專利名稱：2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列2-羥基噻吩并吡啶衍生物，本發明還公開了上述化合物的制備方法及其醫藥用途。
背景技術：
心肌梗死是當今世界上致死率最高的的疾病之一，它主要是由冠狀動脈血栓引起的。粥樣硬化斑塊破裂引起內皮損傷后，血小板會粘附于內皮下基質并互相聚集，形成一個趨血栓阻塞性的表面后進一步引起血管的阻塞(Nature Reviews, 2010,9,154-169) 0鑒于血小板在血栓形成過程中所起的關鍵作用，抗血小板聚集藥物阿司匹林和氯吡格雷聯合應用被認為是臨床上治療急性冠脈綜合癥的“標準治療法”，但是臨床數據表明有15% 40%的患者對該治療方法是沒有效果的，這樣的患者發生支架置入后的血栓形成、心肌梗死的可能性相當大(Circulation，2000，102，624-629)。而且這兩種抗血小板的一線藥物都存在一些缺陷，首先阿司匹林作為抗血小板的基礎治療藥，盡管歷史悠久，但是存在著復發風險，即部分所謂存在“阿司匹林抵抗(也稱為阿司匹林治療反應變異)，，的患者中不能有效抑制血小板聚集，估計占用藥者的5%-60% (Mayo Clin Proc，2006，81 :518_526)。氯吡格雷作為第二代P2Y12受體拮抗劑，是目前世界范圍內應用最為廣泛的抗血小板凝集藥物，氯吡格雷是一個前體藥物，它在體內經過肝臟P450酶系的兩步氧化代謝產生活性代謝物，活性代謝物與血小板表面P2Y12受體形成共價結合，通過拮抗P2Y12受體從而抑制血小板的凝集，氯吡格雷在臨床上存在很多缺陷，包括起效時間比較長(大約在服藥后6h)，消除時間較長(5-7天)，并且患者之間個體差異較大(Circulation. 2004 ； 109 166-171)，約有 21%的患者存在“氯吡格雷抵抗”現象。普拉格雷為第三代P2Y12受體拮抗劑，它也是一個前體藥物，需要肝臟CYP3A4代謝成活性產物后，不可逆地抑制P2Y12受體。由于普拉格雷能快速代謝形成活性代謝物，并且將原來氯吡格雷甲酯結構改變為羰基環丙烷結構，避免了肝臟酯酶的酯解作用，因此其口服生物利用度較氯吡格雷大為提高(J Thromb Haemost. 2007，5，1545-51)。臨床試驗也證明在健康志愿者中，冠心病患者中及在介入手術中，普拉格雷比氯吡格雷的標準劑量或更高劑量有更快速、更持續和更強的血小板抑制作用。雖然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其抗血小板作用越強也越容易引起出血。在共有13608名擬行冠脈介入治療的中危至高危患者參加的普拉格雷三期臨床TRIT0N-TIMI38試驗中，相比較氯吡格雷治療組，普拉格雷組主要出血發生率高，為2. 4%對1. 8%;并且威脅生命的出血普拉格雷組也高，為1.4%對0.9% (P = 0.01)，其中包括非致命性出血(1. 對0. 9%，P = 0. 23)和致命性出血(0.4%對0. 1%,P = 0. 002)，所以，在急性冠脈綜合征擇期介入治療中，普拉格雷比氯吡格雷雖能顯著減少缺血事件的發生率，包括支架內血栓，但是其出血的危險性增加(N Eng J Med. 2007357(20) =2001-2015) 0普拉格雷的其他不良反應是血小板減少和中性粒細胞減少等。
專利US4051141、US4075215、US4529596、US5288726 均公開了一系列四氫噻吩并吡啶類化合物，這類化合物均有抑制血小板聚集的能力。專利US5288726中公開了普拉格雷以及其結構類似物，并且在專利W02004098713A2和W02006135605A2中公開了普拉格雷藥用鹽的活性和制備方法，并聲明普拉格雷的藥用鹽的活性要強于普拉格雷的游離堿，但是文中也指出普拉格雷鹽酸鹽很容易降解和被氧化，這就對其制備過程中的條件要求較高，包括溫度、濕度、惰性氣體環境等，從而給其制備過程以及貯存過程帶來很大的困難。基于以上缺陷，開發既能減少冠脈血栓又可避免出血副作用，而且化學性質穩定、便于工業生產的抗血小板凝集藥物，是當前該類藥物開發的重點。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述氯吡格雷和普拉格雷的不足之處，設計、合成新型2-羥基四氫噻吩并吡啶的各種酯類衍生物，以開發療效好、副作用小且性質穩定的抗血小板凝集藥物。本發明公開了一系列通式I化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物，所示化合
物具有良好的抑制血小板凝聚的作用。
權利要求
1.式I所示的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物及其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中 R1為氟、氯、溴、腈基或三氟甲基；R2為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、環己氧基，各基團可被一或多個鹵原子取代；R3為 OR4、NR5R6, R4為1 6個碳的直鏈或支鏈烷基或芐基；R5、R6為1 6個碳的直鏈或支鏈烷
3.根據權利要求1的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中 R1為氟、氯；R2為乙基、環丙基、甲氧基；R2為乙基、環丙基、甲氧基；R3為OR4、NR5R6, R4為甲基、乙基、異丙基、異丁基、正己基、芐基；R5、R6為甲基、乙基。
4.根據權利要求1-3中任一項的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I化合物的藥學上可接受的鹽，包括式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、雙羥萘酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
5.根據權利要求1的2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物
6.如權利要求1所述2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物的制備方法，如下反應式 X丫2
7.如權利要求1所述2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物式I化合物的制備方法，如下反應式
8.如權利要求1-3中任一項所述2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物在制備預防或治療血栓和栓塞相關疾病的藥物中的用途。
9.如權利要求8的用途，其特征在于，用于制備預防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成的藥物。
10.一種預防或治療血栓和栓塞相關疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明公開了一系列2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，所述衍生物如式I的化合物。藥效學實驗結果表明，本發明式I化合物具有顯著的抑制血小板聚集作用，大部分化合物的抗血小板聚集作用明顯好于氯吡格雷，個別化合物的活性強于普拉格雷。本發明式I化合物可用于制備預防或治療血栓和栓塞相關疾病的藥物。本發明還提供了式I化合物的制備方法。
文檔編號A61P7/02GK102199163SQ201110081660
公開日2011年9月28日 申請日期2011年4月1日 優先權日2011年4月1日
發明者單佳祺, 孫宏斌, 張博宇 申請人:中國藥科大學