專利名稱：一種化合物或其藥學上可接受的鹽在防治老年癡呆的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的新用途，更具體地說，是涉及一種化合物或其藥物學上可接受的鹽在防治老年癡呆上的應用
背景技術：
老年性癡呆是主要在老年人中流行的一種慢性神經變性疾病。其中最常見的是阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’ s disease,AD) 1906年由德國精神病學家和神經病理學家Alois Alzheimer首次描述這種不可治療,退行性的人類終點病癥(Berchtold NC, CotmanCff. Evolution in the conceptualization of dementia and AlzheimerJ s disease Greco-Roman period to the 1960s. Neurobiol. Aging 1998; 19 (3) :173-189.)。多數情況下，AD在65歲以上的老年人中發病，偶見中年發生的早發性AD。2006年，AD累及了全球2660萬人患病。預計到2050年全球每85人中將有I名AD患者，全球受累人數超過 I 億(10, 588 萬人，見 Brookmeyer, R ；Johnson, E ；Ziegler-Graham, K ；Arrighi, HM. 2006prevalence estimate !Forecasting the global burden of Alzheimer’ s disease.Alzheimer’ s and Dementia. 2007 ；3(3) :186-91.)。AD是以腦細胞丟失為特征的一種進展性疾病，導致嚴重癡呆和死亡。雖然每個人AD的病程均有不同，但AD患者有許多共同的癥狀。最早觀察到的癥狀往往被誤以為是與年齡有關的憂慮和緊張；早期階段最常見的癥狀是學習、記憶和認知障礙；隨著病情的進展，產生的癥狀包括思維混亂，易怒和攻擊性，情緒波動，語言破裂，長期記憶喪失；晚期逐漸發生身體功能喪失，最終導致死亡。當懷疑患有AD時，通常是根據行為評估，認知測試，如果可能，經腦部掃描確認診斷(Waldemar G, Dubois B, Emre M, et al. Recommendationsfor the diagnosis and management of AlzheimerJ s disease and other disordersassociated with dementia EFNS guideline. Eur J Neurol. 2007 ； 14 (I) :el-26.)0AD 患者個人的預后難以評估，據統計，AD患者的平均預期壽命約為七年，只有不到百分之三的人活過十四年。現階段，AD疾病的致病原因仍然不清。研究表明，與AD進展相關的是大腦中有淀粉樣斑塊和纖維纏結(Tiraboschi P, Hansen LA, Thai LJ, Corey-BloomJ. Theimportance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution ofAD. Neurology 2004 ；62(11) : 1984-1989.)。目前應用的治療方案僅有微效，尚無可以延遲或阻止疾病惡化的藥物。截至2008年，已進行有500多個治療AD可能藥物鑒定的臨床試驗，但尚無任何測試藥物或干預策略是有明確療效的(http://www. clinicaltrials. gov/ct2/results term = alzheimer, " Alzheimer’s Disease Clinical Trials" . USNational Institutes of Health. 2008.)。目前采用的對癥治療，其療效仍有疑問。而且，當前開展的任一種臨床試驗的藥物，近期都不會產生突破性的對癥治療。如果沒有有效的治療，患者的醫療費用，將有可能壓垮我們現有的醫療預算。因此，目前不懈的研發有效的治療藥物，仍有重要的臨床意義。
已知淀粉狀蛋白，即AP (淀粉樣蛋白，AP)肽堆積，在AD致病過程中發揮了重要的作用。盡管通常研發的實驗藥物的目標是抑制腦中AP產生或清除腦中的AP。但研究發現，銅、鐵、鋅的異常沉積與AD大腦中的AP受影響區域有關。老年性癡呆的臨床診斷是發現淀粉樣蛋白沉淀在腦中出現并積累。淀粉樣蛋白主要發現于神經元的末端區域，形態學上為非均質的沉淀，也稱作老年斑。老年斑的形成與疾病的癥狀和體征的表現有關，包括AD。當老年斑形成以后，在神經元細胞中產生神經纖維纏結，神經纖維纏結的形成與AD以及癡呆的其他癥狀的惡化相關。報道指出，高濃度鐵經鐵蛋白調節淀粉樣蛋白前體(APP)轉換酶，改變了 a分泌酶加工產生的淀粉樣蛋白，導致了 AP的沉淀(Silvestri L, Camaschella C. A potentialpathogenetic role of iron in Alzheimer’ s disease. J Cell Mol Med. 2008 ；12 (5A)1548-1550.)。AD早期神經病理的重要事件是大腦鐵離子平衡失調，包括氧化應激，炎癥過程，淀粉樣沉積，陶蛋白磷酸化和神經元細胞周期調節障礙及凋亡。正在增加的證據表明，許多神經退行性疾病，在腦內發生鐵過量堆積，高濃度的活性鐵能夠增加氧化應激，誘導神 經元損傷，增加內源和外源毒物的毒性。實際上，鐵堆積和氧化應激是AD的早期事件，這一事件更接近于出現顯著性和標志性病變的AD病理過程。有報道認為具有轉鐵蛋白ClCl基因型的個體有更高的總鐵結合能力(TIBC)，這說明了 TIBC水平增加，與其腦內鐵離子濃度增高有關，而腦內高濃度鐵離子更易患AD (唐雷，楊澤等.中國神經免疫學和神經病學雜志，2005，12(5) :321-322)。因此，減少或消除老年性癡呆患者體內的淀粉樣蛋白沉淀將可能減輕老年性癡呆的癥狀。現階段，已進行了多種嘗試來制備清除淀粉樣蛋白沉淀的藥物。例如，WO 93/10459公開了通過給予鋅結合劑治療老年性癡呆的方法。其中提到的優選化合物是植酸，枸櫞酸鈉，EDTA，1，2-二乙基-3-羥基.吡啶-4-酮，和I-羥乙基_3_羥基-2-甲基-吡啶_4_酮。DE 3932338公開了螯合劑，如8-羥基喹啉，在老年性癡呆的治療中的應用。US 5373021公開了雙硫侖及其鹽和類似物，所公開的化合物可用于減少尤其是老年性癡呆導致的神經學損傷。然而，上述這些化合物都或多或少的具有一些缺點，例如，這些化合物中多數不能穿透血腦屏障，因此幾乎不能到達淀粉樣蛋白沉積的區域。雖然雙硫侖可穿透血腦屏障，但缺點是它也是醇阻礙物。研究最深入的螯合劑是EDTA。然而，EDTA同樣不能穿透血腦屏障，并認為其有相當大的毒性。在AD發病機制中，發生淀粉樣病變，氧化還原反應中金屬離子起著關鍵作用。在AD病機驅動下，已經推動著研發有用于AD治療的具有良好前景的金屬鰲合劑。
發明內容
本發明就是針對上述問題，提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽在防治老年癡呆上的應用。為了實現本發明的上述目的，本發明采用如下技術方案，化合物的結構式如式I所示，
權利要求
1.一種化合物或其藥學上可接受的鹽在防治老年癡呆的應用，其特征在于所述化合物為N’-{5-[乙酰基(羥基)胺]戊烷基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊烷基)(羥基)胺]-4_酮-丁酰基}胺)戊烷基]羥基琥珀酸酰胺。
2.根據權利要求I所述的應用，其特征在于 所述的化合物或其藥學上可接受的鹽可作為藥物用于防治老年癡呆。
3.根據權利要求I所述的應用，其特征在于，所述的鹽為甲磺酸鹽。
4.根據權利要求I所述的應用，其特征在于所述化合物或其藥學上可接受的鹽透過血腦屏障與重金屬結合成螯合物，抑制腦中淀粉狀蛋白產生，阻斷淀粉狀蛋白聚合和堆積，溶解已形成的淀粉狀蛋白斑塊并促進淀粉狀蛋白降解。
5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于所述的重金屬為鐵、銅、鋁、鋅中的一種以上。
6.根據權利要求I所述的應用，其特征在于用藥時，可在所述化合物或其藥學上可接受的鹽中添加藥物學上可接受的載體或溶劑。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的溶劑為生理鹽水、蒸餾水或質量濃度為5-10%的葡萄糖。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的載體為淀粉、蔗糖、甘露醇、硅衍生物、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、石蠟、季胺化合物、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、高嶺土、膨潤土、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種以上。
9.根據權利要求I所述的應用，其特征在于所述化合物或其藥學上可接受的鹽的使用劑量為2-80mg/kg體重/日。
全文摘要
一種化合物或其藥學上可接受的鹽在防治老年癡呆的應用，所述化合物為N'-{5-[乙酰基(羥基)胺]戊烷基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊烷基)(羥基)胺]-4-酮-丁酰基}胺)戊烷基]-N-羥基琥珀酸酰胺。所述的化合物或其藥學上可接受的鹽可作為藥物用于防治老年癡呆。所述的化合物或其藥學上可接受的鹽透過血腦屏障與重金屬結合成螯合物，抑制腦中淀粉狀蛋白產生，阻斷淀粉狀蛋白聚合和堆積，溶解已形成的淀粉狀蛋白斑塊并促進淀粉狀蛋白降解。
文檔編號A61P25/28GK102743365SQ201110098348
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月19日 優先權日2011年4月19日
發明者李建新, 楊澤 申請人:遼寧省計劃生育科學研究院