專利名稱：苯并[5,6]環庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其抗過敏性疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及苯并[5，6]環庚基[l，2_b]吡啶衍生物、制備方法、藥物組合物及其抗過敏性疾病的用途。
背景技術：
過敏性疾病是一種常見的疾病，隨著工業社會的發展和環境污染日趨嚴重，其發病率在全球呈上升趨勢。根據世界衛生組織(WHO)的數據，目前全球有2. 5億人罹患過敏性疾病，且該病發病率迅猛上升。到2010年時，全球將有40% 50%的人患過敏癥。WHO 已把過敏性疾病列為21世紀需重點研究和防治的三大疾病之一。過敏性疾病與體內的自身活性物質(Autacoids)有關。組胺(Histamine)是過敏反應的主要化學介質之一，其生理效應是致病的直接原因。組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內。它是在組胺酸脫羧酶(Histidine decarboxylase)催化下，由組胺酸(Histidine)脫羧形成的。在動物體內，組胺是一種重要的化學遞質，在細胞之間傳遞信息，參與一系列復雜的生理過程。通常組胺與肝素-蛋白質形成粒狀復合物存在于肥大細胞中。當機體受到如毒素、水解酶、食物及一些化學物品的刺激引發抗原-抗體反應時，肥大細胞的細胞膜改變，使組胺釋放進入細胞間液體中，組胺的釋放依賴于Ca2+和GTP的存在。組胺化學名為4(5)-(2-氨乙基)咪唑，有互變異構體。組胺通過與組胺受體作用而產生生理效應。目前已知的組胺受體有氏、H2, H3三個激動H1受體，可引起腸道、子宮、 支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還可引起毛細血管舒張、管壁通透性增加、腺體分泌增多、水腫和癢感等效應，參與免疫應答和變態反應的發生。其臨床表現為過敏性鼻炎，麻疹，哮喘，支氣管狹窄和對過敏原及化學品引起的局部和全身反應，即過敏反應。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌過多與消化性潰瘍的形成有密切關系。組胺H3受體已在中樞神經系統和一些外周組織中發現，但作用不明確。抗過敏藥物依其作用環節的不同可分為組胺酸脫羧酶抑制劑，阻斷組胺釋放的抗組胺藥，抑制其他過敏介質釋放的抑制劑和組胺H1受體拮抗劑。目前臨床應用的H1受體拮抗劑品種較多，可分為經典和非經典的兩大類。經典的H1受體拮抗劑易透過血腦屏障與相關受體發生親和性，引起嗜睡、鎮靜等主要副作用。此外這類藥物作用時間短，若加大劑量， 會產生更大的毒副作用。從1980年開始，發現了對中樞神經滲透較低，對中樞受體親和力較低的藥物。這些藥物在化學結構上與經典的H1受體拮抗劑不同，且其嗜睡副作用明顯降低。三環類氯雷他定(loratadine，1)屬于非鎮靜性H1受體拮抗劑，對外周H1受體有較高的選擇性，從而避免了中樞副作用。地洛他定(desloratadinej)是氯雷他定的體內活性代謝物。地洛他定也是高選擇性的H1受體拮抗劑。地洛他定除了強烈抑制組胺和其
3它變態反應介質的釋放外，還顯示了強烈的抗炎作用。它在極低濃度時就抑制某些白介素的釋放。在臨床使用中，地洛他定表現為吸收迅速，半衰期長，有明顯的抗氣道阻塞作用，無中樞鎮靜麻醉作用等優點。文獻報道，將三環母核地洛他定與吡啶二甲基連接得到化合物盧帕他定 (rupatadine,3)不僅對組胺H1受體有強烈的拮抗作用，而且對炎癥介質(PAF)的釋放也有
強的抑制作用，是一種新型的雙重抑制劑。
權利要求
1.下述通式(I)化合物、混旋體、光學異構體或其藥學上可接受的鹽
2.按照權利要求1的通式⑴化合物及其藥用鹽其中R代表氫，鹵素，Cl C8的直鏈或支鏈的烷基，取代或未取代的芳基上述Cl C8的烷基是指1 8個碳的直鏈或支鏈的烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。上述取代的芳基是指含有1 5個取代基的芳環。這些取代基可以為氯，硝基，甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。
3.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的式(I)化合物、混旋體、光學異構體或其鹽及藥學上可接受的載體。
4.含有通式(I)化合物、混旋體、光學異構體或其鹽的藥物組合物在抗抗過敏性疾病的用途。
全文摘要
本發明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，這類化合物有較好的抗過敏及抗炎作用。本發明還涉及該類化合物的制備方法及含有它們的藥物制劑。本發明合成了一系列通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61P29/00GK102260253SQ201110153330
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月9日 優先權日2011年6月9日
發明者劉武昆, 吳斐華, 周金培, 張惠斌, 程艷華, 錢海, 黃文龍 申請人:中國藥科大學