專利名稱：一種微粉化地夫可特口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服制劑及其制備方法和用途，特別涉及一種微粉化地夫可特口服制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
地夫可特，英文名為Deflazacort。為一種白色結(jié)晶性粉末。屬于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素藥。本品具有抗炎、抗過敏作用，其效果相當于潑尼松龍10:20倍。 適用于腎上腺皮質(zhì)機能減退、自身免疫性疾病、過敏性疾病及血液系統(tǒng)疾病等。地夫可特常作為口服制劑給藥，對于口服途徑給藥，制劑中藥物的晶型和粒度對藥物的生物利用度是重要的影響因素，直接影響藥物的療效。地夫可特是一種難溶性藥物， 普通口服制劑溶出速率慢，生物利用度較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種地夫可特口服制劑；本發(fā)明的另一個目的在于提供一種微粉化的地夫可特口服制劑；本發(fā)明的第三個目的在于提供該微粉化的地夫可特口服制劑的制備方法和用途。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種微粉化地夫可特口服制劑，其中地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于50 微米。一種微粉化地夫可特口服制劑，優(yōu)選地夫可特50 100%粒子的粒徑10-15微米。其中地夫可特微粉化的方法為氣流粉碎，將地夫可特在高速氣流中通過與器壁及粒子相互之間的碰撞、摩擦而破碎成為細粉；或者利用地夫可特不溶于水的性質(zhì)，以水為介質(zhì)，用膠體磨或其他高剪設(shè)備研磨加工細粉?；蛘哂脗鹘y(tǒng)的球磨機進行研磨加工。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比如下微粉化地夫可特2-40%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1_10%、潤滑劑0. 3-1 %。其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉等在藥學上填充劑中的一種或幾種；崩解劑為羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或干淀粉中的一種或幾種；粘合劑為10重量％的聚維酮K30的乙醇溶液或3重量％羥丙甲纖維素溶液中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比優(yōu)選如下微粉化地夫可特5-20%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1_10%、潤滑劑0. 3-1 %。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量份/體積份(g/ml)優(yōu)選如下微粉化地夫可特(80%粒子粒徑10微米)6. 0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉鈉3重量份、10% PVP K30乙醇溶液20體積份、硬脂酸鎂0. 7重量份。一種微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量份/體積份(g/ml)優(yōu)選如下微粉化地夫可特(80%粒子粒徑10微米)6. 0重量份、乳糖50重量份、微晶纖維素20重量份、10% PVP K30乙醇溶液25體積份、硬脂酸鎂0. 5重量份。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑原輔料，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的口服劑型，包括但不限于膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑等。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑優(yōu)選片劑或膠囊劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑每日用量在6 90mg。微粉化的地夫可特片劑和膠囊單元制劑(一片或一粒)中含地夫可特的量為6毫克或30毫克。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑的制備方法為原料微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的片劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合， 后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的片劑。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑中片劑的制備方法優(yōu)選為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合， 后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，采用濕法制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混合；壓片、包衣、包裝，即得片劑。 本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑用于制備抗炎、抗過敏藥物。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當將地夫可特在藥物組合物中以微粉化的形式提供時(使得活性物質(zhì)的顆粒其有超過10000cm2/g的表面積)，活性化合物可以在體外從組合物中迅速溶解(“迅速溶解"的定義為，照溶出度測定法漿法，900ml鹽酸溶液，溶出度在30min達至 80%以上)。地夫可特的體外溶出速率似乎與體內(nèi)溶出速率相關(guān)，從而使地夫可特在口服給藥時可以在體內(nèi)迅速吸收，這是非常有利的，因為可以大大減少化合物在胃環(huán)境中的異構(gòu)化和/或在腸中的水解，從而使化合物具有高的生物利用度。本發(fā)明的原理就是通過將地夫可特加工成適宜的粒徑的粉末，使其配制成制劑時具有合適的溶出度，通過對地夫可特粒度的控制，以保證其藥用制劑具有良好的生物利用度。溶性藥物在胃腸道中水性環(huán)境的溶解速度還與粒度相關(guān)。地夫可特的結(jié)晶經(jīng)微粉化加工后可以提高地夫可特從制劑中溶出的速度。當?shù)胤蚩商?0 100%粒子的粒徑10-15微米時，生物利用度最好。除了將地夫可特以微粉化的形式提供外，還可以將其溶于適宜的溶劑例如甲醇或乙酸乙醋中，然后將其噴霧到惰性載體顆粒的表面，然后將在其表面含有地夫可特的顆粒摻入到組合物中。不想受到任何特定理論的限制，本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點還在于原料和乳糖的等量遞增法混合可以提高原料均勻度和增強溶出度；微粉化原料，可以增加體外溶出度。照溶出度測定法漿法，900ml鹽酸溶液，溶出度在30min達至80%以上。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點還在于其輔料的篩選是經(jīng)過創(chuàng)造性勞動的。 經(jīng)臨床實驗證明微粉化地夫可特、乳糖、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素、10% PVP K30乙醇溶液、硬脂酸鎂的組合更利于藥物成型，穩(wěn)定度也更高，藥效也更好；其中，實施例1或2的藥物組合物配比，較國外市售地夫可特所制得的藥物溶出度最好。本發(fā)明目的通過如下實驗例和實施方式實現(xiàn)。實驗例1地夫可特微粉化粒徑的選擇性實驗體外實驗分別取不同粒徑范圍微粉化地夫可特，按等量遞增法與乳糖混合，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均后，制粒，混合，壓片。照溶出度測定法(中國藥典2010 版二部附錄XC(第二法))，以0. lmol/L鹽酸900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)，依法操作。分別于5、10、15、30、45、60min取樣測定，結(jié)果見表1。體內(nèi)實驗分別取不同粒徑微粉化地夫可特，按等量遞增法與乳糖混合，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均后，制粒，混合，壓片。選質(zhì)量(2.0kg)兔子若干，每組6 只，將試制品(口服給藥，劑量0. lmg/kg)與外國上市品(口服給藥，劑量0. lmg/kg)進行體內(nèi)生物利用度對比。單劑量交叉試驗設(shè)計，服藥前禁食12小時，于給藥后0. 25,0. 5， 0. 75，1. 0，1. 5，2，3，4，5，6，8，10，12小時于兔耳緣靜脈取血，將血藥濃度數(shù)據(jù)用3P97藥代動力學軟件擬合處理，并進行統(tǒng)計分析。血藥濃度測定方法高效液相法高效液相色譜儀 (Agilent 1100型)；HPLC柱(C18柱4. 6謹*250謹，5 μ m)；流動相乙腈-水-磷酸-三乙胺(35 60 2 3)；流速 0. 6ml/min ；進樣量50μ 1 ；檢測波長280nm，柱溫30°C。 血漿樣品的處理方法取200μ 1血漿，加入甲醇溶液800μ 1，渦旋5min，12000r/min，離心 lOmin，取上清液，室溫減壓揮干，加流動相100 μ 1復溶，渦旋lmin，再經(jīng)12000r/min，離心 lOmin，取上清50μ 1進樣，用外標法直接測定其含量。以國外上市品作比較計算相對生物利用度，結(jié)果見表2。表1地夫可特微粉化不同粒徑的溶出度比較
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權(quán)利要求
1.地夫可特口服制劑，其特征在于其中原輔料組成包括地夫可特1 50重量份、一水乳糖。
2.如權(quán)利要求1所述的地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特為微粉化形式。
3.如權(quán)利要求2所述的一種地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于50微米。
4.如權(quán)利要求3所述的地夫可特口服制劑，其特征在于地夫可特50 100%粒子的粒徑小于等于10-15微米。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的地夫可特口服制劑，其特征在于其原輔料按重量百分比配比如下微粉化地夫可特2-40%、填充劑50-95%、崩解劑1-10%、粘合劑1-10%、潤滑劑 0. 3-1% ；其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉等在藥學上填充劑中的一種或幾種；崩解劑為羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或干淀粉中的一種或幾種； 粘合劑為10重量％的聚維酮K30的乙醇溶液或3重量％羥丙甲纖維素溶液中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求5所述的地夫可特口服制劑，其特征在于其原輔料按重量份/體積份如下80%粒子粒徑小于10微米的微粉化地夫可特6. 0重量份、乳糖70重量份、羧甲基淀粉鈉3重量份、10% PVP K30乙醇溶液20體積份、硬脂酸鎂0. 7重量份；或者80%粒子粒徑小于10微米的微粉化地夫可特6. 0重量份、乳糖50重量份、微晶纖維素20重量份、10% PVP K30乙醇溶液25體積份、硬脂酸鎂0. 5重量份；所述重量份/體積份為g/ml的關(guān)系。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑原輔料，按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的口服劑型，包括但不限于膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑的制備方法，其特征在于 原料微粉處理，乳糖及其余輔料粉碎；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；按照常規(guī)工藝，制備成臨床接受的膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或者散劑。
9.如權(quán)利要求8所述的地夫可特口服制劑的制備方法，其特征在于其中片劑的制備方法為原料地夫可特微粉處理，800 1000目；乳糖及其余輔料粉碎過80目；先將地夫可特與乳糖等量遞增方法混合，后與其他輔料混合均勻；將粘合劑加入上述混合好的物料中，采用濕法制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混合；壓片、包衣、包裝，即得片劑。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4或者6任一所述的地夫可特口服制劑在制備抗炎、抗過敏藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地夫可特口服制劑及其制備方法。本發(fā)明地夫可特口服制劑，其中地夫可特微粉化，50～100％粒子的粒徑小于等于50微米。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑，其原輔料按重量百分比配比為微粉化地夫可特2-40％、填充劑50-95％、崩解劑1-10％、粘合劑1-10％、潤滑劑0.3-1％。本發(fā)明微粉化地夫可特口服制劑特點在于原料和乳糖的等量遞增法混合可以提高原料均勻度和增強溶出度；微粉化原料，可以增加體外溶出度；原輔料經(jīng)過篩選組合，更利于藥物成型，穩(wěn)定度更高，藥效更好。
文檔編號A61K31/58GK102218071SQ201110096318
公開日2011年10月19日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者應述歡 申請人:上海安瀚特生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司