專利名稱：托拉塞米胃漂浮片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥制造領域，涉及托拉塞米的一種新劑型，具體涉及一種托拉塞米胃漂浮片及其制備方法。
背景技術：
托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑。1993年首次在比利時上市。其后相繼在意大利、比利時、美國和英國等國家獲準上市。2003年12月進入我國。2004年我國SFDA批準生產國內第一個托拉塞米水針制劑(特蘇尼)，填補了該藥在國內臨床中的空白。用于治療充血性心力衰竭、腎臟絨肝臟疾病所致的水腫。亦可用于治療高血壓病，既可口服，也可靜注。與其它利尿劑如呋塞米(furosemide)相比。本品利尿作用強。生物利用度高。作用持久，不良反應較少。患者耐受性良好。1.藥理作用托拉塞米有利尿、排Na+和排Cl—作用，但不顯著改變腎小球濾過率、腎血漿流量和酸堿平衡。作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細胞膜的Na+、K+、2Cr同向轉運體系，抑制Cl—和 Na+的重吸收，使管腔液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質間液的NaCl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過程，使尿Na+，Cl—和水的排泄增加。人體研究也證實本品作用于該部位，對腎單元其他部位的影響尚不明確。本品的抗高血壓機制與其他利尿劑一樣尚未完全了解，可能是由于其降低了總外周阻力。利尿作用人體試驗證實，IOmg托拉塞米的利尿作用與20 40mg呋塞米 (furosemide)和Img布美他尼(bumetanide)相當，其利尿閾劑量2. 5mg。口服后40min至數小時內利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內達利尿高峰，隨后藥效減弱，但降壓速度明顯慢于呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6 他。排Na+作用托拉塞米抑制亨氏袢對Na+和Cl—的重吸收，而遠端腎段不能完全代償，故產生排Na+和利尿作用。排Na+的閾劑量為2. 5mg。治療劑量范圍內，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對數一線性反應曲線。本品20mg顯著增加各時間段和24h的總排Na+ 量，而本品IOmg或呋塞米40mg僅在前4h內明顯增加排Na+量。健康志愿者靜注20mg托拉塞米，Ih內開始排Na+，1 池達高峰，6h內Na+排出最多，此后排Na+減少，低于基礎排 Na+量排K+作用托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖類的重吸收活動，而K+的重吸收也在近曲小管，由此推測排K+量減少。另一方面，也可能與本品的抗醛固酮作用有關，其排K+作用相對弱于其排Na+作用，因此尿Na+/K+增加。 呋塞米的排K+作用是本品的3倍。但在臨床上監測血K+及尿排K+量，托拉塞米與呋塞米
沒有顯著差異。其他作用用托拉塞米長期治療血Mg2+無臨床意義的變化，服藥后Mh內Mg2+的變化直接與排K+有關，因此，目前對Mg2+的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內，尿Ca2+ 和尿Cl_的丟失與尿Na+的排泄平行。24h內尿Ca2+和Cl_的排泄率在托拉塞米10. 20mg和
3呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca2+和血Cl_無變。對尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。2藥動學口服托拉塞米的生物利用度約80%，起效迅速，靜脈用藥10分鐘即可起效，達峰時間為1 2小時，與食物共進，選峰時間稍延后，以藥物原形隨尿排泄20%，其余在肝內代謝。血漿半衰期布美他尼1 1. 、呋塞米池，該藥可達3 4h。給藥1次/d，肝腎功能不全者通常也不產生蓄積。量效關系穩定在相當大的劑量范圍內可保持良好的量效關系。獨特的醛固酮拮抗作用，使K+等電解質排泄量明顯減少，臨床上對Mg2+、尿酸、糖和脂類無明顯影響。長期應用不易產生利尿抵抗，患者耐受性好。3臨床應用托拉塞米用于充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎臟疾病所致的水腫患者；也可用于原發性高血壓患者。主要成分為托拉塞米，化學名為1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，為磺酰脲吡啶類利尿藥，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+/ K+/2C1_載體系統，使尿中Na+、K+、C1_和水的排泄增加，但對腎小球濾過率、腎血漿流量或體內酸堿平衡無顯著影響。可引起的低鉀可加重強心甙類的不良反應。可加強鹽和糖皮質類固醇和輕瀉劑的鉀消耗作用。非留體類抗炎藥(如消炎痛)和丙磺舒可降低本品的利尿和降壓作用。可加強抗高血壓藥物的作用。連續用藥或開始與一種血管緊張素轉換酶抑制劑合并用藥可能會使血壓過度降低。可降低抗糖尿病藥物的作用。在高劑量使用時可能會加重氨基糖甙類抗生素(如卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素)、順鉬類制劑、頭孢類的耳毒性與腎毒性。可加強箭毒樣肌松藥和茶堿類藥物的作用。可降低去甲腎上腺素和腎上腺素的作用。當病人使用大劑量水楊酸鹽類時本品可增加水楊酸鹽類的毒性。常見不良反應有頭痛、眩暈、疲乏、食欲減退、肌肉痙攣、惡心嘔吐、高血糖、高尿酸血癥、便秘和腹瀉；長期大量使用可能發生水和電解質平衡失調。治療初期和年齡較大的患者常發生多尿，個別患者由于血液濃縮而引起低血壓、精神紊亂、血栓性并發癥及心或腦缺血引起心律紊亂、心絞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血鉀可發生在低鉀飲食、嘔吐、腹瀉、 過多使用瀉藥和肝功能異常的患者。個別患者可出現皮膚過敏，偶見瘙癢、皮疹、光敏反應， 罕見口干、肢體感覺異常、視覺障礙。腎功能衰竭無尿患者，肝昏迷前期或肝昏迷患者，對本品及磺酰脲類過敏患者，低血壓、低血容量、低鉀或低鈉血癥患者，嚴重排尿困難(如前列腺肥大)患者禁用本品。目前國內托拉塞米的劑型有片劑、膠囊、軟膠囊、注射用粉針、注射液、粉針等劑， 但此類藥物均存在代謝過快，需要多次給藥，增加了血藥濃度的波動，放大了托拉塞米的不良反應。因此研制開發一種以0級速率釋放的胃漂浮片迫在眉捷。
發明內容
本發明的目的在于提供一種穩定性好，質量高，療效顯著，不良反應小的以托拉塞米為主藥制成的片劑及其制備方法，應用該方法制成的托拉塞米胃漂浮片其特征在于該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子凝膠，于體溫與胃液接觸后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹，此時片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得經延長胃內滯留時間。本發明的一種含有托拉塞米的胃漂浮片由下述組分組成
權利要求
1.一種托拉塞米胃漂浮片及其制備方法，其特征是該胃漂浮片是以托拉塞米為主要成分制成的制劑。該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子凝膠，于體溫與胃液接觸后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹，此時片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得經延長胃內滯留時間。
2.根據權利要求1所述的托拉塞米胃漂浮片及其制備方法，其特征是該胃漂浮片包含下述組分組成
3.根據權利要求2所述的托拉塞米胃漂浮片及其制備方法，其特征是該胃漂浮片組方之一為
4.根據權利要求3所述的托拉塞米胃漂浮片及其制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟，將處方量的托拉塞米、殼聚糖、山崳酸甘油酯、碳酸鈣、碳酸鎂、甘露醇混合均勻后，80目篩勻，加入處方量的微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉混合均勻，干法直接壓片，即得。
全文摘要
本發明公開了一種托拉塞米胃漂浮片及其制備方法，本發明屬于藥物新技術領域，涉及托拉塞米一種新劑型，該新劑型由于含有多種親水性高分子凝膠，于體溫與胃液接觸后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹，此時片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得經延長胃內滯留時間。
文檔編號A61K9/20GK102188399SQ201110082398
公開日2011年9月21日 申請日期2011年4月2日 優先權日2011年4月2日
發明者徐卓業 申請人:南京正科制藥有限公司