專利名稱：一種PPARγ激動劑的類固醇化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型有效的PPARy激動劑，涉及RU-486及其衍生物用于治療 PPARy及PPAR γ介導的疾病。本發明屬于結構生物學、生物化學與藥物化學領域。
背景技術：
PPAR Y (過氧化物酶體增殖體激活受體Y )是一種重要的核受體，它在調節血糖平衡和脂肪細胞分化方面具有關鍵作用。人工合成的PPAR γ配體羅格列酮(Avandia (安糖健) )和吡格列酮(Actos )均屬于噻唑烷二酮衍生物(TZDs)，被廣泛用于治療二型糖尿病。TS)s通過提高胰島素敏感性和降低血糖濃度，但是臨床使用發現其具有嚴重副作用， 如水腫、體重增加、以及增加心臟病的發作率。TZDs藥物的副作用這一不利影響將會限制其未來的進一步發展，以及臨床上對以TZDs為基礎的PPAR γ的配體藥物的使用。事實上， Avandia(安糖健)這一 TZD藥物會提高服藥者罹患心血管疾病的風險，已經被歐洲藥監局和美國食品藥品管理局禁止使用。因此，一個新型的基于PPAR γ配體的藥物設計策略可能會產生更多的有效的更少副作用的靶向藥物。PPARy和PPAR γ配體所介導的藥理作用是，他們通過與配體結合域(LBD)結合， 招募各類共激活因子(或共阻遏因子)來調節下游靶基因。在三種PPARs蛋白中均有特別的三臂“Y”型的大袋，能夠使得他們牢固地結合單分枝配體和多分枝配體。除了大小和形狀，配體結合袋的整體疏水性在控制該袋與其他脂溶性配體隨意結合方面起著重要作用， 該理論也提出了其他核受體成員關于配體選擇性的具有挑戰性的問題。事實上，許多核受體靶向藥物的副作用都與藥物與其他核受體家族成員的跨反應性有關。從另一個方面來看，跨反應性也提供了一種新的調控機制，即這種現象可能可以通過多方互補反應來提高配體藥物治療效果。
發明內容
本發明發現類固醇藥物RU-486 (米非司酮)是PPAR γ的特異激動劑，并且基于分子結構水平來闡述這種特異的選擇性。RU-486是一種用于治療皮質醇增多癥的類固醇藥物。值得注意的是，RU-486能夠通過降低血糖濃度和提高胰島素靈敏性來抵抗抗糖尿病。 本發明通過大量實驗歸納了 RU-486的醫療效果，從它與核受體PPAR γ的相互作用揭示了迄今不明的這種多方面藥效藥物的信號通路機理。從分子結構水平來看，PPAR γ與RU-486 所形成的蛋白復合物的結構展現了 PPARy的配體結合袋與RU-486的特別結合模式，這種模式符合PPAR Y受體的典型活性構象。此外，本發明還發現RU-486能夠調節PPAR γ的重要靶向基因的表達來調節脂肪細胞的分化，但是這種誘導脂肪形成的活性低于噻唑烷二酮類化合物。因此，我們通過實驗得出的結果表明，通過優化RU-486，能夠提供一種設計策略以研發用于治療胰島素抵抗綜合征的非噻唑烷二酮類的有效藥物。本發明的目的之一，在于提供一種RU-486與PPARYLBD蛋白復合物晶體。該蛋白復合體晶體具有廣泛的用途，例如，可用于PPAY三維結構的分析，用于設計PPAY藥物，用于配體結合特性的分析。這種高質量的晶體，還可溶解于水中，提供其它用途的水溶液。本發明發現，PPAR y LBD的ARG288氨基酸殘基位點與RU-486及其衍生物的二甲基苯胺側鏈氮原子通過氫鍵結合。PPAR y LBD的A292、1326氨基酸殘基位點與RU-486及其衍生物的二甲基苯胺側鏈上的甲基和苯環發生疏水結合。PPAR γ LBD的F282、F363氨基酸殘基位點通過構象變化移動，與RU-486及其衍生物的疏水基團形成疏水鍵。本發明的另一目的，在于提供一種獲得RU-486與PPAR γ蛋白復合物晶體的方法， 其中該晶體的生長條件包括0. 2Μ Succinic acid(琥珀酸)，pH 7. 0，和25%PEG 3350(聚乙二醇 3350)。本發明的再一目的，在于提供非噻唑烷類化合物的PPARY激動劑，該激動劑具有以下的結構結構式(XVI)。
權利要求
1.RU-486及其衍生物通過高特異性與高結合親和力來激活PPAR γ。
2.—種RU-486與PPARyLBD蛋白復合物晶體，其特征在于該晶體結構如附錄1的結構。
3.RU-486及其衍生物的二甲基苯胺末端空間指向PPAR y LBD的5號螺旋，并與之垂直。
4.PPAR y LBD的ARG288氨基酸殘基位點與RU-486及其衍生物的二甲基苯胺側鏈氮原子通過氫鍵結合。
5.PPAR y LBD的Α292、1326氨基酸殘基位點與RU-486及其衍生物的二甲基苯胺側鏈上的甲基和苯環發生疏水結合。
6.PPAR y LBD的F282、F363氨基酸殘基位點通過構象變化移動，與RU-486及其衍生物的疏水基團形成疏水鍵。
7.一種獲得冊-486與？ 々1 ^蛋白復合物晶體的方法，其特征在于該晶體的生長條件包括0. 2M Succinic acid (琥珀酸)，pH 7.0，和 25% PEG 3350 (聚乙二醇 3350)。
8.RU-486的用途，其特征在于作為一種PPARy藥物，該藥物靶點為PPARY核受體。
9.一種藥物設計、藥物合成和/或藥物篩選的方法，其特征在于該方法根據RU-486 及其衍生物與PPARY的結合結構及位點，進行藥物設計、藥物合成和/或藥物篩選。
10.RU-486及其衍生物的用途，其特征在于用作治療PPARγ自身導致的或者治療由 PPARy介導導致的疾病的藥物。
11.一種PPARY激動劑，其特征在于，具有以下的結構式XII
12.治療PPARy自身導致的或者治療由PPARY介導導致的疾病的藥物組合物，其包括有效量的PPARY激動劑，其中，所述的PPARY激動劑為下列通式表示的化合物或其鹽，結構式XIII 結構式(XIII)。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的激動劑為結構式XIV表示的化合物或其鹽，結構式(XIV)。
14.如權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的激動劑為，結構式XIV中的羅格列酮核心用吡格列酮(Pioglitazone)替換。
15.如權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的激動劑為，結構式XIV羅格列酮核心用PGJ2、9-H0DE、和13-H0DE、LNO2或OA-NO2基團替換。
16.如權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述的激動劑為，結構式XIV羅格列酮核心用十八碳二烯酸(亞油酸C18H32O2)取代，結構式(XV)。
17. —種PPAR γ激動劑的衍生物，其特征在于，該衍生物的結構如下式表示(XVI)。
18.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作提高細胞對胰島素敏感性的藥物。
19.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作穩定血糖的藥物。
20.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作誘導原脂肪細胞分化的藥物。
21.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作治療胰島素抵抗綜合癥的藥物。
22.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作治療動脈粥樣硬化的藥物。
23.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作治療高胰島素血癥的藥物。
24.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作治療GR介導的疾病的藥物。
25.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作聯合治療 GR與PPAR γ共同介導的疾病的藥物。
26.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于用于制作治療 PPARy介導的疾病如癌癥的藥物。
27.權利要求11 17中任一項的藥物組合物的用途，其特征在于RU-486及其衍生物用于藥物制劑管理；管理RU-486及其衍生物的藥物制劑的治療使用。
全文摘要
本發明公開了一種PPARγ激動劑的類固醇化合物及其用途，本發明證明一種類固醇化合物RU-486(米非司酮)為一種新型PPARγ的特異性激動劑，PPARγ能夠調節血糖代謝平衡，并且可以作為治療糖尿病的分子藥物靶點。本發明提供了RU-486與PPARγ結合的三維晶體結構，從原子水平上揭示了RU-486在PPARγ配體結合域內的受體和配體相互作用的特殊結合模型，該PPARγ/RU-486蛋白復合體的結構與屬于噻唑烷二酮的羅格列酮/PPARγ蛋白復合體有著明顯的區別。RU-486與PPARγ有新的藥物與靶標的結合位點，本發明表明了該類固醇化合物及其衍生物能夠被設計成以取代羅格列酮來作為治療胰島素抵抗綜合征的藥物。
文檔編號A61P35/00GK102204918SQ20111005180
公開日2011年10月5日 申請日期2011年3月3日 優先權日2011年3月3日
發明者李勇, 林圣宸 申請人:廈門大學