專利名稱：2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代的2-氨基吡啶，它們是有力的細胞周期蛋白依賴性激酶4抑制劑。本發明化合物可用于治療炎癥和細胞增殖疾病，例如癌癥和再狹窄。背景細胞周期蛋白依賴性激酶和有關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶是重要的細胞酶，它們在調節細胞分化和增殖中發揮重要功能。細胞周期蛋白依賴性激酶催化單元受到調節性亞單元的活化，后者被稱為細胞周期蛋白。至少有16種哺乳動物細胞周期蛋白已被鑒別 (Johnson D.G. and Walker C. L.，Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 1999 ；39 :295-312)。細胞周期蛋白B/cdkl、細胞周期蛋白A/cdk2、細胞周期蛋白E/cdk2、細胞周期蛋白D/cdk4、細胞周期蛋白D/Cdlc6和可能的其它雜二聚物(包括Cdk3和Cdk7)是細胞周期進展的重要調節劑。細胞周期蛋白/Cdk雜二聚物的另外功能包括轉錄、DNA修復、分化和編程性細胞死亡的調節(Morgan D. 0.，Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997 ； 13261-13291)。已經顯示細胞周期蛋白依賴性激酶的活性增加或者活化暫時異常會導致人類腫瘤的形成(Sherr C. J.，Science 1996;274:1672-1677)。事實上，人類腫瘤的形成普遍與Cdk蛋白本身或其調節劑的改變有關(Cordon-Cardo C.，Am. J. Pathol. 1995 ； 147 545-560 ；Karp J. E. and Broder S.，Nat. Med. 1995 ；1 :309-320 ；Hall Μ. et al.，Adv. Cancer Res. 1996 ；68 :67-108)。天然存在的Cdk的蛋白質抑制劑例如pl6和p27體外導致肺癌細胞系的生長抑制(Kamb A.，Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998 ；227 :139-148)。小分子Cdk抑制劑也可以用于治療心血管障礙，例如再狹窄和動脈粥樣硬化和其它由異常細胞增殖引起的血管障礙。繼發于氣囊血管成形術的血管平滑肌增殖和內膜增生被細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21蛋白的過度表達所抑制(Chang Μ. W. et al., J. Clin. Invest. ，1995 ；96 :2260 ；Yang Z-Y. et al. ， Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1996 ；93 9905)。而且，嘌呤cdk2抑制劑CVT-313 (Ki = 95nM)導致大鼠新生內膜形成被抑制80%以上(Brooks Ε. Ε. et al.，J. Biol. Chem. 1997 :29207-29211)。Cdk抑制劑能夠用于治療由多種感染劑導致的疾病，包括真菌、原生動物寄生蟲 (例如惡性瘧原蟲)和DNA與RNA病毒。例如，細胞周期蛋白依賴性激酶是繼發于單純性皰疹病毒(HSV)感染的病毒復制所必需的(Schang L. M. et al.，J. Virol. 1998 ；72 :5626)，已知Cdk同系物在酵母中扮演關鍵角色。選擇性Cdk抑制劑能夠用于改善各種自身免疫障礙的后果。慢性炎性疾病類風濕性關節炎是以滑膜組織增生為特征的；滑膜組織增殖的抑制應當使炎癥最小化和防止關節破壞。Cdk抑制劑pl6蛋白在滑膜成纖維細胞的表達引起生長抑制(Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999 ；5 :760-767)。類似地，在關節炎的大鼠模型中，關節腫脹基本上被pl6表達性腺病毒處理所抑制。Cdk抑制劑可以有效對抗其它細胞增殖障礙，包括牛皮癬(以角質形
4成細胞過度增殖為特征)、腎小球性腎炎和狼瘡。通過它們抑制正常未轉化細胞的細胞周期進展的能力，某些Cdk抑制劑可以用作化學保護劑(Chen et al. J. Natl. Cancer hstitute，2000 ;92 :1999-2008)。在使用細胞毒性劑之前用Cdk抑制劑預處理癌癥患者，能夠減少普遍與化療法有關的副作用。正常增殖中的組織被選擇性Cdk抑制劑的作用保護起來，免受細胞毒性影響。關于細胞周期蛋白依賴性激酶的小分子抑制劑的綜述文章已經注意到鑒別抑制特異性Cdk蛋白而不抑制其它酶的化合物的難度。因而，盡管具有治療多種疾病的潛力，不過目前還沒有Cdk抑制劑獲得批準用于商業目的(Fischer, P.M.，Curr. Op in. Drug Discovery 2001,4,623-634 ；Fry, D.W.&Garrett, M. D. Curr. Opin. Oncologic, Endocrine&Metabolic Invest. 2000, 2,40-59 ；Webster,K.R.&Kimball,D.Emerging Drugs 2000，5，45-59 ；Sielecki, Τ. Μ. et al. J. Med. Chem. 2000，43，1-18)。發明概述本發明提供式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求1的化合物，具有下列結構
3.根據權利要求2的化合物，其中R1是甲基。
4.根據權利要求2的化合物，其中R2是(C0)CH3。
全文摘要
本發明提供取代的2-氨基吡啶，它們可用于治療細胞增殖障礙。本發明的新化合物是有力的細胞周期蛋白依賴性激酶4(cdk4)抑制劑。
文檔編號A61P25/00GK102295643SQ20111011507
公開日2011年12月28日 申請日期2003年1月10日 優先權日2002年1月22日
發明者D·J·希恩, J·T·雷平, J·奎因三世, M·R·巴維恩, P·L·圖古德, R·J·布思, S·N·溫德威爾, 周海榮 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司