專利名稱：烯丙基半胱氨酰氨基酸甲酯衍生物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及氨基酸甲酯衍生物，尤其涉及具有抗炎或鎮痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物及其合成方法，本發明進一步涉及它們在制備抗炎或鎮痛藥物中的應用，本發明屬于烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物領域。
背景技術：
炎癥是諸多重大疾病，例如癌癥、心血管疾病和早老性癡呆的重要誘因。預防炎癥是預防所述重大疾病的早期步驟和關鍵步驟，尋找優秀的抗炎藥物是新藥研究的熱點之
o大蒜食藥兩用作用已有幾千年的歷史，近年來隨著大蒜藥理活性研究的深入發現大蒜素具有提高機體免疫功能、抗炎、抗菌、降血壓、降血脂等藥理活性。其中大蒜的抗炎作用已逐漸引起國際上的關注。大蒜對多種致病菌如葡萄球菌、腦膜炎、肺炎的雙球菌、鏈球菌及白喉、痢疾、大腸桿菌、傷寒、副傷寒、百日咳、結核桿菌和霍亂弧菌等都有明顯的抑制或殺滅作用。可治療急性菌痢、百日咳、嬰兒腹瀉、大葉性肺炎、肺結核、傷ロ化膿、沙眼等。大蒜素抗菌的原理是由于大蒜中含硫化合物的硫原子與細菌生長繁殖所必需的半胱氨酸分子中的硫原子相結合而抑制了細菌的生長和繁埴。2009年，Yung-Hyun Cho發現大蒜在治療慢性細菌性前列腺炎時能夠減少細菌增長，緩解炎癥反應，并且在與環丙沙星一起使用時，能夠與其產生協同效用，達到更好的抗炎效果。
發明內容
本發明的目的之ー是提供ー類具有抗炎鎮痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物；本發明的目的之ニ是提供ー種合成上述烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物的方法;本發明目的之三是將所述烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物制備成抗炎或鎮痛的藥物。本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的具有抗炎鎮痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物，其結構式為式I所示
—]式工
R其中，R選自氫、CH3、CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2C6H4-OH-P，CH(OH)CH3, Indole-5-yl-CH2, CH2CH2CO2CH3, CH2OH, CH2CH2CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2SCH2CHCH2,CH2CO2CH3, Imidazole-4-yl-CH2, CH2CH2SCH3 或 CH2C6H5。本發明目的之ニ是提供ー種合成上述烯丙基半胱氨酸氨基酸衍生物的方法，該方 法包括
I) L-半胱氨酸與3-溴丙烯反應得到烯丙基半胱氨酸(SAC)；2)烯丙基半胱氨酸(SAC)與(BOC)2反應，得到Boc-SAC ；3)氨基酸與甲醇反應得到HCl AA-OMe ；4) Boc-SAC 與 HCl AA-OMe 縮合得到 Boc-SAC-AA-OMe ；5)將 Boc-SAC-AA-OMe 脫去 Boc，即得。其中，優選的，步驟I)中將L-半胱氨酸在氨水中與3-溴丙烯在(TC下反應三小時形成烯丙基半胱氨酸(SAC)；步驟2)中優選在含弱堿性水的ニ氧六環中SAC(烯丙基半胱氨酸)與(BOC)2反應，得 Boc-SAC ；步驟3)中優選在氯化亞砜的作用下，氨基酸與甲醇反應得到HCl AA-OMe ;其中，所述的氨基酸選自 Gly、Ala、Val、lie、Leu、Tyr> Thr> Pro、Glu、Ser> Lys> Asp> Trp> Met 或Phe ；步驟4)中優選在DCC和HOBt存在下，Boc-SAC在無水THF中與HCl AA-OMe縮合成 Boc-SAC-AA-OMe ； 步驟5)中優選在含氯化氫的こ酸こ酯中Boc-SAC-AA-OMe脫除Boc生成SAC-AA-OMe。本發明利用大蒜中最重要的活性成分烯丙基半胱氨酸為母核，對其進行氨基酸修 飾，得到式I所示的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物，通過對其結構修飾改善其藥代性質，進而改善母核的生物活性。藥理藥效學實驗表明，本發明烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物具有優異的抗炎或鎮痛活性，可將其制備成抗炎或鎮痛藥物。本發明還提供了一種抗炎或鎮痛的藥物組合物，該藥物組合物由治療上有效量的式I所示的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物與藥學上可接受的載體組成。所述載體包括但不限于葡萄糖、鹽水、甘油、こ醇、蒸餾水等；所述的藥物組合物可以按照常規的藥物制劑方法制備成注射劑或ロ服制劑。例如，可以用生理鹽水或含有葡萄糖的水溶液為載體將其制備成注射制劑；或按照常規的ロ服制劑方法將其制備成ロ服制劑，例如腸溶膠囊、結腸定位膠囊等各種ロ服制劑。本發明藥物組合物的給藥量是治療上的有效量，具體劑量應參考給藥途徑和病人健康狀況等因素，作為參考每天約3-120微克/Kg體重，優選為35微克/Kg體重。
圖I本發明烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物的結構式。圖2本發明烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物合成路線示意圖i)3_溴丙烯和氨水；ii) (Boc)2O和2N NaOH iii) DCC、HOBt、NMM和氨基酸甲酷；iv)氯化氫こ酸こ酯溶液(4N)ポ選自氫、CH3> CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH2C6H4-0H_p，CH(OH) CH3,Indole-5-yトCH2, CH2CH2CO2CH3, CH2OH, CH2CH2CH2CH2NH⑶CH (NH2) CH2SCH2CHCH2，CH2CO2CH3,Imidazole-4-yl-CH2, CH2CH2SCH3 或 CH2C6H5。
具體實施例方式為了進ー步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。實施例I制備烯丙基半胱氨酸(SAC)反應瓶中加入9g(74. 3mmol)L-半胱氨酸，用200ml濃度為2M的NH4OH溶解后，加入14g(115. 7mmol)3-溴丙烯，在0°C下反映3h。濃縮至干，得到無色固體。用水-こ醇重結晶得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 162[M+H]+. 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm=5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 05-5. 20 (m, 2H), 3. 75-3. 85 (m, 1H), 3. 05-3. 18 (d, J = 7. 2Hz, 2H)，
2.80-3. 05 (m, 2H)。實施例2制備Boc-SAC 稱取640mg SAC于反應瓶中，加入8ml水溶解，冰浴條件下，緩緩滴加IN NaOH4ml， 將溶有I. (MOmg(Boc)2O的ニ氧六環緩緩倒入其中，調反應液pH為9，反應72h，期間每隔3h 用單通抽反應體系中CO2 —次。TLC檢測反應完全后，調反應液pH為7，旋除ニ氧六環，再調反應液pH為2,用こ酸こ酯萃取反應液三次,得到的こ酸こ酯層再用飽和NaCl萃洗三次，得到こ酸こ酯層用無水NaSO4干燥過夜，過濾除去NaSO4，旋干こ酸こ酯得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 282[M+H]+.實施例3 制備 HCl. Gly-OMe (Ia)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Gly加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 89[M+H] +
實施例4 制備 HCl. Ala-OMe (Ib)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Ala加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 104[M+H] +實施例5 制備 HCl. Val-OMe (Ic)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Val加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 132[M+H] +實施例6 制備 HCl. Ile-OMe (Id)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Ile 加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 146[M+H] +實施例I 制備 HCl. Leu-OMe (Ie)量取30ml甲醇,在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmol L-Leu加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 146[M+H] +實施例8 制備 HCl. Tyr-OMe (If)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2.6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Tyr 加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 196[M+H] +實施例9 制備 HCl. Thr-OMe (Ig)
量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Thr加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 134[M+H] +實施例10 制備 HCl. Pro-OMe (Ih)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Pro加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 130[M+H] +實施例11 制備 HCl. Glu-OMe2 (Ii)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmolL-Glu加入反應體系中，反應36h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 176[M+H] +
實施例12 制備 HCl. Ser-OMe (Ij)量取30ml甲醇,在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmolL-Ser加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 120[M+H] +實施例13 制備 HCl. Lys-OMe (Ik)量取30ml甲醇,在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmolL-Lys加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 161[M+H] +實施例14 制備 HCl. Asp-OMe2 (11)量取30ml甲醇,在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmolL-Asp加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 162[M+H] +實施例15 制備 HCl. Trp-OMe (Im)量取30ml甲醇,在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2,活化30min。將IOmmol L-Trp加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 219[M+H] +實施例16 制備 HCl. Met-OMe (In)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Met加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 164[M+H] +實施例17 制備 HCl. Phe-OMe (Io)量取30ml甲醇，在冰浴條件下緩緩滴加2. 6ml SOCl2，活化30min。將IOmmol L-Phe加入反應體系中，反應24h，TLC檢測反應完全，用單通將反應液抽干，加入少量甲醇抽干，反復3次，再加入少量こ醚抽干，反復三次，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 180[M+H] +實施例18 制備 Boc-SAC-Gly-OMe (2a)稱取2. 61g Boc-SAC于反應瓶中，用少量無水THF溶解，冰浴條件下加入1_羥基苯并三氮唑(HoBt) I. 45g, 5min后再加入N, N' -ニ環己基碳ニ亞胺(DCC), 20min后將溶有IOmmol HCl.Gly-OMe且pH用NMM調為9的無水THF倒入反應體系中。反應12h，TLC檢測顯示反映完全后，將反應液過濾，濾液旋干后用こ酸こ酯溶解，依次用5 %NaHCO3溶液，飽和NaCl溶液，5 % KHSO4溶液，飽和NaCl溶液，飽和NaHCO3溶液，飽和NaCl溶液萃洗三次，得到的こ酸こ酯層用無水NaSO4干燥過夜。過濾除去NaSO4,濾液旋干得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 355 [M+Na]+. Mp :47.2-48. I °C [a] ^ = -8.13 (c =
0.51, CH3OH). IR(KBr) :3313. 71,3003. 17,2972. 31,1761. 01,1101. 35,985. 62,925. 83，705. 95 1HNMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 45-8. 25 (t, J = 5. 4Hz, 1H)，7. 05-6. 95 (d,J = 8. 4Hz, 1H) 5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 05-5. 20 (m, 2H) , 4. 10-4. 00 (m, 1H) , 3. 95-3. 75 (m,2H)，3. 70-3. 55 (s,3H)，3. 25-3. 05 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，2. 95-2. 50 (m, 2H)，I. 40 (s, 9H) 13CNMR(75MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 171. 67,170. 53,155. 74,134. 87,117. 66,78. 71,55. 58,54. 17,28. 65,25. 79,24. 92.實施例19 制備 Boc-SAC-Ala-OMe (2b)·按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Ala-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 369 [M+Na]+. Mp :64. 2-64. 5°C [a] = -26.00 (c = 0. 52, CH3OH). IR(KBr)3446. 79,3319. 49,3082. 25，1749. 44，1543. 05,1166. 93，1049. 28,678. 94 NMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 45-8. 25 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 00-6. 85 (d，J = 8. 1Hz, 1H),5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 05-5. 20 (m, 2H), 4. 40-4. 20 (m, 1H), 4. 10-4. 00 (m, 1H), 3. 95-3. 75 (m,2H)，3. 60 (s,3H)，3. 35-3. 15 (d, J = 4. 5Hz,2H)，2. 85-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 2H)，
1.40(s，9H)13C NMR(75MHz，DMS0-d6) : S/ppm = 173. 24,171. 06,155. 71,134. 91,117. 64,78. 66，54. 22，52. 33,48. 03，34. 40，33. 12，28. 63，17. 38.實施例20 制備 Boc-SAC-Val-OMe (2c)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Val-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :397 [M+Na]+ Mp : 112. 4-113. 6 °C . [a] ^ =-58.24 (c = 0.52，CH3OH).IR(KBr) :3323.35,2970.38，1751.36，1681.93，1649.14，1535.34，1290.38，1056.99，1022.27 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 15-8. 05 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 05-6. 95 (d,J = 8. 7Hz, 1H) 5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05(m，2H)，4. 30-4. 10(m，2H)，3. 70-3. 55 (s，3H) ,3. 25-3. 05 (d, J = 8. lHz，2H)，2. 95-2. 50 (m，3H)，2. 15-1. 95 (m, 1H)，I. 40(s，9H)，
1.00-0. 75 (t, J = 6. 0Hz,5H) 13CNMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 17,171. 48,155. 68,134. 88，117. 64，78. 70，57. 71,54. 36，52. 18，34. 35，32. 79，30. 52，28. 60，19. 31，18. 53.實施例21 制備 Boc-SAC-Ile-OMe (2d)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Ile-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :411 [M+Na]+ Mp :91. 8-93. 2°C [a]= -10.40 (c = 0. 49，CH3OH). IR(KBr)3321. 42，1747. 51，1649. 14，1556. 55，1286. 52，1172. 72，927. 76 1H NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 8. 15-8. 00 (d, J = 8. IHz，1H)，7. 05-6. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H) 5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 30-4. 10 (m, 2H), 3. 70-3. 55 (s, 3H), 3. 25-3. 05 (d, J = 6. 9Hz, 2H)，
2.80-2. 65 (m, 1H) ,2. 15-1. 95 (m, 3H)，I. 90-1. 70 (m, 1H)，I. 40(s，9H)，I. 00-0. 75 (m, 5H) 13CNMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 13，171. 33，155. 66，134. 92，128. 82，128. 26，117. 58，78. 76，56. 72，54. 39，52. 10，36. 89，34. 43，31. 03，15. 77，11. 50.實施例22 制備 Boc-SAC-Leu-OMe (2e) 按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Leu-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :411 [M+Na]+ Mp :98 卜 98. 3 °C . [a] ^ = -64.26 (c = 0.50，CH3OH).IR(KBr) :3338.78,2980. 02，1759. 08，1683. 86,2525. 69，1367. 53，1249. 87, 1155. 361H NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 15-8. 00 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 05-6. 95 (d, J =8. 4Hz, 1H) 5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 20 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 70-3. 55 (s, 3H), 3. 25-3. 05 (d, J = 8. 2Hz, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 15-1. 95 (m, 3H)，
I.90-1. 70(m，1H)，I. 40(s，9H)，I. 00-0. 75(m，5H)13C 匪R(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm =173. 12，171. 26，155. 63，134. 87，117. 63，78. 68，54. 35，52. 29，50. 64，34. 38，32. 83，28. 59，24. 51,23. 25,21. 69. 實施例23 制備 Boc-SAC-Tyr-OMe (2f)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Tyr-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 461 [M+Na]+. [a] =-62.73 (c = 0. 52, CH3OH). IR(KBr) :3475. 73，1753. 29，1726. 29，1446. 61，1367. 53，1269. 16，1051. 20,840. 96 1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 30-8. 10 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 15—6. 95 (m，3H)，6. 75—6. 50 (d，J = 8.4Hz，2H)，5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 20 (m, 1H), 4. 20-4. 05 (m, 1H), 3. 70-3. 55 (s,3H)，3. 50-3. 25 (m, 2H)，3. 25-3. 05 (d, J = 8. 2Hz,2H)，2. 80-2. 65 (m, 2H)，I. 40 (s,9H)，13CNMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 16，171. 12，156. 65，155. 62，134. 83，130. 45，127. 15，
117.65，115. 54，78. 74，54. 26，52. 24，36. 39，34. 36，33. 07，28. 62.實施例24 制備 Boc-SAC-Thr-OMe (2g)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Thr-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :376 [M+Na]+ Mp :64. 3-65. 2 °C . [a] ^ = -24.73 (c = 0.51，CH3OH).IR(KBr) :3485.37,2517.10，1720.50，1670.35，1575.84，1506.41,1282.66,1195.87，1136. OT1HNMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 7. 90-7. 75 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 20-7. 05 (d, J=8. 7Hz，1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，
3.70-3. 55 (s,3H)，3. 45 (s, 1H)，3. 25-3. 10 (m, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 2H)，I. 40(s，9H)13C NMR(75MHz，DMS0-d6) : S/ppm = 171. 69，171. 33，155. 76，134. 95，117. 62，78. 77,66. 71,58. 07,54. 47,52. 33,34. 32,32. 83,28. 62，20. 47.實施例25 制備 Boc-SAC-Pro-OMe (2h)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Pro-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 395 [M+Na]+. [a]^ = -224.20 (c = 0. 48，CH3OH). IR(KBr) :2980. 02，1747. 51，1733.86 1710.86，1647. 21，1519. 91, 1488. 11 1438.90，1365. 60,1166. 93，1045. 421HNMR (300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 7. 20-7. 05 (d J = 8. 4Hz，1H)，5. 85-5. 65 (m，1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 2H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 70-3. 55 (s,3H)，3. 45 (s, 1H)，
3.45-3. 10 (m, 3H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 1H)，2. 40-2. 05 (m, 1H)，2. 05-1. 75 (m,3H)，I. 40(s，9H)13C 匪R(75MHz，DMS0-d6) : S/ppm = 172. 57,169. 67,155. 31,135. 01,117. 55,78. 60,59. 07,46. 98,40. 85,40. 29,34. 66,33. 09,25. 02.實施例26 制備 Boc-SAC-Glu-OMe (2i)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Glu-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 441 [M+Na]+. Mp :105. 2-105. 8°C[a] ^ = -57.60 (c = 0. 51，CH3OH). IR(KBr)3315.63，1749.44，1726.29，1656. 85，1517. 98，1436. 97,1161. 15,1112.93,920.05，1HNMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,7. 05-6. 90 (d, J =8. IHz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，
3.70-3. 65 (s,3H)，3. 65-3. 55 (s,3H)，3. 45 (m, 1H)，3. 25-3. 10 (m, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，
2.60-2. 45 (m, 1H)，2. 45-2. 30(t, J = 7. 5Hz, 1H)，2. 15-1. 95 (m, 1H)，I. 95-1. 75 (m, 1H)，
I.40(s,9H), I. 15-1. 05 (t, J = 7.5Hz，1H)13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 173.02，
171.71,168. 00，134. 39,118. 26,65. 35,52. 49,52. 10,51. 85,48. 99,34. 38,31. 54,29. 92，26. 47，15. 53.實施例 27 制備 Boc-SAC-Ser-OMe (2 j) 按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Ser-OMe反應，得到標題化合物。 ESI-MS (m/e) 364[M+H]+. [a] ^ =-404.60 (c = 0. 49, CH3OH). IR(KBr) :3599. 64，2998. 95，1651. 57，1435. 55，1431.12，1334.09,1128.73，1205.49，1005.26,994.Be1HNMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /pp = 8. 40-8. 20 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 05-6. 90 (d，J = 8.4Hz，lH)，5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 25 (m, 1H), 4. 20-4. 05 (m, 1H), 3. 75-3. 25 (m,1H)，3. 70-3. 65 (s, 3H)，3. 45-3. 30 (m, 1H)，3. 25-3. 10 (d, J = 4. 8Hz 3H)，2. 80-2. 65 (m,1H), 2. 60-2. 45 (m, 1H), I. 40 (s, 9H) 13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 171. 37,171. 24,155. 53，134. 92,117. 62,78. 71,63. 33,61. 63,55. 62,55. 06,54. 24,53. 24,52. 34,49. 05，39. 08,33. 14,28. 61.實施例28 制備 2 (Boc-SAC) -Lys-OMe (2k)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Lys-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 669[M+Na]+. [a] =-110.13 (c = 0. 53, CH3OH). IR(KBr) :3275. 13,2931. 80，1747. 51,1639. 49，1699. 67，1533. 41,1249.87,1172.72，1049.28，1022.27，920. 77屯匪1 (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 40-8. 20(d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 95-7. 85(t, J =
4.8Hz, 1H)，6. 95-6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，6. 95-6. 80 (d, J = 8. IHz，1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，
5.25-5. 05 (m, 2H)，4. 20-4. 15 (m, 1H)，4. 15-4. 08 (m, 1H)，4. 05-4. 00 (m, 1H)，3. 70-3. 65 (s,3H)，3. 30 (s, 1H)，3. 20-3. 10(t, J = 8. 2Hz,4H)，2. 80-2. 60 (m, 2H)，2. 60-2. 55 (m, 4H)，
I.80-1. 55 (m, 2H), I. 40 (s, 20H), I. 30-1. 20 (m, 2H) 13C 匪R(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm =
172.74，171. 29，170. 75，155. 66，134. 88，134. 84,117. 64,78. 69,52. 30,52. 27,34. 41，34. 28，33. 01,28. 95，28. 62，22. 91.實施例29 制備 Boc-SAC-Asp-OMe2 (21)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Asp-OMe2反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 547 [M+Na]+. Mp :106. 3-107. 5 °C [a]= -53.26 (c = 0. 49，CH3OH). IR(KBr)3354. 21,2933.73，1795.08，1649. 14，1521. 84，1436. 97，1367.53,1166.93，1056.99，929. 69,1HNMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 7. 45-7. 55 (d, J = 5. 4Hz, 1H) ,6. 65-6. 55 (d,J = 7. 5Hz, 1H) ,6. 15-6. 00 (d, J = 5. IHz, 1H), 5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 2H)，5. 25-5. 05 (m, 4H)，4. 85-4. 65 (m, 2H)，4. 65-4. 45 (m, 1H)，3. 85-3. 75 (s,3H)，3. 75-3. 65 (s,3H)，3. 55-3. 45 (m, 3H)，3. 25-3. 10 (m, 4H)，2. 55-2. 75 (m, 1H)，I. 95-1. 75 (m, 1H)，I. 40 (s,9H), I. 30-1. 15 (t, J = 6. 9Hz,4H)13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 171. 04,170. 87,
133.71,133. 63，117. 97,117. 83,65. 81,52. 62,52. 53,52. 10,35. 09,35. 07,32. 60,32. 43，28. 32，15. 24.
實施例30 制備 Boc-SAC-Trp-OMe (2m)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Trp-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS(m/e) :464 [M+H]+. Mp :113. 4-114. 8 °C [a] = -15.67 (c = 0.51，CH3OH).IR(KBr) :3311.78,2915.09,2835.36，1737.86，1361.74，1338.60,1249. 87，1217. 06，927. 76屮匪1 (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 95-10. 85 (s，1H)，8. 30-8. 20 (m，1H)，
7.55-7. 45 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 40-7. 35 (d, J = 8. 1Hz，1H) ,7. 20-7. 15(s, 1H)，
7.15-6. 90 (m, 3H), 5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 25 (m, 1H), 4. 20-4. 05 (m,1H)，3. 65-3. 55 (s,3H)，3. 25-3. 10 (m, 4H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 1H)，I. 40 (s,9H) 13C NMR(75MHz，DMS0-d6) : S/pp = 172. 40,171. 20,155. 68,136. 55,134. 84,127. 53,124. 16，121. 44,118. 91,118. 42,117. 64, 111. 89，109. 52,78. 77,54. 32,53. 50,52. 28，34. 38,33. 13,28. 61,27. 47.
實施例31 制備 Boc-SAC-Met-OMe (2n)按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Met-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :407 [M+H]+. Mp :65. 4-65. 6 °C [a] =-43.40 (c = 0. 49, CH3OH). IR(KBr)3547. 09,3116. 97，1907. 60，1707. 60，1761. 01,1558.48，1521.84，1290.38，1274.95，775. 68蟲腿(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 30-8. 20 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 05-6. 95 (d, J=8. 4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 65(s，3H)，3. 25-3. 10 (d, J = 7. 2Hz，2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，I. 40(s,9H) 13C NMR(75MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 172. 41，171. 42，155. 67，154. 81，134. 80，117. 69,78. 70,54. 36,52. 43，
51.25，34. 34，32. 67，30. 96，29. 82，28. 60，15. 02.實施例32 制備 Boc-SAC-Phe-OMe (2o) 按照實施例18的方法，Boc-SAC與HCl Phe-OMe反應，得到標題化合物。ESI-MS (m/e) 445 [M+Na]+. Mp :79. 8-80. 2 °C [a] ^ = -122.26 (c = 0. 51，CH3OH). IR(KBr)3348. 42,2980. 02,2360.87,2339.65，1739.79，1656.85，1525.69，1392.61,1022.27，700. Ie1HNMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 7. 5Hz，2H)，6. 95-6. 85 (d,J = 8. 4Hz,2H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m,1H)，3. 65 (s,3H)，3. 50-3. 35 (s, 3H)，3. 25-3. 10 (d, J = 7. 2Hz,2H)，3. 10-3. 00 (m, 2H)，
2.80-2. 65(m，2H)，I. 40(s，9H) 13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 05，171. 17，155. 59，137. 41，134. 83，129. 56，128. 69，127. 01, 117. 65,78. 71,54. 32,53. 91,52. 31,37. 08,
34.36,33. 06,28. 62.實施例33 制備 SAC-Gly-OMe (3a)稱取Boc-SAC-Gly-OMe 600mg于反應瓶中，用少量無水こ酸こ酯溶解，冰浴下緩緩滴加4N的鹽酸こ酸こ酯10ml，反應過程保持低溫干燥，反應2. 5h，TLC監測反應結束后，將反應體系中液體抽干，再加入少量干燥こ酸こ酯抽干，反復三次，隨后加入少量こ醚,抽干，反復三次。即得到標題化合物。ESI-MS(m/e) 255[M+Na]+. [a]=-13.07 (c = 0. 48,CH3OH). IR(KBr) :2922. 16,1747. 51,1672. 28,1483. 26,1215. 15,983. 70 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 45-8. 25 (t, J = 5. 4Hz, 1H) ,7. 05-6. 95 (d, J = 8.4Hz，lH)，5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 05-5. 20 (m, 2H), 4. 10-4. 00 (m, 1H), 3. 95-3. 75 (m, 2H), 3. 70-3. 55 (s,3H), 3. 25-3. 05 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，2. 95-2. 50(m，2H)13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm =170. 07,168. 37,134. 47,118. 36,52. 31,51. 99,41. 14,34. 38,31. 62.實施例34 制備 SAC-Ala-OMe (3b)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Ala-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) :230 [M-H2O]+ Mp :122. 6-123. (TC [a]= -0.44 (c = 0. 48，CH3OH). IR(KBr) :3344. 57，2833. 43，1730. 15，1662. 64，1546. 91，1471. 69，1408. 04，1346. 31，1230.58 1H NMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 45-8. 25 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 00-6. 85 (d，J = 8. 1Hz, 1H),5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 05-5. 20 (m, 2H), 4. 40-4. 20 (m, 1H), 4. 10-4. 00 (m, 1H), 3. 95-3. 75 (m,2H)，3. 60 (s, 3H)，3. 35-3. 15 (d, J = 4. 5Hz, 2H)，2. 85-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m,2H)13C匪R(75MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 172. 67，167. 47，134. 46，118. 34，52. 49，51. 86，48. 21,34. 39,31. 84,17. 29.
實施例35 制備 SAC-Val-OMe (3c)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Val-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 275[M+H]+. Mp :110.8-111. I °C . [a] ^ = -3.53 (c = 0. 53, CH3OH). IR(KBr) :3265. 49,1687. 71, 1541. 12，1213. 23, 1143. 79,989. 48,732. 95 1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 15-8. 05 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 05-6. 95 (d, J = 8. 7Hz，1H)，5. 85-5. 65 (m，1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 30-4. 10 (m, 2H)，3. 70-3. 55 (s,3H)，3. 25-3. 05 (d, J = 8. IHz,2H) ,2. 95-2. 50(m,3H) ,2. 15-1. 95(m, 1H), I. 00-0. 75(t, J = 6. 0Hz,5H)13C NMR(75MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 171. 48,155. 68,134. 88,117. 64,78. 70,57. 71,54. 36,52. 18,34. 35,32. 79,28. 60，18. 53.實施例36 制備 SAC-Ile-OMe (3d)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-IIe-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 289[M+H]+. [a]= -5.53 (c = 0. 52, CH3OH). IR(KBr) :3309. 85，1751. 36，1687. 71，1529. 55,1436. 97,1288. 45,1165. 00,1053. 13,927. 76,634. 58 1H NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 8. 15-8. 00 (d, J = 8. IHz，1H)，7. 05-6. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 30-4. 10 (m, 2H), 3. 70-3. 55 (s, 3H), 3. 25-3. 05 (d, J = 6. 9Hz, 2H)，
2.80-2. 65 (m, 1H)，2. 15-1. 95 (m, 3H)，I. 90-1. 70 (m, 1H)，I. 00-0. 75(m,5H)13C NMR(75MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 173. 72,172. 25,135. 06,117. 54,56. 44,54. 44,52. 17,37. 13,36. 25,
35.24，25. 16，15. 84，15. 52，11. 59.實施例37 制備 SAC-Leu-OMe (3e)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Leu-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 289[M+H]+. Mp :110. 1-110. 3 °C [a]^ = -7.60 (c = 0. 48，CH3OH). IR(KBr) :2870. 08，1973. 18，1726. 29，1683. 86，1560. 41,1444. 68，1355. 36,1147.65,935.48,678.94 1HMMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 15-8. 00 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 05-6. 95 (d, J =
8.4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 20 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，
3.70-3. 55 (s, 3H), 3. 25-3. 05 (d, J = 8. 2Hz, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H), 2. 15-1. 95 (m, 3H)，
I.90-1. 70 (m, 1H), I. 00-0. 75 (m, 5H) 13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 58,167. 95,134. 49，118. 28,52. 14,52. 01,51. 10,34. 42,31. 68,24. 50,23. 17,21. 83,21. 55.實施例38 制備 SAC-Tyr-OMe (3f)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Tyr-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 339[M+H]+. Mp :145. 8-145. I °C [a]^ =-24.80 (c = 0. 48，CH3OH). IR(KBr) :3211. 48，3014.74，1737.86，1662.64，1577.77,1517.98,1217.08, 1153.43,1H NMR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 30-8. 10 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 15-6. 95 (m, 3H)，6. 75-6. 50 (d, J =
8.4Hz,2H)，5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 20 (m, 1H) , 4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 70-3. 55(s，3H)，3. 50-3. 25(m，2H)，3. 25-3. 05 (d, J = 8. 2Hz，2H)，2. 80-2. 65(m，2H)13CNMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 171. 65，167. 90，156. 68，134. 48，130. 54，127. 05，118. 32，115. 64,65. 38,54. 83, 52. 40,51. 09,36. 28,34. 43，15. 64.實施例39 制備 SAC-Thr-OMe (3g)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Thr-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 299[M+Na]+. Mp 161. 1-161. 4 °C . [a]^ =-4.86 (c = 0. 50，CH3OH) IR(KBr)3170.97，1737.86，1685.79，1550.77，1475. 54，1294. 24，1211. 30,997. 20,686. 66，632. BS1HNMR (300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 7. 90-7. 75 (d，J = 8. 7Hz，1H)，7. 20-7. 05 (d，J = 8. 7Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m,1H)，3. 70-3. 55 (s,3H)，3. 45 (s, 1H)，3. 25-3. 10 (m, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m,2H) 13CNMR(75MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 170. 89,168. 30,168. 22,134. 50,118. 32,66. 63,58. 81,58. 71,52. 43，51. 76，34. 28，31. 84，20. 55.實施例40 制備 SAC-Pro-OMe (3h)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Pro-OMe制備得到標題化合物。ESI-MS(m/e)273[M+H]+. Mp 87. 9-88. 3 °C [a] ^ = -44.4 (c = 0. 51, CH3OH). IR(KBr) :2877. 79，1745. 58，1653. 00，1477. 47，1361. 74，1174. 65，1097. 50,995. 27,923. QO1HNMR(300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 7. 20-7. 05 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m,2H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 70-3. 55 (s, 3H)，3. 45 (s, 1H)，3. 45-3. 10 (m, 3H)，2. 80-2. 65 (m,1H), 2. 60-2. 45 (m, 1H), 2. 40-2. 05 (m, 1H), 2. 05-1. 75 (m, 3H) 13C NMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 08，166. 78，134. 69，118. 50,59. 41,52. 42,50. 54,47. 48,30. 44,29. 08,25. 11.實施例41 制備 SAC-Glu-OMe2 (3i)按照實施例33的方法，由B0c-SAC-Glu-OMe2制備得到標題化合物。ESI-MS (m/e)319[M+H]+. [a] D = -0.13 (c = 0. 52，CH3OH). IR(KBr) :3008. 95，2501. 67，1726. 29，1676. 14，1487. 12，1444. 68，1406. 11,1226. 73，1174. 65，1109. 07,929. 69,1HNMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 8. 5Hz, 1H) 7. 05-6. 90 (d, J = 8. IHz，1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 25 (m, 1H), 4. 20-4. 05 (m, 1H), 3. 70-3. 65 (s, 3H), 3. 65-3. 55 (s,3H)，3. 45 (m, 1H)，3. 25-3. 10 (m, 2H)，2. 80-. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 1H)，2. 45-2. 30 (t,J = 7. 5Hz, 1H) ,2. 15-1. 95(m, 1H), I. 95-1. 75(m, 1H), I. 15-1. 05(t, J = 7. 5Hz, 1H) 13CNMR(75MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 173. 02，171. 71，168. 00，134. 39，118. 26，65. 35，52. 49，
52.10,51. 85,48. 99,34. 38,31. 54,29. 92,26. 47，15. 53.實施例41 制備 SAC-Ser-OMe (3j)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Ser-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) :264[M+H]+. Mp :165. 4-166. 4 °C [a]^ = -3.80 (c = 0. 48, CH3OH). IR(KBr)3325. 28,2889. 37，1745. 58，1658. 78，1554. 63，1496. 76，1367.53，1340.53，1234.44，1033. SS1HNMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 05-6. 90 (d, J=8. 4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，
3.75-3. 25 (m, 1H)，3. 70-3. 65 (s,3H)，3. 45-3. 30 (m, 1H)，3. 25-3. 10 (d, J = 4. 8Hz,3H)，
2.80-2. 65 (m, 1H)，2. 60-2. 45 (m, 1H) 13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 170. 68，167. 75，
134.43，118. 37,61. 31,52. 50,51. 81,34. 26,31. 52.實施例42 制備 2SAC-Lys_0Me (3k)按照實施例33的方法，由2 (Boc-SAC) -Lys-OMe制備得到標題化合物。ESI-MS (m/e) :447[M+H]+. Mp :103. 4-103. 8 °C [a] ^ =-14.63 (c = 0. 51, CH3OH). IR(KBr) :3205. 69,2953. 02，1743. 65，1672. 28，1560. 41，1489. 05，1436. 47，1213. 23, 1132. 21,991. 41，923.90,738.74^^^(3001^,01^0-(16) 8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 8.5Hz，lH)，7. 95-7. 85 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，6. 95-6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，6. 95-6. 80 (d, J = 8. IHz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 20-4. 15 (m, 1H)，4. 15-4. 08 (m, 1H)，4. 05-4. 00 (m,1H)，3. 70-3. 65 (s, 3H)，3. 30 (s, 1H)，3. 20-3. 10(t, J = 8. 2Hz,4H)，2. 80-2. 60 (m, 2H)，
2.60-2. 55 (m, 4H)，I. 80-1. 55 (m, 2H)，I. 30-1. 20 (m, 2H) 13C NMR (75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm=172. 19，167. 93，167. 35，134. 47，134. 35，118. 43,118. 36,65. 37,52. 75,52. 63,52. 44，34. 33，34. 20，31. 60，31. 25，30. 66，28. 55，22. 96,21. 50.實施例43 制備 SAC-Asp-OMe2 (31)按照實施例33的方法，由BoC-SAC-ASp-0Me2制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) :448 [M+H]+. Mp :126. 4-126. 8 °C [a] ^ = -39.46 (c = 0. 49，CH3OH) IR (KBr)3369. 64,2926. 01, 1734. 01,1651. 07，1523. 76，1440. 83，1402.25，1321.34，1062.78，933. 555蟲腿(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 7. 45-7. 55 (d, J = 5. 4Hz, 1H) ,6. 65-6. 55 (d,J = 7. 5Hz, 1H) ,6. 15-6. 00 (d, J = 5. IHz, 1H), 5. 85-5. 65 (m, 1H), 5. 25-5. 05 (m, 2H)，
4.85-4. 65 (m, 2H)，4. 65-4. 45 (m, 1H)，3. 85-3. 75 (s,3H)，3. 75-3. 65 (s,3H)，3. 55-3. 45 (m,3H) ,3. 25-3. 10(m,4H)，2. 55-2. 75 (m, 1H)，I. 95-1. 75 (m, 1H)，I. 30-1. 15 (t，J = 6. 9Hz,4H) 13CNMR(75MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 171. 39,170. 95,169. 09,168. 60,134. 56,118. 14,
118.08,52. 75,52. 71,39. 13,34. 56,31. 72,31. 47.實施例44 制備 SAC-Trp-OMe (3m)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Trp-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) :362 [M+Na]+ Mp :147. 1-147. 5 °C [a] ^ = -7.40 (c = 0. 52, CH3OH). IR(KBr) :2915. 09,2835. 36，1737. 86，1361. 74，1338. 60，1249. 87，1217. 06,927. 76,746.
DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 95-10. 85 (s, 1H)，8. 30-8. 20 (m, 1H)，7. 55-7. 45 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 40-7. 35 (d, J = 8. IHz, 1H)，7. 20-7. 15 (s, 1H)，7. 15-6. 90 (m, 3H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，
5.25-5. 05 (m, 2H), 4. 40-4. 25 (m, 1H), 4. 20-4. 05 (m, 1H), 3. 65-3. 55 (s, 3H), 3. 25-3. 10 (m,4H), 2. 80-2. 65 (m, 1H), 2. 60-2. 45 (m, 1H) 13C NMR(75MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 171.20，155. 68，136. 55，134. 84，127. 53，124. 16，121. 44,118. 91,118. 42，117. 64，111. 89，109. 52，78. 77，54. 32，53. 50，52. 28，34. 38，33. 13，28. 61.實施例45 制備 SAC-Met-OMe (3n)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Met-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) :307[M+H]+. Mp :154. 3-154. 8 °C [a]= -49.53 (c = 0. 48，CH3OH) IR(KBr)3327. 21,2883. 58，1726. 29，1670. 35，1550. 77，1462. 04，1309.67，1276.67，1266.56，1238. 30，1170. 79，1055. 06，1033. 12,979. 84,644. 22 1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 8. 30-8. 20 (d, J = 7. 8Hz 1H)，7. 05-6. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，5. 85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 65 (s,3H)，3. 25-3. 10 (d, J =7. 2Hz, 2H), 2. 80-2. 65 (m, 1H) 13CNMR(75MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 171. 93,168. 05,134. 43,118. 39，52. 58，52. 04，51. 57，34. 33，31. 48，30. 83，29. 79，14. 91.實施例46 制備 SAC-Phe-OMe (3o)按照實施例33的方法，由Boc-SAC-Phe-OMe制備得到標題化合物。ESI_MS(m/e) 323[M+H]+. [a] = -25.00 (c = 0. 52, CH3OH). IR(KBr) :3327. 21，2916. 37，2850. 79，2812. 21,2787. 14,2711. 92，1730. 15，1550. 77，1406.11,1228.66,777.SQ1HN MR(300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 8. 40-8. 20 (d, J = 7. 5Hz,2H) ,6. 95-6. 85 (d, J = 8.4Hz，2H)，
5.85-5. 65 (m, 1H)，5. 25-5. 05 (m, 2H)，4. 40-4. 25 (m, 1H)，4. 20-4. 05 (m, 1H)，3. 65 (s,3H)，
3.50-3. 35 (s, 3H)，3. 25-3. 10 (d, J = 7. 2Hz,2H)，3. 10-3. 00 (m, 2H)，2. 80-2. 65 (m, 2H)13CNMR(75MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 172. 40，171. 50，167. 72，137. 25，134. 49，129. 62，128. 81，128. 68，127. 16，118. 30，54. 59，54. 48，52. 43，51. 79，34. 43，31. 76，25. 80，21. 53.實驗例I本發明的化合物3a_o的抗炎活性評價實驗本發明化合物3a_o (實施例33-46所制備)、阿司匹林分別用生理鹽水配成溶液(2umol/ml);雄性ICR小鼠(20±2g)隨機分為空白對照組、阿司匹林組及3a_o組，每組15只小鼠。分別灌胃給予本發明化合物3a-o(劑量為ZOiimol/kg)、阿司匹林(劑量為165 V- mol/kg)給藥30分鐘后,往小白鼠的左耳外廓涂0. 03ml ニ甲苯。2小時后將小白鼠頸椎脫白處死、兩耳用直徑7mm的打孔器取圓形耳片、稱重、把兩圓耳片的重量差作為腫脹度。結果列入表I。表I本發明化合物3a_o對小鼠耳腫脹的抑制作用
權利要求
1.具有抗炎鎮痛活性的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物，其結構式為式I所示
2.合成權利要求I所述烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物的方法，該方法包括 DL-半胱氨酸與3-溴丙烯反應得到烯丙基半胱氨酸； 2)烯丙基半胱氨酸與(BOC)2反應，得到Boc-SAC； 3)氨基酸與甲醇反應得到HCl AA-OMe ；4)Boc-SAC 與 HCl AA-OMe 縮合得到 Boc-SAC-AA-OMe ； 5)將Boc-SAC-AA-OMe 脫除 Boc，即得。
3.按照權利要求2所述的方法，其特征在干步驟I)中將L-半胱氨酸在氨水中與3-溴丙烯在0°C下反應三小時形成烯丙基半胱氨酸。
4.按照權利要求2所述的方法，其特征在干步驟2)中在含弱堿性水的ニ氧六環中烯丙基半胱氨酸與(BOC)2反應，得Boc-SAC。
5.按照權利要求2所述的方法，其特征在干步驟3)中在氯化亞砜的作用下，氨基酸與甲醇反應得到HCl AA-OMe ;其中，所述的氨基酸選自Gly、Ala、Val、lie、Leu、Tyr、Thr、Pro、Glu、Ser> Lys> Asp、Trp> Met 或 Phe0
6.按照權利要求2所述的方法，其特征在于步驟4)中在DCC和HOBt存在下，Boc-SAC在無水 THF 中與 HCl AA-OMe 縮合成 Boc-SAC-AA-OMe。
7.按照權利要求2所述的方法，其特征在干步驟5)中在含氯化氫的こ酸こ酯中將Boc-SAC-AA-OMe 脫除 Boc。
8.權利要求I所述的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物在制備抗炎或鎮痛藥物中的用途。
9.一種抗炎或鎮痛的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量權利要求I所述的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物與藥學上可接受的載體組成。
全文摘要
本發明公開了烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物及其合成方法和應用。本發明利用大蒜中最重要的活性成分烯丙基半胱氨酸為母核，將其進行氨基酸修飾，通過對其結構修飾改善其藥代性質，進而改善母核的生物活性，得到式I所示的烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物。藥理藥效學實驗表明，本發明烯丙基半胱氨酸氨基酸甲酯衍生物具有優異的抗炎或鎮痛活性，可將其制備成抗炎或鎮痛藥物。
文檔編號A61K38/05GK102757477SQ20111010670
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月27日 優先權日2011年4月27日
發明者丁怡, 彭師奇, 趙明 申請人:首都醫科大學