專利名稱：O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物、其制備方法，以及含有治療有效量的該水合物的藥物組合物，及其在制備抗抑郁藥物中的用途。
背景技術：
抑郁癥又稱憂郁癥，是以情緒低落為主要特征的一類心理疾病。抑郁癥包括單相性抑郁癥(即重性憂郁癥和精神憂郁癥)、適應性障礙、輕微抑郁癥、季節情感性精神障礙 (SAD)、經前期焦慮癥(PMDD)、產后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種類型。抑郁癥的發病機制尚未完全明確，目前研究認為引發抑郁癥的因素包括遺傳因素、 體質因素、中樞神經介質的功能及代謝異常、精神因素等。抑郁癥其臨床表現病情較輕的病人外表如常，內心有痛苦體驗；病情稍重的病人可表現為情緒低落、愁眉苦臉、唉聲嘆氣、 自卑等。有些患者常常伴有神經官能癥癥狀，如注意力不集中、記憶力減退、反應遲緩和失眠多夢等癥狀。重型抑郁癥患者會出現悲觀厭世、絕望、自責自罪、幻覺妄想、食欲不振、體重銳減、功能減退、并伴有嚴重的自殺企圖，甚至有自殺行為。抑郁是世界范圍內最常見、嚴重的精神障礙，目前全球約有12100萬人受到抑郁癥的困擾。在中國，目前抑郁癥的患病率約為3% 5%，抑郁癥患者估計有3600萬人，與高發病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級以上醫院對抑郁癥的識別率不到20%，而在現有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關藥物治療，但是絕大多數患者殘留未解決的抑郁癥狀。曾患過抑郁癥的病人，有50%到60%的復發幾率。抑郁癥在我國造成的直接經濟負擔約為141億，間接經濟損失約481億，總經濟負擔達到622億。抑郁癥已經越來越廣泛地影響著人們的生活，世界衛生組織指出，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020 年，抑郁癥將可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。因此，開發出療效更高、不良反應更少的新型抗抑郁藥已成為藥物生產商家共同追求的目標。0-去甲基文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物，為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于治療各種抑郁癥，其化學名稱為4-[2_ 二甲基氨基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酚。美國專利No. 4，535，186列舉了其富馬酸鹽；美國專利No. 2004044241公開了其琥珀酸鹽；美國專利No. 2003236309公開了其甲酸鹽。適宜的鹽可以在不改變基本化學結構的基礎上通過改變藥物的理化性質進而影響其作為藥物的適當性。鹽的形成提供了改變藥物理化性質及生物學特性而不改變其化學結構的手段。鹽形式可以對藥物的性質產生劇烈的影響。適宜的鹽的選擇部分由結晶結構的收率、速率和產量的決定。此外，鹽形式的吸水性、穩定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性質的適宜組合的鹽形式的鑒定可能是困難的.溶解性是鹽形式的一個重要特性，其可能影響其作為藥物的適當性。當水溶性低， 即小于10mg/ml時，體內給藥時的分解速度可能限制吸收過程的速度，導致生物利用度差。 吸水性也是一個重要的特性。吸水性低的化合物比較穩定并易于加工。每種藥物化合物均具有最佳治療血液濃度和致死濃度。化合物的生物利用度決定
3了藥物制劑中要獲得理想血液水平所需的劑量強度。如果藥物可結晶成兩種或多種具有不同生物相容性的晶體形式，則最佳劑量將取決于制劑中存在的晶體形式。一些藥物的治療濃度和致死濃度之間具有很小的差距。例如，氯霉素-3-棕桐酸鹽(CAPP)是一種廣譜杭生素，其已知可結晶成至少三種多晶型形式和一種無定形形式。最穩定的形式A已經上市。 該多晶型與另一形式B之間的生物利用度差異為8的系數，因而，在由于加工和/或貯存過程中的變化而不經意地作為形式B施用時，可能會導致化合物的致命性過量。因此，管理機構如美國食品藥品管理局已經開始嚴格控制固體劑型中的活性成分的多晶型含量。一般而言，對于以多晶型形式存在的藥物，如果純化的、熱力學上優選的多晶型之外的藥物上市， 則該管理機構可能要求逐批監測。因此，生產和銷售呈熱力學最穩定的多晶型、而基本不含其它動力學上有利的多晶型的純化藥物從醫學和經濟角度來說都變得非常重要。藥劑的新固體形式可以促進治療疾病的制劑的開發。例如，在制藥領域已知化合物的鹽的固體形式可影響例如該化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化學和物理穩定性、流動性、可分餾性以及可壓縮性，以及基于該化合物的藥物產品的安全性和效力 (參見，例如 Byrn, S. R.，Pfeiffer, R. R.和 Stowell, J. G. (1999) Solid-State Chemistry ofDrugs,第二版，SSCI, Inc. :ffest Lafayette, IN)。因此，鑒定包含化合物的鹽和游離堿的具有最佳物理和化學屬性的固體形式將促進該化合物作為藥物的開發。有用的物理和化學屬性包括可重復制備、非吸水性、水溶性、 可見光和紫外光穩定性、在溫度和濕度的加速穩定性條件下的低降解速率、在異構形式之間的低異構化速率以及長期向人施用的安全性。結晶性通常是需要的，盡管在部分情況下可通過制備無定形形式來獲得提高的溶解性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其以外消旋形式存在，其中，所述的水合物為一水合物、二水合物或三水合物；所述的一水合物為晶型結構；所述的晶型X射線粉末衍射圖的特征峰以2 θ (士0. 2。2 θ )表示位于10. 780， 14. 860，16. 200，17. 380，18. 260，21. 200，24. 420 和 27. 160。本發明的又一目的在于提供制備0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物的方法，該方法包括下列步驟(1)使化學計量的鹽酸與去甲基文拉法辛游離堿接觸；(2)用有機溶劑洗滌得產物。其中，所述接觸在乙醇、丙酮或水中進行；所述有機溶劑為甲基叔丁基醚。本發明的又一目的在于提供含有治療有效量的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物作為有效成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。進一步，本發明提供0-去甲基-文拉法辛鹽酸鹽的水合物或其藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。本發明提供的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽水合物具有特別適于作為藥物的適宜性質，包括不易吸水以方便制備、良好的溶解性、穩定性、滲透性和生物利用度。
圖1是固體1 (批號20100909-2)X-射線粉末衍射圖；圖2是固體2 (批號20100909-3) X-射線粉末衍射圖；圖3是固體3 (批號20100910-1) X-射線粉末衍射圖；圖4是固體4 (批號20100910-2)X-射線粉末衍射圖；圖5是固體5 (批號20100911-2) X-射線粉末衍射圖；圖6是樣品(批號20100208) X-射線粉末衍射圖；圖7是樣品(批號20100315)X-射線粉末衍射圖；圖8是樣品(批號20100422) X-射線粉末衍射圖；圖9是樣品(批號20100208)加速六個月X-射線粉末衍射圖；圖10是樣品(批號20100315)加速六個月X-射線粉末衍射圖；圖11是樣品(批號20100422)加速六個月X-射線粉末衍射圖；圖12是樣品(批號20100315)直接研磨5分鐘X-射線粉末衍射圖；圖13是樣品(批號20100315)原料壓片X-射線粉末衍射圖；圖14是比格犬口服IOOmg鹽酸去甲文拉法辛原料藥不同晶型后的平均血漿濃度-時間曲線。
具體實施例方式下面將結合具體的實施例來進一步說明發明的內容，但本發明并不限定于此。實施例一步驟1、中間體2 :244-(芐氧基)苯基)-2-(1-羥基環己基)-N，N-二甲基乙酰胺的制備方法A 在反應釜中，加入四氫呋喃QOOm L)，攪拌條件下加入鎂絲(5. 2g)和異丙基溴(4mL)，加熱，待回流后停止加熱。加入碘(0. Ig)引發反應，緩慢加入異丙基溴(20mL)， 滴加完后保持微回流攪拌反應40 60分鐘，加入原料(芐氧基)苯基)-N，N-二甲基乙酰胺，9.72g]的四氫呋喃(IOOmL)溶液，加熱回流攪拌反應4 5小時。向反應液中滴加原料B (環己酮，7.細1)，攪拌反應0.5 1小時，TLC檢測原料A至反應完全。將反應液冷卻到35°C以下，加入2N鹽酸(220mL)，攪拌0. 5 1小時。用乙酸乙酯(200mLX2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(IOOmL)洗滌，加無水硫酸鈉(10. OOOg)干燥0. 5 1小時，過濾，乙酸乙酯(50mL)洗滌，合并濾液，減壓濃縮盡干，加入乙酸乙酯(60mL)，加熱回流0. 5 1小時，溶清。加入正己烷OOOmL)，加熱回流0. 5 1小時，冷卻，10 30°C攪拌析晶2 3小時。過濾，濾餅真空干燥6 8小時，得中間體2(11. 275g，類白色固體)。質量收率 116. 0%。方法B 與方法A的區別僅在于將其中的異丙基溴(4mL)替換為正丁基鋰(4mL)， 加入正丁基鋰是在-70 V條件下完成，其他反應條件及所加試劑用量與方法A相同。得中間
5體2(11. 135g，類白色固體)。質量收率115. 0%。TLC條件正己烷-乙酸乙酯0:1)，GF254硅膠板，碘熏顯色，Rf 原料 A = 0. 1，Rf 中間體 2 = 0. 權利要求
1.一種0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其以外消旋形式存在。
2.根據權利要求1所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其中所述的水合物為一水合物。
3.根據權利要求2所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其中所述的一水合物為晶型結構。
4.根據權利要求3所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其中所述的晶型X射線粉末衍射圖的特征峰以 2 θ 士0. 2° 2 θ 表示位于 10. 780，14. 860，16. 200，17. 380，18. 260， 21. 200,24. 420 和 27. 160。
5.根據權利要求3所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其中所述的晶型X射線粉末衍射圖的特征峰如圖1所示。
6.根據權利要求1所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物，其中所述的水合物為二水合物或三水合物。
7.一種制備如權利要求1-6任意一項所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物的方法，該方法包括下列步驟1)使化學計量的鹽酸與去甲基文拉法辛游離堿接觸；2)用有機溶劑洗滌得產物；優選地，所述接觸在乙醇、丙酮或水中進行。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述有機溶劑為甲基叔丁基醚。
9.一種含有治療有效量的如權利要求1-6任意一項所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物作為有效成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
10.如權利要求1-6任意一項所述的0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物或如權利要求 9所述的藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的水合物及其制備方法，以及含有治療有效量的該水合物的藥物組合物，及其在制備抗抑郁藥物中的用途。
文檔編號A61P25/24GK102249936SQ20111012530
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月16日 優先權日2010年5月19日
發明者何雷, 呂愛鋒, 趙軍軍, 鐘慧娟, 陳仕魁 申請人:江蘇豪森醫藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫藥集團有限公司