專利名稱：用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法。
背景技術(shù)：
骨髓增生異常綜合征(脊髓發(fā)育不良綜合征，MDS)是指不同組的克隆造血干細(xì)胞疾病，特點在于，無效造血(血細(xì)胞生成)，其涉及一種或多種細(xì)胞譜系(紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板)，以及轉(zhuǎn)化成急性髓性白血病(AML)的可變風(fēng)險。這種綜合征隨著年齡的增長變得越來越常見。據(jù)估計，在全世界，MDS影響大約300，000人。按照美國癌癥協(xié)會，僅在美國每年就診斷出10，000至20，000個MDS的新病例。利用目前療法的存活率從6個月到6年的范圍，其中患者經(jīng)常需要輸血以控制他們的疾病。目前，存在三種由美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療MDS的藥物。來那度胺(Lenalidomide)被指定用于治療具有del (5q)(缺失(5q))和更低風(fēng)險疾病的輸血依賴性MDS患者，而氮胞苷和地西他濱被批準(zhǔn)用于所有類別。除了 del(5q)患者之外，反應(yīng)率為大約50%，這強調(diào)了需要臨床試驗新的制劑。在美國專利號5，763，570中披露了 featiostat及其鹽。featiostat具有這樣的IUPAC化學(xué)名稱(2S)-2-氨基-5-[[(2R)-3-芐基硫烷基-1-[[(1R)_2-乙氧基-2-氧代-1-苯乙基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-5-氧代戊酸乙酯。Ezatiostat的鹽的一個實例是鹽酸鹽，ezatiostat鹽酸鹽(USAN)，其分子量為566. 1、商標(biāo)為Telintra 、以及CAS登記號為沘6942-97_0。2011年3月4日提交的美國專利申請?zhí)?3/041，136描述了 ezatiostat鹽酸鹽的非溶劑化物(ansolvate)和多晶型物。在使用脂質(zhì)體配方的I-IIa期研究(美國專利號7，029，695)中，如在2005 AnnualMeeting of the American Society for Hematology (Abstract #2250)上禾口由 Raza等人在Journal of Hematology & Oncology, 2 :20(2009年 5 月 13 日在線公布)中所報道的；以及在使用片劑劑型的I期研究中，如在2007 Annual Meeting of the American Society forHematology (Abstract#1454)上和由 Raza 等人在 Blood，113 :6533-6540 (2009 年 4 月 27 日在線預(yù)先公布)中所報道的，和在由Quddus等人在Journal of Hematology & Oncology,3 :16(2010年4月23日在線公布)中的單患者病例報告中，已評價了 featiostat鹽酸鹽對MDS的治療。將本申請中提及的每個專利、專利申請、以及出版物的全部披露內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本申請中。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下問題的發(fā)現(xiàn)已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的骨髓增生異常綜合征患者并不響應(yīng)于用ezatiostat鹽酸鹽進(jìn)行的治療。本發(fā)明進(jìn)一步基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)在給予ezatiostat鹽酸鹽以前進(jìn)行來那度胺治療的患者中，對ezatiostat鹽酸鹽的反應(yīng)率會增加。
因此，在一個方面，本發(fā)明涉及一種用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括在給予ezatiostat或其鹽以前和/或在給予ezatiostat或其鹽同時給予所述患者來那度胺。在一些實施方式中，ezatiostat或其鹽通過在2011年5月16日提交的題為"COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREAT INGMYELODYSPLASTIC SYNDROME (用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法)”的美國專利申請?zhí)?3/108，752中描述的劑量方案進(jìn)行給予，將其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文并要求于2010年6月7日提交的美國臨時申請?zhí)?1/352，371的優(yōu)先權(quán)。例如，ezatiostat或其鹽可以以2克/天口服3周/1周停止的周期，或以3克/天口服2周/1周停止的周期來進(jìn)行給予。還可以使用等效ezatiostat劑量的ezatiostat本身或其它ezatiostat鹽、或其它給予途徑。在一個實施方式中，可以作為片劑劑型來給予ezatiostat或其鹽。這樣的片劑劑型披露在于2011年3月四日提交的題為“TABLETF0RMULATI0N OF EZATIOSTAT”的美國專利申請?zhí)?3/075，116中，將其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的組合物，所述組合物包含來那度胺、ezatiostat或其鹽、以及可選的藥用賦形劑。在又一個方面，本發(fā)明提供了一種用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的試劑盒，所述試劑盒包括含有來那度胺的第一組合物和含有ezatiostat或其鹽的第二組合物。在又一個方面，本發(fā)明提供了 ezatiostat或其鹽在制備用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，其中，在給予ezatiostat或其鹽以前和/或在給予ezatiostat或其鹽同時給予所述患者來那度胺。在下文中進(jìn)一步描述本發(fā)明的這些和其它實施方式。
具體實施例方式在更詳細(xì)地描述本發(fā)明以前，將首先定義以下術(shù)語。應(yīng)當(dāng)明了，本發(fā)明并不限于描述的特定實施方式，因而當(dāng)然可以進(jìn)行改變。還應(yīng)當(dāng)明了，本文所使用的術(shù)語僅出于描述特定實施方式的目的，并不旨在進(jìn)行限制，因為本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求進(jìn)行限定。必須指出的是，如在本文和在所附權(quán)利要求中所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”、以及“該”包括復(fù)數(shù)對象。因此，例如，提及“DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”包括多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DMTI)。1.定義除非另外定義，否則在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。如在本文中所使用的，以下術(shù)語具有以下含義。術(shù)語“包括”或“包含”是指，組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其它要素。當(dāng)用來定義組合物和方法時，“基本上由…組成”是指對于出于規(guī)定目的的組合排除了任何實質(zhì)重要的其它要素。因此，基本上由如本文限定的要素組成的組合物將不會排除并不顯著影響所要求發(fā)明的基本和新的特性的其它材料或步驟?！坝伞M成”是指排除多于痕量要素的其它組分和基本方法步驟。由這些過渡術(shù)語中的每一個限定的實施方式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)在數(shù)字標(biāo)識例如溫度、時間、量、以及濃度(包括范圍)之前使用時，術(shù)語“約”是指近似值，所述近似值可以變化(+)或(_) 15^^10^^5%或1%?！皝砟嵌劝贰?Revlimid ，在英國還稱為Revamid)是具有抗血管生成和抗腫瘤特性的免疫調(diào)節(jié)劑。它具有以下化學(xué)名稱3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2，6- 二酮或1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉或3-(7-氨基-3-氧代-IH-異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，而CAS登記號為191732-72-6。來那度胺被指定用于治療由于與缺失5q細(xì)胞生成異常相關(guān)的低或中等-1風(fēng)險MDS而引起的輸血依賴性患者。來那度胺可以以用于口服給予的5毫克(mg)、10mg、15mg以及25mg膠囊劑獲得。術(shù)語“治療有效量”是指來那度胺或ezatiostat或其鹽的這樣的量，當(dāng)給予需要上述治療的受試者時，所述量是足以實施治療的量(如本文所定義的)。在一個實施方式中，治療有效量將是每天給予的可達(dá)3. 5克的ezatiostat或其鹽。優(yōu)選地，以2克/天的量給予ezatiostat或其鹽，以及更優(yōu)選地以相等的1克劑量每天給予兩次。當(dāng)治療方案是給予ezatiostat或其鹽3周，接著一周沒有給予藥物時，這樣的治療有效量是特別相關(guān)的。在另一個實施方式中，治療有效量將是以單劑量給予的可達(dá)3克ezatiostat或其鹽，或以可達(dá)1. 5克的兩個相等日劑量。當(dāng)治療方案是給予ezatiostat或其鹽2周接著一周沒有給予藥物時，這樣的治療有效量是特別相關(guān)的。優(yōu)選地，劑量方案采用2克ezatiostat或其鹽，以1克劑量的量給予，每天兩次，連續(xù)給予或給予3周接著一周沒有給予藥物。在一個優(yōu)選的實施方式中，治療有效量將在至少約10%并且優(yōu)選至少約15%的治療群體中提供有效結(jié)果。如在本文中所使用的，術(shù)語“治療”或“處理”是指在患者中對MDS的任何治療，所述治療產(chǎn)生下列中的一種或多種 抑制MDS，即，阻止或抑制癥狀的發(fā)展(例如，需要輸血、異常血球計數(shù)等)；和/或 緩解MDS，即，引起癥狀消退。如在本文中所使用的，術(shù)語“患者”是指哺乳動物并且包括人類和非人哺乳動物。2.方法在一個方面，本發(fā)明涉及一種用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DMTI)治療的MDS患者中治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法。DMTI，還稱為脫甲基化制劑，是一類這樣的制劑，所述制劑通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性來抑制DNA的甲基化。DNA的甲基化是調(diào)節(jié)在細(xì)胞中基因表達(dá)的主要機制。當(dāng)存在DNA甲基化增加時，這可以導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和生長的“抑制基因”的活性的阻斷。DMTI的實例包括核苷脫氧胞苷(nucleoside deoxycitidine)的類似物，如阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)、地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞苷)、1_ β-d-阿拉伯呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶和二氫-5-氮雜胞苷；以及反義寡脫氧核苷酸，如MG98 (MGI Pharma, Inc.)，其針對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶-1酶mRNA的3'-非翻譯區(qū)并且目前正在臨床研究。其它DMTI描述在Lyko F和Brown R.，J. Natl. Cancer Inst. ,2005 ；97 (20) :1498-506 中，將其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。
5
5-氮雜胞苷(或阿扎胞苷(INN)，Vidaza ，CAS登記號為320-67-2)，是胞苷的類
似物并具有下式
權(quán)利要求
1.ezatiostat或其鹽在制備用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，其中，在給予所述ezatiostat或其鹽以前和/或在給予所述ezatiostat或其鹽同時給予所述患者來那度胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，在給予所述ezatiostat或其鹽以前，給予所述來那度胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，在給予所述ezatiostat或其鹽同時給予所述來那度胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的應(yīng)用，其中，每天給予所述ezatiostat或其鹽至少2周。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的應(yīng)用，其中，口服給予所述ezatiostat或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的應(yīng)用，其中，所述ezatiostat或其鹽是ezatiostat 鹽酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，按照治療方案，給予所述ezatiostat鹽酸鹽，所述治療方案包括給予2克日劑量三周，接著其中沒有給予ezatiostat或其鹽的一周中斷期。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，按照治療方案，給予所述ezatiostat鹽酸鹽，所述治療方案包括給予3克日劑量兩周，接著其中沒有給予ezatiostat或其鹽的一周中斷期。
9.一種用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的組合物，所述組合物包含來那度胺、ezatiostat或其鹽、以及可選的藥用賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述ezatiostat或其鹽和所述來那度胺一起為治療有效量。
11.一種用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的試劑盒，所述試劑盒包括含有來那度胺的第一組合物和含有ezatiostat或其鹽的第二組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑盒，其中，所述ezatiostat或其鹽和所述來那度胺一起為治療有效量。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及用于治療骨髓增生異常綜合征的組合物和方法及用途。具體地，本發(fā)明提供了ezatiostat或其鹽在制備用于在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，其中，在給予ezatiostat或其鹽以前和/或在給予ezatiostat或其鹽同時給予患者來那度胺。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及在已用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療的患者中用ezatiostat或其鹽通過ezatiostat或其鹽和來那度胺的組合來治療骨髓增生異常綜合征的方法。在給予ezatiostat鹽酸鹽以前進(jìn)行來那度胺治療的患者中，對ezatiostat鹽酸鹽的反應(yīng)率會增加。
文檔編號A61K38/06GK102389564SQ20111015117
公開日2012年3月28日 申請日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者蓋爾·L·布朗, 蒙立新 申請人:泰立克公司