專利名稱：一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法。
背景技術：
曲美他嗪(Trimetazidine)化學名稱為I-(2, 3,4_三甲氧基節基)哌嗪,是第一個3-酮酰基輔酶A硫解酶抑制劑(3-KAT)，它能抑制脂肪酸(FFA)氧化，刺激葡萄糖氧化，并在一定程度上對抗心肌缺血細胞具有保護作用。近年來鹽酸曲美他嗪被廣泛應用于心絞痛發作的預防性治療和眩暈耳鳴的輔助性對癥治療。曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相對較短[t1/2 = (6.0±1.4)h]，曲美他嗪濃度可在24h內穩定，且在給藥期間(15d)濃度可維持相對不變。單次口服曲美他嗪20mg，
I.8h達到血漿濃度峰值，血漿濃度峰值為53. 6 u g/L，濃度時間曲線下面積可達508. 9 u g/(h*L)0每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，連服15d后，血漿濃度峰值可達到84.8iig/L，濃度時間曲線下面積可達831. 4 y g/(h L)。曲美他嗪生物利用度高，可達88. 7%，蛋白結合率約為16%，血漿分布容積為318. 6L，清除半衰期為6h，80%藥物從腎臟排泄(其中62%為原形)，總清除率為37. 45L/h。曲美他嗪不影響心臟的血流動力學，犬的動物實驗表明靜脈注射0. 25-1. Omg曲美他嗪對心率、血壓、心排血量及左室壓力均無明顯影響。目前國外上市鹽酸曲美他嗪緩釋片，商品名Vastarel MR，口服5小時后達到最大濃度，血藥濃度不低于75%的時間超過24小時，60小時達到穩態。普通片劑每日單次服用劑量為20mg，每天需服用3次，制備成緩釋片劑可以減少服用次數，提高患者順應性。鹽酸曲美他嗪在水中極易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，因此控制高溶解度藥物的突釋是本發明的關鍵。所謂突釋，就是指緩、控釋制劑在釋放初期出現的藥物大劑量釋放現象。專利EP1108424A1描述了一種能夠長時間釋放曲美他嗪的基質片，其特征在于基質片不含有疏水性成分并且所述長時間釋放是通過羥丙甲基纖維素實現。羥丙甲基纖維素是最常用的緩釋骨架材料，藥物的釋放受到羥丙甲基纖維素型號的影響。根據其實施例中的F3，F6和F7處方制備片劑，發現不同型號的HPMC對其釋放有影響，KlOOM釋放速度最慢。由于使用了磷酸氫鈣二水合物作為稀釋劑，導致PH較低的情況下，藥物釋放速度顯著加快，因此藥物進入胃后，可能會受胃酸影響而加快藥物釋放。專利CN1124140A描述了使用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸聚合物的膜控型緩釋制齊U。雖然該組合物釋放時間長，但藥物在16小時釋放約75%，釋放不完全。專利CN1994280A描述了采用離心造粒或擠出滾圓法制備鹽酸曲美他嗪微丸，流化床包衣后達到緩釋作用，這種制備工藝步驟繁瑣，不利于工業化生產。專利W02009066315A2描述了一種不含有纖維素或其衍生物的曲美他嗪或其鹽的緩釋組合物。該發明使用異丙醇的聚維酮溶液作為粘合劑，采用濕法制粒的方式壓片。這種方式增加了片劑中有機溶劑的殘留，既不環保又提高了成本，并且前期釋放較快。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供了一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及制備方法。所制得的鹽酸曲美他嗪緩釋片釋放度不受原料粒度的影響，混合型緩釋骨架材料能夠控制鹽酸曲美他嗪前期的突釋，緩釋片的體外釋放不受PH環境影響，同時藥物的服用次數由普通片的3次降低至2次，提高了患者服藥的順應性，而且采用直接壓片或水性溶劑濕法制粒壓片的工藝制備緩釋片，步驟簡潔，可工業化生產。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片，使用Kollidon SR與乙基纖維素混合物作為緩釋 骨架材料。其中，Kollidon SR是指聚醋酸乙烯酯和聚維酮的混合物,購買自德國巴斯夫公司。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片，還含有填充劑或潤滑劑或其他輔料或其混合物。具體的，本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片，以重量百分比計，各組分占片劑總重量如下15-25%鹽酸曲美他嗪、45-55% Kollidon SR與乙基纖維素混合物、25-35%填充劑、0-2%潤滑劑及0-1%其他輔料。所述的鹽酸曲美他嗪在緩釋片中的比例為片劑總重量的17-21%。在藥片重量一定的情況下，處方中藥物所占的比例增大，緩釋骨架材料的比例就相對減少，這樣就無法通過緩釋骨架材料控制藥物的釋放；反之，藥物所占比例過小時，緩釋骨架材料比例增加，可能造成藥物釋放不完全，達不到有效的治療濃度。經過試驗篩選確定鹽酸曲美他嗪在緩釋片中的比例為片劑總重量的17-21%。所述的緩釋骨架材料Kollidon SR與乙基纖維素混合物占片劑總重量的48-53%，更優選50%，之所以確定這樣的用量范圍是因為緩釋骨架材料用量過大會導致藥物不能完全釋放或藥物釋放時間過長，患者服用后就達不到治療的效果，而緩釋骨架材料用量過小將導致藥物達不到緩釋作用或在釋放初期出現的藥物大劑量釋放現象，釋放嚴重，患者服用后可能導致服藥量過大，會出現嚴重的不良反應或中毒現象。經過處方篩選后確定Kollidon SR與乙基纖維素的重量比為1_10 1，優選4 I。如果比值過大，即Kollidon SR的量大而乙基纖維素量少，無法控制藥物的前期突釋；如果比值過小，即Kollidon SR的量少而乙基纖維素的量大，由于乙基纖維素粘度較大，使用量大則藥物釋放不出來，就達不到治療效果。所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉或磷酸氫鈣二水合物中的一種或幾種，優選微晶纖維素，根據處方篩選結果以及緩釋骨架材料的用量確定所述填充劑在緩釋片中的比例為片劑總重量的28-33%，更優選32%。所述的填充劑選自微晶纖維素，具有流行性好，與水溶性填充劑相比能夠減緩藥物釋放速度，同時也不會受PH環境的影響。特別優選不具有崩解作用型號的微晶纖維素，如微晶纖維素PHlOl。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠態二氧化硅或微粉硅膠中的一種或幾種，優選硬脂酸鎂。參考《藥用輔料手冊》以及處方篩選的結果確定所述的潤滑劑在緩釋片中的比例為片劑總重量的0. 5%，潤滑劑用量過大則片劑溶出遲緩，過小則壓制過程容易發生粘沖。所述的其他輔料選自潤濕劑或粘合劑。
所述的潤濕劑選自純化水。所述的粘合劑選自聚維酮水溶液、羥丙甲基纖維素水溶液、羥丙基纖維素水溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液中的一種。本發明提供的鹽酸曲美他嗪緩釋片，采用Kollidon SR與乙基纖維素混合物作為緩釋骨架材料，藥物第I小時的釋放度小于40%，第5小時釋放度大于80%，既能良好的控制藥物前期突釋，又能保證后期藥物的釋放度。藥物釋放不受原料粒度、PH值的影響，而單一的乙基纖維素作為緩釋骨架材料的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其藥物釋放緩慢，達不到有效治療濃度；單一的Kollidon SR作為緩釋骨架材料的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其藥物釋放與Vastarel MR基本相似，前期釋放較快。 由于單用某一種緩釋骨架材料存在著上述的弊端，所以采用兩種材料結合，從作用機制上講，兩種材料均為水不溶性緩釋骨架材料，乙基纖維素緩釋作用更強，但是單用乙基纖維素就會導致藥物釋放緩慢，無法達到治療作用，在Kollidon SR中添加適量的乙基纖維素可以改善其前期釋放快的現象。本發明所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片可以采用直接壓片，也可采用水性溶劑濕法制粒壓片制備，優選直接壓片法制備。具體地，直接壓片法制備鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括如下步驟(I)將鹽酸曲美他嗪與填充劑混合；(2)將上述得到的混粉與Kollidon SR和乙基纖維素混合均勻；(3)將潤滑劑加入到上述的混粉中混合；(4)將上述得到的混粉直接壓片。或者，水性溶劑濕法制粒壓片法制備鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括如下步驟(I)將鹽酸曲美他嗪與填充劑以及乙基纖維素混合均勻；(2)用潤濕劑或粘合劑將上述得到的混粉濕法制粒；(3)將上述得到的顆粒與Kollidon SR、潤滑劑混勻，壓片。其中,在壓片過程中應控制硬度不低于6kg/mm2,其中硬度低于6kg/mm2的鹽酸曲美他嗪緩釋片可導致Kollidon SR起不到緩釋骨架的作用。根據需要，可以按常規方式進行非功能性包衣。本發明所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法，低碳節能，步驟簡潔、環保節約、工藝穩定，可連續的進行批量生產，有利于工業化放大。綜上所述，與現有技術相比，本發明中所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法具有以下優點I.采用Kollidon SR與乙基纖維素混合物制備的緩釋片釋放度不受原料粒度的影響，混合型緩釋骨架材料能夠控制鹽酸曲美他嗪前期的突釋，緩釋片的體外釋放不受PH環境影響。2.藥物的服用次數由普通片的3次降低至2次，提高了患者服藥的順應性。3.鹽酸曲美他嗪緩釋片采用直接壓片或者水性溶劑濕法制粒壓片方法制備，不僅低碳節能，步驟簡潔、而且避免了片劑中有機溶劑的殘留，既環保又節約成本。該制備工藝穩定，可連續的進行批量生產，有利于工業化放大。說明書附圖
圖I為實施例1、4與試驗例1、2及Vastarel MR的釋放曲線比較圖。圖2為實施例3分別在pH為I. 2的鹽酸緩沖液和水介質下的釋放曲線圖。
具體實施例方式下面結合實施例來進一步說明本發明，可以使本領域技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例中使用的Kollidon SR購買自德國巴斯夫公司，所使用的微晶纖維素除特殊說明外均選自現有的常用微晶纖維素。實施例中所得到的鹽酸曲美他嗪緩釋片用以下儀器測定硬度。儀器YD_1硬度測定儀。
實施例中所得到的鹽酸曲美他嗪緩釋片用以下儀器測定釋放度。儀器RC806溶出儀。實施例I鹽酸曲美他嗪緩釋片處方組成為
原輔料g/100片
鹽酸曲美他曝3 5
Kollidon SRTA)
乙基纖維素L75
微晶纖維素PHlOl 5. 1625 硬脂酸鎂0. 0875制備方法將處方量的鹽酸曲美他嗪與微晶纖維素PHlOl混合后，再與KollidonSR和乙基纖維素混合均勻，加入硬脂酸鎂混合后壓片，測得硬度為9-10kg/mm2，釋放度如表5和圖I所示。對實施例I得到的鹽酸曲美他嗪緩釋片的穩定性進行研究，考察了在(40±2) °C、相對濕度(75 ± 5) %的條件下，0天，I、2、3和6個月的穩定性，實驗證明使用Ko 11 i don SR和乙基纖維素的混合物制備的緩釋片6個月內有關物質基本無變化，結果見表I。表I實施例I處方穩定性考察
權利要求
1.一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在干使用Kollidon SR與こ基纖維素混合物作為緩釋骨架材料； 所述的Kollidon SR是指聚醋酸こ烯酯和聚維酮的混合物。
2.根據權利要求I所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片中還含有填充劑或潤滑劑或其他輔料或其混合物。
3.根據權利要求I或2所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在干以重量百分比計，各組分占片劑總重量如下15-25%鹽酸曲美他嗪、45-55% KollidonSR與こ基纖維素混合物、25-35%填充劑、0-2%潤滑劑及0-1 %其他輔料。
4.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于所述的鹽酸曲美他嗪占片劑總重量的17-21%。
5.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在干所述的KollidonSR與こ基纖維素混合物占片劑總重量的48-53%。
6.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在干所述的KollidonSR與こ基纖維素的重量比為1-10 I。
7.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉或磷酸氫鈣ニ水合物中的ー種或幾種，占片劑總重量的28-33% ;所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠態ニ氧化硅或微粉硅膠中的ー種或幾種，占片劑總重量的O.5%。
8.根據權利要求3所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特征在于所述的其他輔料選自潤濕劑或粘合劑；所述的潤濕劑選自純化水；所述的粘合劑選自聚維酮水溶液、羥丙甲基纖維素水溶液、羥丙基纖維素水溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液中的ー種。
9.制備如權利要求1-8任一項所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括直接壓片或水性溶劑濕法制粒壓片，其特征在于直接壓片具體步驟為 (1)將鹽酸曲美他嗪與填充劑混合； (2)將上述得到的混粉與KollidonSR和こ基纖維素混合均勻； (3)將潤滑劑加入到上述的混粉中混合； (4)將上述得到的混粉直接壓片。
10.根據權利要求9所述的制備鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，其特征在于水性溶劑濕法制粒壓片具體步驟為 (1)將鹽酸曲美他嗪與填充劑以及こ基纖維素混合均勻； (2)用潤濕劑或粘合劑將上述得到的混粉濕法制粒； (3)將上述得到的顆粒與KollidonSR、潤滑劑混勻，壓片。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其制備方法。鹽酸曲美他嗪緩釋片使用聚醋酸乙烯酯和聚維酮混合物與乙基纖維素的混合物作為緩釋骨架材料，還含有填充劑、潤滑劑和其他輔料。所得的鹽酸曲美他嗪緩釋片釋放度不受原料粒度的影響，混合型緩釋骨架材料能夠控制鹽酸曲美他嗪前期的突釋，緩釋片的體外釋放不受pH環境影響，同時藥物的服用次數由普通片的3次降低至2次，提高了患者服藥的順應性。鹽酸曲美他嗪緩釋片的制備方法可采用直接壓片，也可采用水性溶劑濕法制粒壓片，制備工藝簡單，可連續穩定的批量生產。
文檔編號A61P9/10GK102670537SQ20111005676
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月10日 優先權日2011年3月10日
發明者張明會, 李長軍, 李穎, 楊清敏, 王婧璨, 王晶翼 申請人:齊魯制藥有限公司