專利名稱：復(fù)合粒子、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合粒子，特別是涉及一種用于骨缺損填補材的復(fù)合粒子、一種該復(fù)合粒子的制備方法，以及一種用于骨缺損填補材的復(fù)合材料。
背景技術(shù)：
骨缺損填補材是應(yīng)用來治療有缺損的骨骼，一般來說，骨骼缺損的狀況分為兩大類，一種是發(fā)生在不用承受過度壓力的部位，如手腕、頭顱等，應(yīng)用于修補此類型骨缺損的填補材的主要訴求不是機械強度，而是植入后會不會被體液所破壞，現(xiàn)有常見修補此類型骨缺損的方法是將磷酸鈣鹽類粉末直接按壓入骨缺損部位中，或是用人工骨塊(bonegraft)來修補缺損處。而另一種骨缺損是發(fā)生在扮演有支撐角色的部位，如腳或脊髓等部位，應(yīng)用于修補此類型的骨缺損的填補材就必須要有良好的機械強度且不易被體液破壞，因為此類骨缺損填補材要具有輔助受損骨骼支撐患部的功能，讓有缺陷的骨骼仍然可以發(fā)揮支撐患部的作用，以避免因骨骼的缺損而造成患部的二度傷害或其它部位的傷害。US 6，783，712號專利即揭示一種經(jīng)纖維強化且多孔的移植材料，該移植材料包含一呈膠體狀的聚合物主體，及多數(shù)條在該聚合物主體中平行排列的纖維。雖然該等纖維具有增加材料機械強度的效用，但是該案直接將纖維添加到聚合物溶液中，或多或少都會破壞聚合物主體自身緊密的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致其強化的功效不彰。另，US 7，393，405號專利案則是揭示一種用于手術(shù)的液壓的骨水泥(hydraulic cement)，其是由磷酸鈣、脫水硫酸鈣及水所構(gòu)成的，雖然其中的硫酸鈣有幫助固化及增加強度的作用，但是硫酸鈣約六個月左右即會被人體所吸收而無法繼續(xù)支撐骨材。此外，骨骼在修復(fù)與愈合的過程中，除了要借由骨缺損填補材支撐外，也需要有體內(nèi)的骨細(xì)胞能貼附增生并分泌細(xì)胞間質(zhì)的處始能達(dá)到完整的修復(fù)，現(xiàn)在常見的骨缺損填補材多半是以聚甲基丙烯酸甲酯類樹脂為主體，但是此類樹脂并非生物可分解材料，所以細(xì)胞無法有效地貼附生長，導(dǎo)致常有患者在使用此類骨缺損填補材后，會發(fā)生填補材與組織細(xì)胞因無法密合而發(fā)生松脫現(xiàn)象，所以目前此領(lǐng)域的研究重點就是如何讓骨缺損填補材除了有支撐效果外，也可提供骨細(xì)胞一個良好的生長環(huán)境。US 5，053，212號專利案揭示一種以氫氧基磷灰石為主的組成物，其組成物可借由進(jìn)一步添加膠原蛋白來增加黏度，并使制得的填補材近似于骨骼成分，使細(xì)胞更容易貼附于材料上并增生，但是在填補材被分解的同時，膠原蛋白成分一旦裸露，短時間內(nèi)即會因體液的流動沖刷而喪失功效。因此，仍有需要開發(fā)出一種不易被體液沖刷掉，且能提升細(xì)胞貼附生長量的骨缺損填補材料。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的第一目的，即在提供一種具有特殊結(jié)構(gòu)的復(fù)合粒子。 本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體及多數(shù)條纖維,該粒狀本體具有一介于5 ii m 150 u m的粒徑，而該等纖維是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。本發(fā)明的第二目的，即在提供一種前述復(fù)合粒子的制備方法。本發(fā)明前述復(fù)合粒子的制備方法是借由令混合后會析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過程中會將該等纖維包覆于其中。本發(fā)明的第三目的，即在提供一種不易被體液沖刷掉，且能提升細(xì)胞貼附生長量的用于骨缺損填補材的復(fù)合材料。本發(fā)明用于骨缺損填補材的復(fù)合材料包含至少一如上所述的復(fù)合粒子。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明借復(fù)合粒子的特殊結(jié)構(gòu)，也就是說包括一粒狀本 體及多數(shù)條相互糾結(jié)的纖維，使得以其制得的復(fù)合材料，不易因體液沖刷就散掉，且由于纖維或甚至是粒狀本體，是由生物可兼容的聚合物所構(gòu)成，使得本發(fā)明復(fù)合材料也能供細(xì)胞貼附于其上并增生，所以確實能達(dá)成本發(fā)明的目的。
圖I是一示意圖，用以顯示本發(fā)明復(fù)合粒子的結(jié)構(gòu)。
具體實施例方式如圖I所示，本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體I及多數(shù)條纖維2。該粒狀本體I具有一介于5 ii m 150 ii m的粒徑，而該等纖維2是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。當(dāng)該粒狀本體的粒徑小于5 ii m時，該復(fù)合粒子會因顆粒小，容易被體內(nèi)的免疫細(xì)胞吞噬而導(dǎo)致該復(fù)合粒子崩解；當(dāng)該粒狀本體的粒徑大于150 時，該復(fù)合粒子會因顆粒大，使得不同復(fù)合粒子間的空隙大而導(dǎo)致所形成的復(fù)合材料的整體結(jié)構(gòu)不夠緊密。更佳地，該粒狀本體的粒徑為10 u m 100 u m ;又更佳地,該粒狀本體的粒徑為20 u m 50 u m。當(dāng)纖維的平均纖維長度大于所述粒狀本體粒徑的20倍時，會影響到復(fù)合材料整體的結(jié)構(gòu)致密度，反倒會使復(fù)合材料因結(jié)構(gòu)松散而導(dǎo)致機械強度下降；而當(dāng)纖維的平均纖維長度小于所述粒狀本體粒徑時，則會因纖維間無法有效地纏繞，對于機械強度的幫助不大。較佳地，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體粒徑的I. 5倍至17. 5倍。更佳地，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體粒徑的I. 5倍至12倍。較佳地，該生物可相容的聚合物是選自于多醣、多肽、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、上述聚合物的共聚物，或其組合。更佳地，該多醣是選自于幾丁聚糖、纖維素、海藻酸鹽，或其組合。更佳地，該多肽是選自于膠原蛋白、明膠，或其組合。本發(fā)明前述復(fù)合粒子的制備方法是借由令混合后會析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過程中會將該等纖維包覆于其中。
在本案中，上述析出形成該粒狀本體的方式主要有二種，方式一是利用鈣鹽溶液與磷酸鹽溶液混合后會析出沉淀物的原理，而方式二則是利用帶正電的聚合物與帶負(fù)電的聚合物會因正負(fù)電互相吸引而聚集的原理。關(guān)于上述的方式一，較佳地，該第一溶液是選自于氯化鈣溶液、碳酸鈣溶液、硝酸鈣溶液、氫氧化鈣溶液、乙酸鈣溶液、葡萄糖酸鈣溶液、檸檬酸鈣溶液，或其組合；該第二溶液是選自于磷酸三鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸三鈉溶液、磷酸氫二銨溶液、磷酸二氫銨溶液、磷酸三銨溶液、磷酸四鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液，或其組合。
關(guān)于上述的方式二，較佳地，該第一溶液是選自于幾丁聚醣溶液、幾丁聚醣衍生物的溶液，或其組合；該第二溶液是選自于聚麩胺酸溶液、聚麩胺酸衍生物的溶液、聚天門冬胺酸溶液、聚天門冬胺酸衍生物的溶液、海藻酸鈉溶液，或其組合。本發(fā)明用于骨缺損填補材的復(fù)合材料包含至少一如上所述的復(fù)合粒子。較佳地，該復(fù)合材料進(jìn)一步包含硫酸鈣。由于部分骨缺損填補材需要具有抗壓性，如小腿骨及脊髓等部位，所以當(dāng)要將本發(fā)明復(fù)合材料應(yīng)用于上述部位時，較佳地，可進(jìn)一步添加硫酸鈣來加強復(fù)合材料的機械強度，且于本發(fā)明中，當(dāng)硫酸鈣遇水固化時，本發(fā)明復(fù)合粒子能利用其纖維間的糾結(jié)，使硫酸鈣不易被體液沖刷掉而維持其良好的機械強度。較佳地，以該復(fù)合材料總重量計，該復(fù)合粒子的含量為5wt% 85wt%;更佳地,該復(fù)合粒子的含量為IOwt% 65wt%。當(dāng)該復(fù)合粒子的含量低于5wt%時，由于該復(fù)合粒子的數(shù)量過少，該等纖維彼此接觸機會較低，以致于互相纏繞的機率也下降，因此，該復(fù)合材料的機械強度的增加程度有限；當(dāng)該復(fù)合粒子的含量高于85wt%時，代表硫酸鈣的含量至多僅有15wt%，則復(fù)合材料的機械強度無法提升很多，因為其機械強度主要還是靠硫酸鈣成分來提升。較佳地，該復(fù)合粒子的數(shù)量為多個，且每一復(fù)合粒子的纖維與鄰近復(fù)合粒子的纖維相互纏繞。本發(fā)明用于骨缺損填補材的復(fù)合材料是借由將特定比例的前述復(fù)合粒子與硫酸鈣均勻混合而制得。本發(fā)明復(fù)合材料可應(yīng)用于填補因手術(shù)、外傷等原因造成的骨缺陷。實施例本發(fā)明將就以下實施例來作進(jìn)一步說明，但應(yīng)了解的是，該等實施例僅為例示說明用，而不應(yīng)被解釋為本發(fā)明實施的限制?！椿瘜W(xué)品來源〉I.膠原蛋白購自于 sigma ;型號為 Bornstein and Traub Type I (Sigma TypeIII)。2.六氟異丙醇(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol):購自于 Fluka ;純度彡 99. 0%。3 幾丁聚醣購自于Aldrich。4.三氟醋酸購自于sigma ;型號為ReagentPlus ;純度為99%5.聚麩胺酸購自于味丹；型號為Naform。
6.聚己內(nèi)酯購自于Aldrich ;重量平均分子量(Mw)約為65,000。7.氫氧基磷灰石購自于sigma ;純度彡99. 0%。<制備膠原蛋白纖維>以下具體例中所使用的膠原蛋白纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0.3g的膠原蛋白溶于5ml的六氟異丙醇中，以制得一濃度為6wt%的膠原蛋白溶液，再將該溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在20kV的電壓下，在7公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對該薄膜施予一冷凍研磨處理，并借由調(diào)控研磨次數(shù)的多寡，制備出不同平均纖維長度的膠原蛋白纖維。<制備幾丁聚醣纖維>以下具體例中所使用的幾丁聚醣纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0. 35g的幾丁聚醣溶于5ml的三氟醋酸中，以制得一濃度為7wt%的幾丁聚醣溶液，再將該 溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在20kV的電壓下，在5公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對該薄膜施予一冷凍研磨處理，并借由調(diào)控研磨次數(shù)的多寡，制備出不同平均纖維長度的幾丁聚醣纖維。〈制備聚己內(nèi)酯纖維〉以下具體例中所使用的聚己內(nèi)酯纖維是由本案發(fā)明人自行制作的，其是先將0. 25g的聚己內(nèi)酯溶于5ml的三氟醋酸中，以制得一濃度為5wt%的聚己內(nèi)酯溶液，再將該溶液置于一自制電紡儀器中，利用電紡原理，在18kV的電壓下，在4公分的收集距離下噴絲，以得到一薄膜，再對該薄膜施予一冷凍研磨處理，以得到一聚己內(nèi)酯纖維。制備復(fù)合粒子〈實施例1>實施例I是先使事先制備好的膠原蛋白纖維0. 5g (平均纖維長度為240 U m)均勻溶解于14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，再將4. 2ml的0. IM的磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實施例2>實施例2是先使事先制備好的幾丁聚醣纖維0. 7g (平均纖維長度為400 U m)均勻溶解于14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，再將8. 4ml的0. IM的磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到一多個粒狀本體的平均粒徑為50 的復(fù)合粒子。<實施例3>實施例3是先使事先制備好的幾丁聚醣纖維2. Og (平均纖維長度為40 U m)均勻溶解于20ml的IOwt%的聚麩胺酸水溶液中，再將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實施例4>
實施例4是先使事先制備好的聚己內(nèi)醣纖維2. Og (平均纖維長度為40 U m)均勻溶解于20ml的IOwt%的聚麩胺酸水溶液中，再將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至7. 0，且進(jìn)行攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個粒狀本體的平均粒徑為20 的復(fù)合粒子。<實施例5及6>實施例5及6是以實施例I相同的步驟制備本發(fā)明復(fù)合粒子，不同的地方在于實施例5所使用的膠原蛋白纖維的平均纖維長度為30 y m ;實施例6所使用的膠原蛋白纖維的平均纖維長度為350 u m。<比較例1> 比較例I是將4. 2ml的0. IM磷酸氫二鈉水溶液緩慢倒入14ml的0. IM的氯化鈣水溶液中，并利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將酸堿值調(diào)至7. 0，攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個平均粒徑為20 的磷酸鈣顆粒。<比較例2>比較例2是將20ml的2wt%的幾丁聚醣溶液緩慢倒入20ml的10wt%聚麩胺酸水溶液中，并在均質(zhì)攪拌后，利用0. IM的氫氧化鈉水溶液將酸堿值調(diào)至7. 0，攪拌I小時后，以二次水清洗并離心三次后，取其沉淀物并冷凍干燥，進(jìn)而得到多個平均粒徑為20 的聚麩胺酸-幾丁聚醣顆粒。[復(fù)合粒子間纖維的糾結(jié)測試]由于所有的骨缺損填補材皆須承受體液沖刷，所以能否抵抗液體的沖刷在實際應(yīng)用時是很重要的，因此發(fā)明人分別將上述實施例I至6的復(fù)合粒子以及比較例I與2的復(fù)合粒子，直接以攪拌棒將Ig的復(fù)合粒子壓成直徑為8mm且厚度為2mm的片狀測試樣品，接著，以針筒注水沖刷每一測試樣品，并觀察各樣品是否會被水沖散，其結(jié)果如下表I所示，0代表樣品沒有被水沖散；X代表樣品被水沖散。表I
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合粒子，其特征在于包括 一粒狀本體，具有一介于5 μ m 150 μ m的粒徑 '及 多數(shù)條纖維，是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體的粒徑的I倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。
2.如權(quán)利要求I所述的復(fù)合粒子，其特征在于該生物可相容的聚合物是選自于多醣、多肽、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、上述聚合物的共聚物，或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)合粒子，其特征在于該多醣是選自于幾丁聚糖、纖維素、海藻酸鹽，或其組合。
4.如權(quán)利要求2所述的復(fù)合粒子，其特征在于該多肽是選自于膠原蛋白、明膠，或其組合。
5.一種如權(quán)利要求I所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于其是借由令混合后會析出粒狀本體的一第一溶液與一第二溶液接觸而制得的，且該等溶液于析出形成該粒狀本體的過程中會將該等纖維包覆于其中。
6.如權(quán)利要求5所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于該第一溶液是選自于氯化鈣溶液、碳酸鈣溶液、硝酸鈣溶液、氫氧化鈣溶液、乙酸鈣溶液、葡萄糖酸鈣溶液、檸檬酸鈣溶液，或其組合；該第二溶液是選自于磷酸三鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸三鈉溶液、磷酸氫二銨溶液、磷酸二氫銨溶液、磷酸三銨溶液、磷酸四鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液，或其組合。
7.如權(quán)利要求5所述的復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于該第一溶液是選自于幾丁聚醣溶液、幾丁聚醣衍生物的溶液，或其組合；該第二溶液是選自于聚麩胺酸溶液、聚麩胺酸衍生物的溶液、聚天門冬胺酸溶液、聚天門冬胺酸衍生物的溶液、海藻酸鈉溶液，或其組口 ο
8.一種用于骨缺損填補材的復(fù)合材料，其特征在于包含至少一如權(quán)利要求I至4中任一項所述的復(fù)合粒子。
9.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于該復(fù)合材料進(jìn)一步包含硫酸鈣。
10.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于以該復(fù)合材料總重量計，該復(fù)合粒子的含量為5wt % 85wt %。
11.如權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于該復(fù)合粒子的數(shù)量為多個，且每一復(fù)合粒子的纖維與鄰近復(fù)合粒子的纖維相互纏繞。
全文摘要
本發(fā)明復(fù)合粒子包括一粒狀本體及多數(shù)條纖維，該粒狀本體具有一介于5μm～150μm的粒徑，而該等纖維是由一生物可相容的聚合物所構(gòu)成，該等纖維的平均纖維長度為該等粒狀本體的粒徑的1倍至20倍，且每一纖維是部份地被包覆于該粒狀本體內(nèi)。本發(fā)明也提供一種該復(fù)合粒子的制備方法，以及一種用于骨缺損填補材的復(fù)合材料。
文檔編號A61L27/18GK102772826SQ201110122330
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者張根源, 陳柏仰, 黃若暐 申請人:遠(yuǎn)東新世紀(jì)股份有限公司