物，其含有有效劑量的權(quán)利要求1-10任一所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體或者前體藥物，和一個或多個可藥用輔料。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，為片劑、膠囊劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的咪唑衍生物，制備方法及用途，屬于化學藥物領域。如式(I)所述的咪唑類化合物能夠抑制環(huán)氧化酶，干擾體內(nèi)花生四烯酸向前列腺素的生物轉(zhuǎn)化，因此，該化合物及其藥物組合物可以治療環(huán)氧化酶介導的相關疾病，如可以用于治療和緩解人和動物物的炎癥及由炎癥引發(fā)的各種疾病，如關節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥、鎮(zhèn)痛疾病、腸癌和乳腺癌。
文檔編號A61P25/18GK102464652SQ20111016049
公開日2012年5月23日 申請日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月2日
發(fā)明者李靖 申請人:北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司