專利名稱：一種含右佐匹克隆的顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含右佐匹克隆顆粒及其制備方法。
背景技術：
失眠癥是睡眠障礙的一種表現形式，失眠除引起感知、精神方面的變化外，還可能造成功能性疾病，甚至誘發其它疾病，對人體健康是一種極大的潛在威脅。目前，全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國亦有超過10%的人存在睡眠障礙。當失眠嚴重而睡眠衛生和非藥物治療無效時，藥物治療便成為首選。常用鎮靜催眠藥物如巴比妥類、苯二氮卓類，往往具有多種副作用，如引起嗜睡、乏力、頭暈、共濟失調、暫時性的遺忘和意識障礙。嚴重時還可能導致昏迷、呼吸抑制。除此 之外，還可能產生耐受性和依賴性。右佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆的右旋單一異構體,作為快速短效非苯二氮卓類鎮靜安眠藥，它是第三代鎮靜催眠藥的代表藥物。該藥物用于短期的及慢性失眠的治療，在改善睡眠質量方面與長效苯二氮卓類藥物相似，在縮短入睡時間上與短效苯二氮卓類藥物相近，服藥后殘余效應和宿醉現象比苯二氮卓類藥物要少，長期使用無明顯的耐藥現象。長期使用后停藥，無明顯的反跳現象。該藥物對苯二氮卓類受體的親和力是左佐匹克隆的50倍，療效更強、毒性更低。因此，右佐匹克隆是較為理想的鎮靜催眠藥物。然而，右佐匹克隆在口腔中可產生極為強烈而持久的苦味，該缺點使得右佐匹克隆口服制劑的開發受到極大限制。目前已上市右佐匹克隆普通片劑雖然為右佐匹克隆的應用提供了一種選擇，但常規的普通片缺點和使用局限性也非常明顯1、不能夠有效掩蓋藥物的不良味道，崩解和藥物溶出時間較長，發揮療效慢；薄膜包衣片雖在一定程度上的掩味效果，但其崩解和藥物溶出可能更差；2、藥物崩解后局部濃度高，容易造成胃腸道不良反應；3、必須完整吞服，老人、兒童及其他吞咽困難的患者使用順應性較差；4、吞服的藥片可能粘滯在食管，引起異物感甚至藥物性食管損傷。總之，普通片劑難以最大限度發揮右佐匹克隆的應用優勢。CN1418631A公開了一種佐匹克隆口腔崩解片，雖然實現了片劑在口腔中溶解便于吞服的效果，但該崩解片不能有效的掩蓋佐匹克隆苦味，患者對此存在一定的排斥感。因此，尋求一種可掩蓋右佐匹克隆的苦味，且患者順應性高的顆粒，并可將其制成口腔崩解片、分散片、顆粒劑等多種劑型，必將能充分發揮右佐匹克隆的臨床應用。為實現對顆粒的掩味，現有技術中通常可供選擇的方法有以下幾種1、神經末梢麻痹法；2、包合技術；3、離子交換樹脂等吸附技術；4、包衣技術。采用神經末梢麻痹法會給患者帶來一定的不舒適感，麻痹劑的劑量越大不舒適感越強，且由于右佐匹克隆的苦味可在口腔中殘留達數小時，因此使用麻痹劑也難以達到理想效果；采用包合技術、離子交換樹脂等吸附技術進行掩味，對藥物的分子量、溶解性和電離特性具有嚴格要求，難以實現工業生產，應用上受到很大的局限。顆粒包衣技術掩味不具有前述幾種方法的缺點，通用性強，可以實現工業化生產，但由于右佐匹克隆本身的苦味非常嚴重，且水溶性差、使用劑量低，所以要獲得口感好、含量均勻、溶出度高、能掩味的顆粒仍然具有極大的挑戰。CN101548953A公開了一種藥物微粒，其采用流化床先對主藥進行粉末制粒，再對該顆粒進行掩味包衣。我們通過實驗發現該方法用于制備右佐匹克隆的顆粒時具有以下缺陷1、由于右佐匹克隆原料藥與輔料粉末的堆密度不同，流化狀態下易分層造成顆粒含量均一性差；2、右佐匹克隆原料藥粉末在流化過程中易飛揚并粘附在流化床設備上，損失大。此外，采用流化床制粒的顆粒收率普遍不高。CN1613442A公開了一種具有掩味效果的口腔崩解片，由掩味顆粒和輔料組成，其中掩味顆粒采用濕法制粒，再進行掩味包衣。我們通過實驗發現該掩味顆粒的制備方法用于制備右佐匹克隆的掩味顆粒時同樣存在明顯不足濕法制粒前的混合過程難以保證低劑量的右佐匹克隆與輔料混合均勻；濕法制粒技術制成的顆粒形狀多不規則、質地松泡，顆粒棱角處難以形成完整的包衣膜，包衣過程中顆粒易碎使其內表面暴露，這些因素易造成掩味失敗；而為了獲得更好的掩味效果通常需要增加包衣膜厚度，這可能會帶來包衣時間、物料和能源成本的增加，并易出現溶出度降低的風險。CN101111230A公開了一種具有調節釋放作用小丸藥物顆粒，目的在于提供具有零 級、一級以及脈沖等不同釋放特點的藥用形式，其小丸包含核芯層、內控制層、活性成分層、外控制層的多層結構，含有低于500的分子量并可電離的具有調節作用的物質。但該小丸的構成與制備方法相對復雜，實現方法相對困難。W02010116385A描述了可以將右佐匹克隆載于惰性載體(不含有活性成份的小粒、小丸、球)上，然后再進行掩味包衣，但并未給出詳細的技術方案和研究內容，因此要通過先將右佐匹克隆載于惰性載體上，再進行掩味包衣來制備具有良好掩味效果的顆粒仍有大量工作需要完成，如要使得藥物顆粒掩味且無明顯沙粒感，同時藥物含量均勻，溶出度良，該藥物顆粒需要滿足哪些條件；如何制備該藥物顆粒，并篩選優化該制備過程，例如常規的載藥方式有粉末層積載藥、含藥漿液載藥等，而不同的載藥方式采用的設備及其具體操作是不同的，優缺點也不同，當采用含藥漿液載藥方法時，配制含藥漿液又需要解決右佐匹克隆溶解性差、粒徑選擇等問題。
發明內容
為了克服現有右佐匹克隆制劑的不足，提高患者使用的順應性，本發明提供了一種能夠掩蓋右佐匹克隆苦味的顆粒，該顆粒幾乎無味，無明顯沙粒感，含量均勻，溶出度高，可用于制備口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑等固體劑型。本發明提供一種含右佐匹克隆的顆粒，該顆粒含有粒徑為125 355 y m的右佐匹克隆核心顆粒和覆蓋在核心顆粒外的包衣層，其中所述核心顆粒含有空白丸心、粘合劑和右佐匹克隆，所述包衣層含有成膜材料；所述核心顆粒粒徑優選為150 250 ym。所述包衣層中的成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸樹脂類(E型甲基丙烯酸氨烷基酯、A型季氨基甲基丙烯酸酯共聚物、IV號丙烯酸樹脂)中的一種或多種；優選為在PH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，選自含有E型甲基丙烯酸氨燒基酯的成膜材料(Eudragit E100、Eudragit EPO> EudragitE30D)、IV號丙烯酸樹脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯中的一種或多種。所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比優選為為I : I I 0.15，優選為 I : 0.5 I : 0.85。所述空白丸心為不含有藥物活性物質的藥用球形芯，選自微晶纖維素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中的一種或多種。所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆、淀粉漿、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種。
所述包衣層除含有成膜材料外，還可以含有增塑劑、抗粘劑、表面活性劑中的一種或多種。其中增塑劑優選自甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、檸檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一種或多種；抗粘劑優選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或多種；表面活性劑優選自聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀中的一種或多種。本發明還進一步提供了一種含右佐匹克隆的顆粒，由以下重量比的組分組成核心顆粒右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K906份、CP102微晶纖維素丸心91份。包衣E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯806份、滑石粉17份。其中核心顆粒的粒徑為200 250 ii m ;所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : 0. 5。本發明還提供一種含右佐匹克隆的顆粒的制備方法，包括以下步驟第I步右佐匹克隆粉碎，過篩預處理；第2步將經過預處理的主藥與粘合劑水溶液經高剪切分散制成混懸液；第3步將空白丸心置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入含藥漿液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心顆粒；第4步將成膜材料，還可以含有增塑劑、抗粘劑和\或表面活性劑分散在水或乙醇中配成包衣液；第5步將含右佐匹克隆的核心顆粒置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入包衣液，流化干燥即得；其中所述右佐匹克隆的粒徑小于75 U m。本發明又提供了含右佐匹克隆的顆粒的制劑，優選為口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑。本發明提供的含右佐匹克隆的顆粒(掩味顆粒)及其制備工藝具有以下方面的優勢I.患者使用順應性好本發明提供的掩味顆粒可從多方面提高患者使用順應性通過物理包裹方式將藥物隔離，避免服藥過程中藥物與味覺器官直接接觸，從根本上掩蓋了右佐匹克隆的強烈苦味；顆粒細膩，無明顯沙粒感，減輕或消除了服藥的不適感；含有該顆粒的制劑在進入胃前首先崩解分散成粒徑很小的顆粒，再從小顆粒中進一步釋放藥物，藥物以“云團狀”通過胃腸道，可避免局部藥物濃度過高引起的胃腸道不良反應。2.含量均勻，溶出度高本發明提供的掩味顆粒其主藥在高度分散狀態下被噴霧并涂布到空白丸心上，含量均勻；用于掩味的包衣層并不影響主藥的溶出度。3.簡化后續制劑成型工藝，藥物應用優勢得以拓展本發明提供的掩味顆粒無不良氣味，主藥含量可根據需求在較大范圍內任意調整，可以不受主藥苦味的限制而制成口崩片、分散片、混懸型顆粒劑等制劑，拓展了藥物的應用優勢。在制備工藝方面，由于該顆粒粒徑小、流動性好，可以很方便地與輔料混合，可應用于直接壓片等簡化工藝。 4.克服了制備工藝難點，生產可行性強4.克服了制備工藝難點，生產可行性強本發明提供的掩味顆粒的制備工藝以水混懸液噴霧載藥，減少了有機溶劑的使用，降低了有機殘留、環境污染和安全隱患風險；同時由于選擇了右佐匹克隆適宜的粒徑范圍，避免了由于主藥粒徑過粗帶來的沉降以及含量不均勻問題。下面通過具體的實驗方案對本發明作進一步說明本發明實驗方案及實施例中的苦味、溶出度等評價指標及檢測方法如下苦味6名健康的志愿者參與評價，具體方法為將掩味顆粒(相當于Img右佐匹克隆)置于舌面，口含I分鐘或I分鐘內有難以忍受的極強苦味時吐掉(避免咀嚼)，漱口，然后評價其苦味強度。“+++”表示有難以忍受的極強苦味；“++”表示有苦味但可忍受；“ + ”表不有輕微苦味表不無明顯苦味。圓整度取顆粒置顯微鏡下觀察，隨機選取20粒分別測量長徑、短徑，計算長徑/短徑比平均值Y。當Y彡I. 5且表面光滑時記為表示圓整度好；當1.5 < YS 2且表面無明顯棱角時記為“ + ”表示圓整度較好；當Y > 2且表面無明顯棱角時記為“++”表示圓整度差；當Y> 2且表面棱角明顯時記為“+++”表示圓整度極差。沙礫感方法同苦味評價，“+++”表示沙礫感極強，非常不適；“++”表示有沙礫感但可忍受；“ + ”表示有輕微沙礫感表示無明顯沙礫感。溶出度取顆粒(相當于3mg右佐匹克隆)，照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以0. lmol/L的鹽酸溶液200ml為溶出介質，轉速為50轉/分鐘，溫度為37°C，依法操作，經30分鐘時取溶液過濾，取續濾液為供試品溶液；另取右佐匹克隆對照品適量，用0. lmol/L的鹽酸溶液溶解制成每Iml含右佐匹克隆15 y g的溶液，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)在304nm處測定吸收度，計算每份顆粒溶出量。限度為標示量的80%。含量均一性取顆粒10份，研細，精密稱取相當于3mg右佐匹克隆的顆粒置IOOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液超聲15分鐘(200W，50HZ)，放冷至室溫，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml置IOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，為供試品溶液。對照品溶液制備方法同溶出度測定。含量測定方法同溶出度測定。計算含量RSD值，不得高于5%。(一 )右佐匹克隆核心顆粒的研究I、參照CN101548953A用流化床進行粉末制粒，制備右佐匹克隆核心顆粒，配方見表I。表I參照CN101548953A制備右佐匹克隆核心顆粒配方及其評價結果
權利要求
1.一種含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于含有粒徑為125 355 ii m的右佐匹克隆核心顆粒和覆蓋在核心顆粒外的包衣層，其中所述核心顆粒含有空白丸心、粘合劑和右佐匹克隆，所述包衣層含有成膜材料；核心顆粒粒徑優選為150 250 ym。
2.根據權利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述包衣層中的成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸樹脂類中的一種或多種；優選為在PH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，選自含有E型甲基丙烯酸氨烷基酯的成膜材料、IV號丙烯酸樹脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯中的一種或多種。
3.根據權利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : I I : 0. 15 ;優選為I : 0. 5 I : 0. 85。
4.根據權利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述空白丸心為不含有藥物活性物質的藥用球形芯，選自微晶纖維素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中 的一種或多種。
5.根據權利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆、淀粉漿、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種。
6.根據權利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述包衣層除含有成膜材料外，還可以含有增塑劑、抗粘劑、表面活性劑中的一種或多種；其中增塑劑優選自甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、檸檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一種或多種；抗粘劑優選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或多種；表面活性劑優選自聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀中的一種或多種。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于由以下重量比的組分組成 核心顆粒右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K90 6份、CP102微晶纖維素丸心91份 包衣E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯80 6份、滑石粉17份 其中核心顆粒的粒徑為200 250 y m ;所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : 0. 5。
8.權利要求I至7所述的含右佐匹克隆的顆粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟 第I步右佐匹克隆粉碎，過篩預處理； 第2步將經過預處理的主藥與粘合劑水溶液經高剪切分散制成混懸液； 第3步將空白丸心置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入含藥漿液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心顆粒； 第4步將成膜材料，還可以含有增塑劑、抗粘劑和\或表面活性劑分散在水或乙醇中配成包衣液； 第5步將含右佐匹克隆的核心顆粒置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入包衣液，流化干燥即得。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述右佐匹克隆的粒徑小于75u m。
10.含有權利要求I至7所述的含右佐匹克隆的顆粒的制劑，優選為口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑。
全文摘要
本發明涉及一種含右佐匹克隆的顆粒及其制備方法，該顆粒能夠掩蓋右佐匹克隆的苦味，無明顯沙粒感，含量均勻，溶出度高，可用于制備口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑等固體劑型。
文檔編號A61K9/16GK102727452SQ20111008173
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月1日 優先權日2011年4月1日
發明者柯尊洪, 王萬, 鄭強 申請人:成都康弘藥業集團股份有限公司