專利名稱：異噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作為β-分泌酶抑制劑的用途的制作方法
異噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作為β-分泌酶抑制劑的用途發明領域本發明涉及異噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其作為β-分泌酶抑制劑用于制備預防和/或治療阿爾茨海默病及其他由β-淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病的藥物的用途。
背景技術：
阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease)是一種常見的慢性神經退行性疾病，臨床表現為進行性的記憶減退和認知障礙，最終喪失生活自理能力，其病理特征表現為神經細胞內出現神經纖維纏結(neurofibrillary tangle)以及細胞外存在老年斑(senileplaque)。老年斑的主要成分是一系列長短不等的β _淀粉樣多肽(β-amyloid peptide,A β ) ο Αβ是一種含有39-43個氨基酸的多肽,來源于β淀粉樣前體蛋白(β-amyloidprecursor protein, β-APP)。β APP在體內裂解有兩種途徑非淀粉樣途徑和淀粉樣途徑。非淀粉樣途徑是指β-ΑΡΡ經α-分泌酶、Y-分泌酶裂解后，不產生Αβ ;淀粉樣途徑是指β -分泌酶(β-secretase)在β-APP的N端進行裂解,產生包含完整A β序列的β -CTF (C-terminal fragments),隨后 β -CTF 被 Y -分泌酶裂解形成 A β。β -分泌酶屬于天冬氨酸蛋白酶,也稱之為BACE1、Asp2或Memapsin-2 (Sinha S,Anderson JP, Barbour R, et al Nature, 1999,402 (6761) :537-540)。由于 Αβ 的產生與代謝、解離與聚積的不均衡，異常多的Αβ逐漸聚積形成老年斑，從而導致了其他如神經纖維纏結、小神經膠質細胞炎癥、神經元細胞衰亡和神經遞質缺乏等病理改變，最終形成老年癡呆癥。分泌酶是產生Αβ的限速酶，因此，通過抑制β-分泌酶的活性來減少或阻斷Αβ的生成，從而降低Αβ的含量，防止Αβ在腦內聚積繼續形成老年斑來預防或治療阿爾茨海默病(Hardy J，Dennis DJ. Science, 2002, 297 :353-356)。同時也可以用于預防或治療其他由淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，庫魯(Kuru)病和唐氏(Down)綜合癥等疾病。BACEl基因敲除的小鼠腦內沒有Αβ的產生，生活基本正常，進一步表明可以通過阻斷Αβ的產生來預防或治療由Αβ聚集或沉淀引起的疾病，特別是阿爾茨海默病等神經退行性疾病，并且推斷不會產生很大的副作用(Roberds SL, Anderson J, Basi G, et al Hum Mol Genet,2001,10(12) :1317-1324)。
發明內容
本發明的目的是尋找并開發新穎的β_分泌酶抑制劑，通過抑制β_分泌酶的活性，減少或阻斷淀粉樣前體蛋白被β_分泌酶代謝生成β_淀粉樣多肽，從而降低β_淀粉樣多肽的含量，防止其在腦內聚積形成老年斑來治療或預防阿爾茨海默病等相關的神經退行性疾病及其他與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀相關的疾病或病癥例如由淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，庫魯病和唐氏綜合癥等疾病。本發明人經過研究發現，具有下面式I的化合物具有抑制β -分泌酶的活性，可以減少淀粉樣前體蛋白被β_分泌酶代謝生成β_淀粉樣多肽，從而降低β_淀粉樣多肽在體內的含量，可以防止其在體內繼續聚積形成沉淀。因此，本發明的式I化合物可以用于治療或預防阿爾茨海默病等神經退行性疾病及其他與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀相關的疾病或病癥例如由β -淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的淀粉樣變性血管病，庫魯病和唐氏綜合癥等疾病。本發明基于上述發現而得以完成。發明概述本發明涉及一類如式I所示的新穎化合物，
權利要求
1.式I的化合物
2.權利要求I的化合物，其為式IIa或IIb的化合物
3.權利要求I的化合物，其為式III或IV的化合物
4.權利要求I的化合物，其為式III或IV的化合物，
5.權利要求I至4任一項的化合物或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，其具有以下任意一項或任意多項的特征 (R')選自
6.權利要求I至5任一項的化合物,其選自下列化合物 (1)^-[(28,3 -4-(環丙基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁-2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-羰基_2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基]間苯二甲酰胺； (2)^-[(28,3 -4-(環丙基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁-2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (3)N1-[ (2S，3R) -4- (3-甲氧基芐基氨基)_3_ 羥基-I-苯基-丁 -2-基]-5- (I，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基]間苯二甲酰胺； (4)N1-[ (2S，3R) -4- (3-甲氧基芐基氨基)_3_ 羥基-I-苯基-丁 -2-基]-5- (I，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基間苯二甲酰胺；(5)N1- [ (2S, 3R) ~4~ (3- 二氣甲基節基氣基)_3-輕基 _1-苯基 _ 丁 _2-基]-5-(1,1- _.氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基)間苯二甲酰胺； (6)N1-[ (2S，3R) -4- (3-三氟甲基芐基氨基)_3_ 羥基-I-苯基-丁 -2-基]-5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (7)^-[(28,3 -4-(異丁基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基)間苯二甲酰胺； (8)^-[(28,3 -4-(異丁基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氫異噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (9)^-[(28,3 -4-(環丙基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁-2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基]間苯二甲酰胺； (10)^4(25,310-4-(環丙基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁-2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氫異噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (11)N1-[ (2S，3R) -4- (3-甲氧基芐基氨基)_3_ 羥基-I-苯基-丁 -2-基]-5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氫異噻唑-5-基)-N3-[(R)-I-苯基乙基]間苯二甲酰胺；(12)N1-[ (2S，3R) -4- (3-甲氧基芐基氨基)_3_ 羥基-I-苯基-丁 -2-基]-5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氫異噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (13)N1- [ (2S, 3R) ~4~ (3- 二氣甲基節基氣基)_3~ 輕基-I-苯基-丁 -2-基]-5-(1,I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氫異噻唑-5-基)-N3-[ (R)-I-苯基乙基)間苯二甲酰胺； (14)N1- [ (2S, 3R) ~4~ (3~ 二氣甲基節基氣基)_3~ 輕基-I-苯基-丁 -2-基]-5-(1,I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氫異噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基間苯二甲酰胺； (15)^4(25,310-4-(異丁基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氫異噻唑-5-基)-N3-[ (R)-I-苯基乙基]間苯二甲酰胺；和 (16)^4(25,310-4-(異丁基氨基)-3-羥基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氫異噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基間苯二甲酰胺， 或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
7 .權利要求I所述的式I化合物的制備方法，該方法包括以下步驟 a)以式
8.藥物組合物，所述組合物包含治療和/或預防有效量的權利要求I至6任一項所述化合物或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物和任選的藥學可接受的載體。
9.權利要求I至6任一項所述化合物或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物在制備用于治療和/或預防與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關的疾病或病癥的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關的疾病或病癥是由β_淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病或病癥；優選地，所述的與β_淀粉樣多肽聚集或沉淀有關的疾病或病癥是由β -淀粉樣多肽聚集或沉淀引起的疾病或病癥，其選自阿爾茨海默病、淀粉樣變性血管病、庫魯病和唐氏綜合癥等疾病。
11.在有需要的哺乳動物中治療和/或預防與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關的疾病或病癥的方法，該方法包括給有需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求I至6任一項所述化合物或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
全文摘要
本發明涉及式I化合物或其所有可能的異構體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物在制備用于治療和/或預防與β-淀粉樣多肽聚集或沉淀有關的疾病或病癥的藥物中的用途。本發明式I化合物可作為β-分泌酶抑制劑使用。其中R1、R2、R3、R4、R1和如本文中所定義。
文檔編號A61P25/28GK102816129SQ20111015040
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月7日 優先權日2011年6月7日
發明者聶愛華, 周文霞, 顧為, 吳杰, 程肖蕊, 周禹 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所