專利名稱：一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及骨科領域，具體涉及一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，同時還 涉及該藥物的制備方法，還涉及緩釋制劑的用途，該藥物適用于預防和治療急、慢性骨髓 炎。
背景技術：
急性血源性骨髓炎、開放性骨折感染所致的骨髓炎都是臨床常見、多發病。由于抗 生素較難骨滲透到達患處，難以在局部形成有效抗菌濃度，因此，臨床上治療骨髓炎往往需 要全身高劑量、長期應用抗生素4至6周，過高劑量的長時間靜脈用藥會增加抗生素的全身 毒副作用，并有引起抗生素耐藥的危險。抗生素局部緩釋或緩釋技術的發展可提高局部治 療療效和減少全身不良反應，為骨髓炎的抗生素治療開辟了新的、有效的方法，并帶來全新 的思維理念。1980年Klemm首次研制并將慶大霉素骨水泥PMMA珠鏈成功應用于骨感染。雖然 慶大霉素PMMA珠鏈作為經典的骨髓炎局部治療方法一直在沿用，但其亦有明顯的缺點，藥 物釋放完后需二次手術拔鏈，否則將被纖維組織包裹，細菌易在其表面或內部滋生。為解決 這一矛盾，人們研究和開發了一系列生物可降解材料來作為抗生素局部釋放的載體。消旋 聚乳酸(poly-D，L-lactide)就是其中研究和應用的非常成熟的一個突出代表。目前，消旋 聚乳酸已是美國FDA認可的藥物緩釋材料之一。目前國內外技術發展趨勢及存在問題主要有二 ①相同種類的高分子聚合物材料 或不同種類的已知生物相容性好的高分子材料共混，通過改變共混比例來達到調節釋藥時 間的目的，但其制作工藝復雜，要求苛刻，生產條件難以控制。②抗生素如何選擇，由于抗生 素較難骨滲透到達患處，難以在局部形成有效抗菌濃度。因此，臨床上治療骨髓炎往往需要 全身高劑量、長期應用抗生素，而過高劑量的長時間靜脈用藥會增加抗生素的全身毒副作 用，并有引起抗生素耐藥的危險。如何針對骨髓炎的致病菌，采用低劑量、持續緩釋并有效 治療預防骨髓炎的抗生素，成為了擺在科研及醫務工作者前的一道難題。在前期工作中我們曾嘗試采用消旋聚乳酸、聚癸二酸酐共混氧氟沙星控釋 系統治療骨髓炎(Chen L, Wang H, Wang J, Chen Μ, Shang L. Ofloxacin-delivery system of apolyanhydride and polylactide blend used in the treatment of bone infection. J Biomed MaterRes B Appl Biomater. 2007 ；83 (2) :589-95, MUJ ^ZM 治療效果，并獲得國家授權發明專利1項“一種治療骨髓炎的藥物及制備方法”(專利號 ZL200510018246. 2)。然而，原專利在實際制備工作中尚存在①消旋聚乳酸和聚癸二酸酐 共混操作繁瑣，要求苛刻，工藝復雜，生物相容性難以保證；②所需的溶劑如四氫呋喃的沸 點為66°C，故原專利的加熱溶解過程存在一定的安全隱患；③由于原專利采取一次壓片成 型，根據穩定性研究發現后期藥片不夠緊實；④所承載氧氟沙星的體外抗菌活性和效價強 度不及其左旋體——左氧氟沙星。
發明內容
本發明的目的是在于提供了一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑(如片劑、膜 劑、栓劑、植入劑等)，適用于預防和治療急性、慢性骨髓炎。該緩釋制劑可在外傷或骨髓炎 病灶清除術后直接植入患處，解決抗生素較難滲透到達骨局部形成有效抗菌濃度的缺點， 避免臨床上治療骨髓炎需要抗生素全身高劑量、長期靜脈應用4 6周的弊端，并且不需要 二次手術取出。本發明的另一個目的是在于提供了一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑的制 備方法，方法易行，制備簡單，給藥方便，治療效果顯著，安全性高，全身毒性小，藥效時間 長，可滿足臨床預防和治療骨髓炎的治療周期4 6周的需求，使用方便。本發明的再一個目的是在于提供了一種緩釋制劑在制備治療或預防骨髓炎的藥 物中的應用。為了實現上述的目的，本發明采用以下技術措施制備一種預防和治療骨髓炎的消旋聚乳酸材料(山東省醫療器械研究所)與左氧 氟沙星原料藥(浙江新華制藥有限公司)共混緩釋制劑(采用常規技術可以制備片劑、膜 劑、栓劑、植入劑等)，該制劑包括①消旋聚乳酸；②左氧氟沙星。其特征是以單一的可生 物降解材料消旋聚乳酸作為釋藥載體，其緩釋周期可滿足臨床治療骨髓炎所需的4 6周 連續治療周期；以一定分子量G萬 12萬)的消旋聚乳酸與左氧氟沙星粉末以一定的質 量比W2 1 9 1)共混壓制而成。每個制劑重可達40 lOOOmg。一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，其特征是以單一的可生物降解材料消旋 聚乳酸作為釋藥載體，其組成為原料質量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量1萬 50萬，50% -99%左氧氟沙星一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，它由以下質量比w/w的原料制成(最佳 范圍)原料質量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量4萬 12萬，66. 67% -90%左氧氟沙星10%-33. 33%一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，它由以下質量比w/w的原料制成(最佳 值)原料質量比w/w消旋聚乳酸消旋聚乳酸分子量8萬，75%左氧氟沙星25%在熔融狀態時消旋聚乳酸為粘度較大的粘流態，在本發明的一個優選方案中，消 旋聚乳酸和左氧氟沙星的共混方式采用了溶劑混懸揮發法，即選擇了能溶解消旋聚乳酸， 且能快速揮發的有機溶劑(如四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜等的一種)來 溶解消旋聚乳酸和左氧氟沙星的聚合物，將左氧氟沙星粉末混懸于含消旋聚乳酸的有機溶 液中不斷研磨、攪拌，隨著有機溶劑的快速揮發，得到了膜狀的、較為均勻的二者共混物。隨 后，再利用消旋聚乳酸在加熱狀態下的粘結性，于加壓狀態下壓制成所需狀態和大小的緩
一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑的制備方法，其步驟是A、將消旋聚乳酸材料(山東省醫療器械研究所)剪成面積等大的碎片(如 5 X 5mm2)后，加入相應質量的左氧氟沙星粉末(浙江新華制藥有限公司)，置于共混材料總 質量4 5倍量(v/w)的有機溶劑中勻速攪拌直至完全溶解，隨著有機溶劑在20 25°C下 的快速揮發，消旋聚乳酸和左氧氟沙星粉末共混物貼附于容器壁上，干燥；B、將消旋聚乳酸和左氧氟沙星共混物放入40 80°C烘箱中加熱1 4小時促使 有機溶劑揮發，將干燥的二者共混物從容器壁上刮下；C、將共混物剪成3 X 3 X 3mm3塊狀物，按制劑所需稱取相應質量，放入80 95°C烘 箱中加熱1 2小時，出現玻璃化轉變時，置于金屬模具中初壓，使共混塊狀物緊密結合成 一整體；D、將模具連同其中的共混物置烘箱中90 100°C加熱5 15分鐘后，壓模定型， 取出模具放入乳膠手套中置自來水中冷卻(20 25°C )，脫模后即為消旋聚乳酸共混左氧 氟沙星緩釋制劑，20 25°C下再放置6 12小時使殘余的有機溶劑完全揮發；E、封口袋封裝藥片，6tlCo 25KGy消毒。所述的有機溶劑為四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜或其中的任意一 種。以上有機溶劑均為分析純，比例為共混材料總質量的4 5倍量(v/w)一種緩釋制劑在制備治療或預防骨髓炎藥物中的應用，其應用步驟是A.在病灶部位做切口，逐層分離顯露，施行病灶清除術。B.在病灶部位骨髓腔內置入1至數粒藥物緩釋制劑。C.關閉傷口各層。該緩釋制劑適用于預防和治療急性、慢性骨髓炎，可在外傷或骨髓炎病灶清除術 后直接植入患處，解決抗生素較難滲透到達骨局部形成有效抗菌濃度的缺點，避免臨床上 治療骨髓炎需要抗生素全身高劑量、長期靜脈應用4 6周的弊端，給藥方便，治療效果顯 著，并且不需要二次手術取出，使用方便。本發明與現有技術相比具有以下優點和效果(1)組方簡單以單一的可生物降解材料消旋聚乳酸作為釋藥載體，可避免因同 類高分子聚合物材料或不同類高分子材料共混所造成的繁瑣操作。(2)技術簡單制作技術主要采取化學溶劑法，避免以往加熱處理過程存在的不 足，其操作簡單、安全，可達到均勻物理共混的目的。(3)工藝先進直接壓片(Direct compression)法制備藥片難以將高分子聚合材 料與左氧氟沙星粉末均勻共混，無法保證緩釋制劑的均一性，采用溶劑揮發法將高分子材 料和裝載藥物溶解于某一共溶的有機溶劑(如四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞 砜等中的一種)中，可以將消旋聚乳酸和左氧氟沙星均勻共混，待出現玻璃化轉變時初壓， 使共混塊狀物緊密結合成一整體，避免后期藥片不夠緊實；待溶劑揮發完后，再在高壓下于 模具中加工定型。所選擇的有機溶劑(四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜)均極 易揮發，完全符合《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》(HGPH7-1)和《中國藥典》 凡例的標準。
(4)配比優化結合左氧氟沙星的體外釋藥特征和活性，篩選出緩釋載體的最佳 分子量范圍以及主藥和緩釋載體間的最佳配比范圍。(5)給藥方便在進行骨髓炎病灶清除術或相關手術的同時，采用一次性定點骨 植入，其給藥方式簡單、方便，避免了臨床4 6周的連續靜脈給藥方式，同時由于消旋聚乳 酸為生物可降解材料，避免了需要二次手術取出抗生素材料的缺點。(6)高效長效左氧氟沙星是臨床常用的廣譜抗生素，其體外釋放活性是氧氟沙 星的兩倍，對骨髓炎的致病菌(金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、結核桿菌 等)較為敏感。例如，金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度(MIC)僅為0. 18μ g/ml。應用過程 中，給藥局部的骨組織中左氧氟沙星濃度遠遠高于其血藥濃度，且一次給藥所維持的有效 骨藥濃度時間較長。通過消旋聚乳酸局部生物降解的特性，使其緩慢釋放承載的左氧氟沙 星，完全滿足臨床治療和預防骨髓炎治療周期4 6周的需求。(7)安全性高所用消旋聚乳酸的生物相容性好。體內釋藥實驗中，“突釋”效應不 明顯，左氧氟沙星血濃度極低，全身毒性小。
圖1為一種不同分子量消旋聚乳酸對所載左氧氟沙星累積釋藥率影響的示意2為一種不同消旋聚乳酸與左氧氟沙星質量比對累積釋藥率影響的示意圖.圖3為一種消旋聚乳酸與左氧氟沙星共混緩釋藥片在體外抑菌試驗第45天時的 抑菌圈示意圖其中A.金黃色葡萄球菌；B.大腸埃希氏菌；C.銅綠假單胞菌；D.消旋聚乳酸對照。圖4為一種植入藥片6周后X線片檢查的示意圖其中A.給藥組未顯示慢性骨髓炎征象；B.對照組呈現軟組織膿腫和慢性骨 髓炎改變.圖5為一種植入藥片6周后組織學檢查的示意圖其中A.給藥組髓腔內釋放材料顆粒被薄層纖維組織包裹(HE，100X)B.對照組髓腔內大片液化、壞死組織-膿液(HE，100X)C.對照組髓腔內死骨和液化、壞死組織(HE，100X)
具體實施例方式下面結合具體實施例子，進一步闡述本發明。實施例1 —種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，它由以下質量比w/w的原料制成原料質量比w/w消旋聚乳酸 消旋聚乳酸分子量4萬 12萬，66. 67% -90%左氧氟沙星10%-33. 33%一種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑的制備方法，其步驟是A、將消旋聚乳酸材料剪成面積等大的碎片(如5X5mm2)后，加入相應質量的左氧 氟沙星粉末，置于共混材料總質量4 5倍量w/v的有機溶劑中勻速攪拌直至完全溶解，隨著有機溶劑在20或22或M或25°C下的快速揮發，消旋聚乳酸和左氧氟沙星粉末共混物貼 附于容器壁上，干燥；B、將消旋聚乳酸和左氧氟沙星共混物放入40或45或50或56或61或67或72 或76或80°C烘箱中加熱1或2或3或4小時促使有機溶劑揮發，將干燥的二者共混物從容 器壁上刮下；C、將共混物剪成3X3X3mm3塊狀物，按制劑所需稱取相應質量，放入80或84或 88或92或95°C烘箱中加熱1或2小時，出現玻璃化轉變時，置于金屬模具中初壓，使共混 塊狀物緊密結合成一整體；D、將模具連同其中的共混物置烘箱中90或93或95或98或100°C加熱5或7或 9或11或13或15分鐘后，壓模定型，取出模具放入乳膠手套中置自來水中冷卻，脫模后即 為消旋聚乳酸共混左氧氟沙星緩釋制劑，20或21或22或23或M或25°C下再放置6或8 或9或10或11或12小時使殘余的有機溶劑完全揮發；E、封口袋封裝藥片，6tlCo 25KGy消毒。所述的有機溶劑為四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜或其中的任意一 種。以上有機溶劑均為分析純，比例為共混材料總質量的4 5倍量w/v從本發明消旋聚乳酸和左氧氟沙星共混藥片的體外釋藥和體內釋藥結果證實，在 相同時間點的釋藥結果非常接近(標準差極小)，表明裝載的左氧氟沙星在聚合物的基質 中能均勻分布。—種預防和治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，它由以下質量比w/w的原料制成
權利要求
1.一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，它由以下質量比的原料制成原料w/w消旋聚乳酸50%-99%左氧氟沙星1%_50% ；所述的消旋聚乳酸分子量1萬 50萬。
2.根據權利要求1所述的一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，其特征是 原料w/w消旋聚乳酸66. 67%-90%左氧氟沙星10%-33. 33% ；所述的消旋聚乳酸分子量4萬 12萬。
3.根據權利要求1所述的一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，其特征是 原料w/w消旋聚乳酸75%左氧氟沙星25% ；所述的消旋聚乳酸分子量8萬。
4.根據權利要求1所述的一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，其特征是 原料w/w消旋聚乳酸90%左氧氟沙星10% ；所述的消旋聚乳酸分子量1萬。
5.根據權利要求1所述的一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑，其特征是 原料w/w消旋聚乳酸50%左氧氟沙星50% ；所述的消旋聚乳酸分子量8萬。
6.權利要求1所述的一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑的制備方法，其步驟是A、將消旋聚乳酸材料剪成面積等大的碎片后，加入相應質量的左氧氟沙星粉末，置于 共混材料總質量4飛倍量v/w的有機溶劑中勻速攪拌直至完全溶解，隨著有機溶劑在20 25°C下的揮發，消旋聚乳酸和左氧氟沙星粉末共混物貼附于容器壁上，干燥；B、將消旋聚乳酸和左氧氟沙星共混物放入40 80°C烘箱中加熱1 4小時促使有機 溶劑揮發，將干燥的二者共混物從容器壁上刮下；C、將共混物剪成3X3X3mm3塊狀物，按制劑稱取相應質量，放入80 95°C烘箱中 加熱1 2小時，出現玻璃化轉變時，置于金屬模具中初壓，使共混塊狀物緊密結合成一整 體；D、將模具連同其中的共混物置烘箱中90 100°C加熱5 15分鐘后，壓模定型，取出 模具放入乳膠手套中置自來水中冷卻，脫模后為消旋聚乳酸共混左氧氟沙星緩釋制劑，20 25°C下再放置6 12小時使殘余的有機溶劑完全揮發；E、封口袋封裝藥片，6tlCo25 KGy消毒；所述的有機溶劑為四氫呋喃、N-甲基-2 -吡咯烷酮、二甲基亞砜或其中的任意一種。
7.權利要求1所述的一種緩釋制劑在制備治療或預防骨髓炎的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療骨髓炎的藥物緩釋制劑及制備方法和應用，將消旋聚乳酸與左氧氟沙星按比例壓制而成。其步驟是A、將消旋聚乳酸剪碎與相應質量的左氧氟沙星粉末共置于有機溶劑中勻速攪拌至溶解；B、將共混物放入烘箱中加熱使有機溶劑揮發，將干燥的共混物從容器壁上刮下；C、將共混物剪成適當塊狀，置于金屬模具中初壓，使共混塊狀物緊密結合成一整體；D、將模具連同其中的共混物置于烘箱中加熱，壓模定型，取出模具放入乳膠手套中置自來水中冷卻，脫模，即消旋聚乳酸與左氧氟沙星的共混藥片；E、塑料袋封裝藥片，60Co25KGy消毒。方法易行，給藥方便，治療效果顯著，安全性高，藥效時間長，適用于預防和治療急性、慢性骨髓炎。
文檔編號A61K31/5383GK102119918SQ201110048409
公開日2011年7月13日 申請日期2011年3月1日 優先權日2011年3月1日
發明者修涵, 劉巖松, 曹洪, 汪暉, 陳廖斌 申請人:武漢大學