專利名稱：一種含有蛋白質或多肽的口服制劑、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種含有蛋白質或多肽的口服制劑、其制 備方法及用途。
背景技術：
胰島素(insulin)，甲狀旁腺激素(parathyroidhormone),降鈣素 (calcitonin)，生長激素(growth hormone)，腸促胰島素樣肽-1 (GLP-I)等蛋白質或多肽 藥物，是臨床治療中的重要藥物。但這類藥物的共同特點是口服給藥幾乎無效，需要頻繁的 注射給藥。蛋白質多肽類藥物由于在臨床中缺乏口服給藥途徑而限制了它們的應用，胃腸 道中蛋白酶的降解以及腸上皮細胞屏障作用等多種因素限制了這類藥物的口服生物利用 度。幾十年來，研究人員采用共價修飾、酶抑制劑、吸收促進劑、微囊微球包裹、ff/0(油包 水)乳劑等策略，以期解決蛋白質多肽類藥物口服生物利用度低的問題。Carino G. P. et al (2000)J. Control. Release. 65 :261-269 ；Kathrynffehitehead, et al (2004)J. Control. Release.98 :37-45 ；YanPan, et al(2002) Int. J. Pharm 249 :139-147 ；Nerurkar Μ. Μ. etal (1996)Pharm. Res. 13 :528-534 ；Marschutz Μ. K. et al (2000)Biomaterials 21 1499-1507 ；Christopher J. H. et al (1997)Adv. Drug. Deliver. Rev. 25 :71-89 Jeff Wang, et al (2003) J. Control. Release. 88 :369-380 ；Roger R. C. New, et al (1997) Adv. Drug. Deliver. Rev. 25:59-69 ；Anja Graf, et al (2008)Int. J. Pharm. 350:351-360 ；R. Neslihan Gursoy et al (2004)Biomed. Pharmacother. 58 :173-182 ；CN01115327.X，US4849405, US58M638。上述策略存在明顯的不足，如共價修飾會降低藥物活性，并可能改變藥物分子的 藥理、毒理，帶來高昂的制備成本和嚴重的安全隱患；酶抑止劑能有效避免蛋白酶的水解作 用，但酶抑制劑同時也影響了食物蛋白的消化，長期服用將造成消化吸收紊亂甚至胰臟的 腫大或增生；吸收促進劑在增加腸道通透性的同時，有可能對細胞膜造成不可逆的破壞，長 期服用會導致膜中毒；微囊微球制備工程中常需要有機溶劑的參與，并需要高速離心等步 驟，增加了工藝的復雜性。另外有研究表明，中鏈脂肪酸可以作為底物引發級聯反應并最終打開細胞間緊密 連接，從而增加腸道的滲透性(Masahiro Hayashi, etal (1997) ADV. DRUG. DELIVER. REV. 28 191-204.)。Panayiostis等人以中鏈脂肪酸甘油酯作為吸收促進劑，研究了 W/0型微 乳制劑對親水性小分子藥物的吸收效果(Panayiostis P. Constantinides, etal (1994) PHARM RES 11:1385-90 ；Panayiostis P.Constantinides, et al (1996)PHARM RES 13: 210-215。)，但其所用藥物分子量不足700道爾頓，并且該類藥物直接口服后生物利用度可 達2%，與蛋白質多肽類藥物存在本質差別。經過進一步的研究，P. Constantinides通過 聯合應用高HLB值(親水親油平衡值)表面活性劑和低HLB值表面活性劑，獲得了能夠包 含RGD、降鈣素、胰島素等不同親水分子的自乳化W/0制劑，但其口服生物利用度效果卻沒有公開的報道。Mao-BoCheng等人制備了含蚓激酶的口服W/0型微乳制劑(Mao-Bo Cheng, etal(2008) J. Control. Release. 129 :41-48)。上述文獻以微乳為載體，實現了對蛋白質或多肽藥物的包裹，但存在一個最大的 問題就是這些制劑乳化效果差，粒徑大小懸殊很大，并且乳化后(稀釋后)乳液出現了分 層；或者清亮區域狹小，稀釋后不能均勻分散，從而會限制其口服生物利用度效果。甚至可 能導致乳滴破乳，包裹于內層水相中的蛋白質多肽類分子會被快速釋放出來，被胃腸道中 的蛋白酶降解，或與中鏈脂肪酸酯等物質由于不相容性的問題，蛋白質多肽類分子發生絮 集、沉淀，造成藥物活性丟失且難以被機體吸收。
發明內容
本發明人通過大量的試驗和創造性的勞動，驚奇地發現，通過選用高HLB值表面 活性劑和中鏈脂肪酸酯(特別再添加磷脂時)，得到的含有蛋白質或多肽的乳劑的相容性 和穩定性很好，乳劑在保持較高的生物利用度的同時，保持優異的乳化性能。并且乳劑在被 水稀釋時，能均勻分散，生成的乳滴粒徑分布比較均勻，不會導致乳液不清。由此提供了下 述發明本發明的一個方面涉及一種乳劑，包含蛋白質或多肽、水相、油相、乳化劑，其特征 在于，所述油相含有中鏈脂肪酸酯(例如中鏈脂肪酸甘油酯)，并且所述乳化劑包括HLB值 大于12的乳化劑；具體地，所述油相為中鏈脂肪酸酯(例如中鏈脂肪酸甘油酯)，所述乳化 劑為HLB值大于12的乳化劑。所述蛋白質或多肽為乳劑的有效成分(藥效成分)或者活性成分。所述蛋白質或 多肽可以從生物機體中分離獲得，也可以通過基因工程手段(例如基因重組)或化學合成 的方式獲得。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽為降鈣素、胰島素、 GLP-U甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素1-84、甲狀旁腺激素1-34、或生長激素。在一些實施 方案中，所述降鈣素，包括鮭魚、鰻魚和人的降鈣素；所述胰島素，包括豬、牛、人和重組的胰 島素；所述GLP-1，包括重組和合成的GLP-I ；所述甲狀旁腺激素，包括人體甲狀旁腺激素 1-84、重組和/或合成的甲狀旁腺激素1-34 ；所述長激素，包括豬、牛、人體和重組的生長激
ο根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯、 聚乙二醇化的中鏈脂肪酸甘油酯、乙酰化中鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸丙二醇酯、中鏈脂 肪酸丁二醇酯、或中鏈脂肪酸聚乙二醇酯。所述中鏈脂肪酸甘油酯可以為中鏈脂肪酸甘油 一酯、中鏈脂肪酸甘油二酯、以及中鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或多種。所述中鏈脂肪酸甘 油酯中的中鏈脂肪酸可以結合在甘油分子中的任何一個或多個羥基位置，當形成中鏈脂肪 酸甘油二酯或中鏈脂肪酸甘油三酯時，甘油分子中的羥基上結合的中鏈脂肪酸分子可以相 同或者不同。在本發明中，中鏈脂肪酸是指碳原子數6-12的脂肪酸，其可以是飽和的，也可 以是不飽和的，可以是直鏈的，也可以是支鏈的。具體地，所述中鏈脂肪酸為辛酸和/或癸 酸。在本發明的一個實施方案中，所述中鏈脂肪酸酯為碳原子數6-12的脂肪酸的甘 油一酯、甘油二酯、和/或甘油三酯；更具體地，為選自辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯中的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述HLB值大于12的乳化劑為選自泊洛 沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫20、吐溫80、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖 麻油、聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油、生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-32-月桂酸甘油 酯、聚乙二醇-32-硬脂酸甘油酯中的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽為0.01-1重量份，所 述中鏈脂肪酸酯(例如中鏈脂肪酸甘油酯)為50-1000重量份，所述HLB值大于12的乳化 劑為20-2000重量份；具體地，所述蛋白質或多肽為0. 01-0. 5重量份，所述中鏈脂肪酸酯 (例如中鏈脂肪酸甘油酯)為100-500重量份，所述HLB值大于12的乳化劑為50-1000重 量份；更具體地，所述蛋白質或多肽為0. 01-0. 3重量份，所述中鏈脂肪酸酯(例如中鏈脂肪 酸甘油酯)為100-300重量份，所述HLB值大于12的乳化劑為50-500重量份。根據本發明的任一項所述的乳劑，優選地，所述乳劑還含有磷脂，并且磷脂與蛋白 質或者多肽的摩爾比為10 1至1000 1。所述磷脂與蛋白質或者多肽的摩爾比優選為 20 1至500 1，更優選為60 1至200 1。所述磷脂優選為大豆卵磷脂和/或蛋黃 卵磷脂。根據本發明的任一項所述的乳劑，其還包含藥學上可接受的輔料，例如分散介質、 等滲劑、抗氧化劑、凍干保護劑、或PH調節劑。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述分散介質選自殼聚糖、二氧化硅、硅 酸鋁鎂、羧甲基纖維素鈉、交聯纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二 醇400、和甘油中的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述等滲劑選自木糖醇、氯化鈉、果糖、山 梨醇、和葡萄糖中的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述抗氧化劑選自L-半胱氨酸鹽酸鹽、 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、和維生素E中 的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述的凍干保護劑選自蔗糖、乳糖、海藻 糖、葡萄糖、甘氨酸、精氨酸、和木糖醇中的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其中，所述的pH值調節劑選自鹽酸、硫酸、乳 酸、蘋果酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、和磷酸二氫鈉中 的一種或多種。根據本發明的任一項所述的乳劑，其為微乳劑。微乳是指由水、油、乳化劑組成的， 各向同性、透明、熱力學穩定的分散體系，通常粒徑小于500nm。根據本發明的任-根據本發明的任-重組人胰島素鹽酸殼聚糖生理鹽水中鏈脂肪酸甘油J
-項所述的乳劑，其通過口服給藥。 -項所述的乳劑，其各組分及含量如下
0. 008-0. 012 重量份
適量
0. 04-0. 06重量份 0. 4-0. 6重量份酯(例如 Crodamol
6TCC)o．8-1．2重量份
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(例如
Sc，lut。[HSl5，BASt，)o．8-1．2重量份
七溫801．2一1．8重量份
維生素Eo．08-0．12重量份；
本發明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。本發明還涉及一種治療或預防糖尿病、或者降低血糖的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發明的一個實施方案中，所述乳劑的組分及含量如下
重組人胰島素o．ol重量份
鹽酸適量
殼聚糖o．05重量份
生理鹽／j0．5重量份
中鏈脂肪酸甘油三酯(例如Cr。clame’l
GTCC)l重量份
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(例如
Sc，lut。[HSl5，BASt，)l重量份
七溫801．5重量份
維生素Eo．1重量份。
根據本發明的任一項所述的乳劑，其各組分及含量如下
豬胰島素0．004—0．006重量份氫氧化鈉適量PBs緩沖液0．8-1．2重量份．．．．*氣二乎主．主／、**+**‘w j，工．8—2．2重量份sofi tgen”767。
sAs0L)．泊洛沙姆1 88(例如Lu．t ro 1 F6 8，BAsF) 0．1 5-0．25重量份大豆卵磷脂(例如Ep ikuron 1 7 0，Degus s a)0．4-0．6重量份二氧化硅(例如sYL0工D⑥，GRACE DAv工s0N)0．8—1．2重量份交聯纖維素鈉0．1-0．1 4重量份硬脂酸鎂0．01 3—0．01 7重量份甘氨酸0．2 5—0．35重量份；
本發明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。本發明還涉及一種治療或預防糖尿病、或者降低血糖的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發明的一個實施方案中，所述乳劑的組分及含量如下
豬胰島素 氫氧化鈉 PBS緩沖液
聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(例如 Sofitgen 767， SAS0L)
泊洛沙姆 188 (例如 Lutrol F68, BASF) 大豆卵磷月旨(例如Epikuron 170,Degussa ) 二氧化硅(例如 SYLOID ，GRACE DAVISON ) 交聯纖維素鈉 硬脂酸鎂 甘氨酸根據本發明的任一項所述的乳劑，其各組分及含量如下
0. 005重量份 適量 1重量份
2重量份
0. 2重量份 0. 5重量份 1重量份 0. 12重量份 0. 015重量份 0. 3重量份。
PTH 1-34
0. 0008-0. 0012 重量份
PBS緩沖液
辛酸癸酸甘油酯(例如Miglyol 812， SAS0L)
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(例如 Solutol HS 15， BASF)
生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(例如TPGS, Eastman) 吐溫20 維生素E本發明還涉及該乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。本發明還涉及 一種治療或預防骨質疏松的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發明的一個實施 方案中，所述乳劑的組分及含量如下
0. 4 - 0. 6重量份 0. 6 - 0. 8重量份
1.8-2. 2重量份
0. 4 - 0. 6重量份
0. 4 - 0. 6重量份 0. 08-0. 12 重量份;
9PTH 1-34 PBS緩沖液
辛酸癸酸甘油酯(例如Miglyol 812， SAS0L)
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(例如 Solutol HS 15， BASF)
生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(例如TPGS， Eastman) 吐溫20
維生素E根據本發明的任一項所述的乳劑，其各組分及含量如下
0. 001重量份 0. 5重量份
0. 7重量份 2重量份
0. 5重量份
0. 5重量份 0. 1重量份。
GLP-I
0. 08-
重量份
BASF) 170 ,
去離子水
辛酸癸酸甘油酯(例如Miglyol 812， SAS0L)
泊洛沙姆188 (例如Lutrol F68, 大豆卵縛脂(例如Epikuron Degussa) 甘油
聚乙二醇400 維生素E本發明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。 本發明還涉及一種治療或預防糖尿病、或者降低血糖的方法，包括給予有效量的該乳劑的 步驟。在本發明的一個實施方案中，所述乳劑的組分及含量如下
55 - 65重量份
12-18重量份
1.3-1.7重量份
6-8重量份
8-12重量份
6 - 8重量份
0. 25 - 0. 35 重量份;
GLP-]
0. 1重量份
去離子水60重量份
辛酸癸酸甘油酯(例如Miglyol 812，15重量份SAS0L)
Degussa) 甘油
泊洛沙姆188 (例如Lutrol F68, BASF) 1. 5重量份
大豆卵磷脂(例如Epikuron 170，v
、7重量份
聚乙二醇400 維生素E
10重量份 7重量份 0. 3重量份。根據本發明的任一項所述的乳劑，其為凍干乳劑(凍干制劑)。對本領域技術人員 而言，能夠制得上述乳劑的凍干制劑，例如在上述乳劑中加入適量的凍干保護劑，然后通過 冷凍干燥(例如溫度-40°C，工作真空度30pa)后去除水分，從而得到干燥的蛋白質或多肽 凍干乳劑。凍干后乳劑不含水相，可以做成片劑、膠囊劑等終劑型。本發明所的乳劑的制備方法，例如可以采用下面的步驟1)如下的步驟A或B:A.在4_25°C條件下，將蛋白質或多肽分子溶于水相；B.制備蛋白質或多肽的磷脂復合物；2)在20-70°C條件下，將中鏈脂肪酸酯、HLB值大于12的乳化劑相混合，并在 200-800rmp攪拌條件下持續攪拌，直至整個體系呈透明清亮狀；3)在4-37°C條件下，將步驟1)產物加入到步驟2)產物中，并在200_800rmp條件 下繼續攪拌，直至形成透明清亮的均勻制劑，最終獲得含蛋白質或多肽藥物的乳劑。關于步驟A，可選地，溶于水相的成分還包括pH調節劑和/或等滲劑。關于步驟B，為對本領域技術人員而言，能夠制備所述的磷脂復合物。例如采用下 面的方法分別將磷脂和蛋白溶于有機相和水相，混合后，冷凍干燥(-40至-150°C，甚至 更低；壓力為低于-100帕，低于-200帕，或者低于-300帕；凍干時間為12小時以上，例如 12-24小時，或者為M小時以上，例如M-48小時)，獲得蛋白磷脂復合物。在優選的實施 方案中，磷脂與蛋白質或者多肽的摩爾比為10 1至1000 1。所述磷脂與蛋白質或者多 肽的摩爾比更優選為20 1至500 1，進一步優選為60 1至200 1。所述磷脂優選 為大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂。有機相為二氯甲烷、丙酮、或二甲基亞砜，優選二甲基亞 砜。關于步驟幻，可選地，相混和的還包括去離子水；可選地，還包括分散介質和/或 抗氧化劑。在本發明的一個實施方案中，所述制備方法還包括步驟4)將步驟幻中制得的乳 劑進行凍干，得到凍干乳劑。步驟B)和步驟4)中涉及的凍干步驟可以使用本發明描述的 凍干保護劑。在本發明中，術語“膠束(micelles) ”是指在溶液中由若干溶質分子或離子締合形 成的以疏水基團為內核、親水基團為外殼的分子有序聚集體。膠束是一種膠體分散體系，屬 于一類締合膠體。兩親性高分子物質在溶液中分散達到臨界膠束濃度(CMC)時，分子締合 自組裝形成膠束。
發明的有益效果在本發明中通過選用HLB值(親水親油平衡值)為12以上的非離子表面活性劑 為乳化劑，中鏈脂肪酸酯為油相，含蛋白質多肽藥物的水溶液為水相，制備出分散性好，粒 徑均勻，乳化性能良好的蛋白質多肽的乳劑。本發明的顯著特點，是解決了蛋白質多肽類乳 劑乳化性能的問題，能顯著增加蛋白質或多肽藥物的口服生物利用度，極具應用前景，并且 制備工藝簡單，適于工業化生產，該產品的劑型，可以是乳劑、膠束溶液、自乳化給藥體系、 膏狀物質或固體粉末。
圖1 回腸給藥后大鼠血糖化時相圖。圖 2 :ΡΤΗ1-34 血藥濃度。圖3 :ΡΤΗ1-34藥效試驗。對于脛骨近端BMD、脛骨近端BMC、脛骨BMD、脛骨BMD四 組中的每一組，從左至右的四個柱狀圖形分別表示口服組、注射組、對照組、假手術組。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為 可以通過市購獲得的常規產品。實施例1 口服胰島素制劑(樣品1)的制備其組成如下
豬胰島素 5摩爾氫氧化鈉
PBS緩沖液(北京索萊寶科技有限公司) 聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(Sofitgen 767, SAS0L)
泊洛沙姆 188 (Lutrol F68, BASF) 大豆卵碑月旨(Epikuron 170，Degussa) 二氧化硅(SYLOID , GRACE DAVISON) 交聯纖維素鈉 硬脂酸鎂
甘氨酸該制劑的制備方法如下1)室溫下，將上述重量的豬胰島素溶解于0. 2克PBS緩沖液，加入適量氫氧化鈉，
0. 005 克 適量 1克
2克
0. 2克 0. 5克 1克 0. 12 克 0. 015 克 0. 3克
12所得溶液攪拌至澄清，得A溶液；2)室溫下，將上述重量的大豆卵磷脂溶解于60ml的二甲基亞砜，攪拌至澄清后， 加入步驟1)中的A溶液，在300r/min條件下攪拌5min，隨后放置到液氮中30min，所得產 物經冷凍干燥后，得到豬胰島素大豆卵磷脂復合物；:3)70°C下，將上述重量的甘氨酸、泊洛薩姆188溶于剩余PBS緩沖液，與上述重量 的聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯，混合并攪拌至透明清亮；4)室溫下，豬胰島素大豆卵磷脂復合物，加入到步驟3)中的產物中，在200r/min 轉速下將混合物攪拌15min ；5)室溫下，將上述重量的二氧化硅、交聯纖維素鈉、硬脂酸混合后，在200r/min轉 速下，逐滴加入步驟4)的產物，隨后提高轉速至300r/min，并保持30min ；所得產物經冷凍 干燥(溫度-40°C，工作真空度30pa)后，最終獲得胰島素口服制劑，為樣品1。樣品1可以做成片劑、膠囊劑等終劑型。本領域技術人員可以理解，盡管實施例1中的各組分的重量單位是克，但是也可 以理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例1中的重量比例就可以。實施例2 胰島素口服制劑(樣品2)的制備其組成如下
重組人胰島素 1摩爾鹽酸 殼聚糖 生理鹽水
中鏈脂肪酸甘油三酯(Crodamol GTCC ) 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯OSolutol HS 15， BASF) 吐溫80
維生素E該制劑的制備方法如下1)室溫下，將重組胰島素、殼聚糖溶于生理鹽水，加入適量鹽酸、攪拌至澄清，得A 溶液；》40°C下，將上述重量的中鏈脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、吐溫 80和維生素E，混合并攪拌至透明清亮；3)室溫下，將A溶液，逐滴加入到步驟2、的產物中，在200r/min轉速下將混合物 攪拌至透明清亮，最終獲得胰島素口服制劑，為樣品2。本領域技術人員可以理解，盡管實施例2中的各組分的重量單位是克，但是也可 以理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例2中的重量比例就可以。^MM 3 MM λ甲狀旁腺激素1-34 OMMM L樣品3)的制各
其組成如下
權利要求
1.一種乳劑，包含蛋白質或多肽、水相、油相、乳化劑，其特征在于，所述油相含有中鏈脂肪酸酯，并且所述乳化劑包括HLB值大于12的乳化劑。
2.根據權利要求l所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽為降鈣素、胰島素、GEl)一l、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素1-84、甲狀旁腺激素1-34、或生長激素。
3.根據權利要求l所述的乳劑，其中，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯、聚乙二醇化的中鏈脂肪酸甘油酯、乙酰化中鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸丙二醇酯、中鏈脂肪酸丁二醇酯、中鏈脂肪酸聚乙二醇酯；具體地，為碳原子數6-12 n~旨肪酸的甘油一酯、甘油二酯、和／或甘油三酯；更具體地，為選自辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇辛酸／癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯中的一種或多種。
4.根據權利要求l所述的乳劑，其中，所述HLB值大于12的乳化劑為選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆z107、吐溫20、吐溫80、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油、生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇一32一月桂酸甘油酯、聚乙二醇一32一硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
5.根據權利要求l所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽為o.01-1重量份，所述中鏈脂肪酸酯為50-1000重量份，所述HLB值大于12的乳化劑為20-2000重量份；具體地，所述蛋白質或多肽為o.01-0.5重量份，所述中鏈脂肪酸酯為100-500重量份，所述HLB值大于12的乳化劑為50-1000重量份；更具體地，所述蛋白質或多肽為o.01-0.3重量份，所述中鏈脂肪酸酯為100-300重量份，所述HLB值大于12的乳化劑為50-500重量份。
6.根據權利要求l所述的乳劑，其中，所述乳化劑還含有磷脂。
7.根據權利要求6所述的乳劑，其中，磷脂與蛋白質或者多肽的摩爾比為10I至t0001，優選為201至5001，更優選為601至2001。
8.根據權利要求6所述的乳劑，其中，所述磷脂為大豆卵磷脂和／或蛋黃卵磷脂。
9.根據權利要求l至8中任一項所述的乳劑，其還包含藥學上可接受的輔料，例如分散介質、等滲劑、抗氧化劑、凍干保護劑、或pH調節劑。
10.根據權利要求2所述的乳劑，其各組分及含量如下面的(1)一(6)組中的任一組所刀虧(1)重組人胰島素o.008-0.012重量份鹽酸適量殼聚糖o.04-0.06重量份生理鹽水o.zl-0.6重量份中鏈脂肪酸甘油三酯o.8-1.2重量份聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯o.8-1.2重量份吐溫801.2-1.8重量份維生素Eo.08-0.12重量份；(2)重組人胰島素o.ol重量份鹽酸適量殼聚糖o.05重量份生理鹽水中鏈脂肪酸甘油三酯 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 吐溫80 維生素E(3)豬胰島素 氫氧化鈉 PBS緩沖液聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯泊洛沙姆188大豆卵磷脂二氧化硅交聯纖維素鈉硬脂酸鎂甘氨酸(4)豬胰島素 氫氧化鈉 PBS緩沖液聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯泊洛沙姆188大豆卵磷脂二氧化硅交聯纖維素鈉硬脂酸鎂甘氨酸(5)GLP-I 去離子水 辛酸癸酸甘油酯 泊洛沙姆188 大豆卵磷脂 甘油聚乙二醇400 維生素E(6)GLP-I 去離子水0.5重量份 1重量份1重量份1.5重量份 0. 1重量份；0. 004-0. 006 重量份適量0.8-1. 2重量份1.8-2. 2重量份 0. 15-0. 25重量份 0. 4-0. 6重量份0. 8-1. 2重量份 0. 1-0. 14重量份 0. 013-0. 017 重量份 0. 25-0. 35 重量份；0. 005重量份適量 1重量份 2重量份 0. 2重量份 0. 5重量份 1重量份 0. 12重量份 0.015重量份 0. 3重量份；0.08-0. 12重量份 55-65重量份 12-18重量份1.3-1. 7重量份 6-8重量份 8-12重量份 6-8重量份0. 25-0. 35 重量份；0. 1重量份60重量份辛酸癸酸甘油酯 泊洛沙姆188 大豆卵磷脂 甘油聚乙二醇400 維生素E15重量份 1. 5重量份 7重量份 10重量份 7重量份 0. 3重量份。
11.根據權利要求2所述的乳劑，其各組分及含量如下PTH 1-34PBS緩沖液辛酸癸酸甘油酯 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 生育酚琥珀酸聚乙二醇酯 吐溫20 維生素E具體地，所述乳劑的組分及含量如下 PTH1-34 PBS緩沖液 辛酸癸酸甘油酯0. 0008-0. 0012 重量 份0. 4-0. 6重量份0.6-0. 8重量份1.8-2. 2重量份 0. 4-0. 6重量份 0. 4-0. 6重量份0. 08-0. 12 重量份；0. 001重量份聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 生育酚琥珀酸聚乙二醇酯 吐溫20 維生素E0. 5重量份 0. 7重量份 2重量份 0. 5重量份 0. 5重量份 0. 1重量份。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的乳劑，其為微乳劑或凍干乳劑。
13.權利要求1-12項任一項所述的乳劑的制備方法，包括下述步驟1)如下的步驟A或B:A.在4-25°C條件下，將蛋白質或多肽分子溶于水相；B.制備蛋白質或多肽的磷脂復合物；2)在20-70°C條件下，將中鏈脂肪酸酯、HLB值大于12的乳化劑相混合，并在 200-800rmp攪拌條件下持續攪拌，直至整個體系呈透明清亮狀；3)在4-37°C條件下，將步驟1)產物加入到步驟2、產物中，并在200-800rmp條件下繼 續攪拌，直至形成透明清亮的均勻制劑，最終獲得含蛋白質或多肽藥物的乳劑。
14.權利要求10所述的乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。
15.權利要求11所述的乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種含有蛋白質或多肽的口服制劑、其制備方法及用途。具體地，涉及一種乳劑，其包含蛋白質或多肽、水相、油相、乳化劑，其特征在于，所述油相含有中鏈脂肪酸酯，并且所述乳化劑包括HLB值大于12的乳化劑。制得的乳劑在保持較高的生物利用度的同時，保持優異的乳化性能。本發明的乳劑在被水稀釋時，能均勻分散，生成的乳滴粒徑分布比較均勻，不會導致乳液不清。
文檔編號A61P3/10GK102113996SQ20111004414
公開日2011年7月6日 申請日期2011年2月24日 優先權日2011年2月24日
發明者鄭昌學, 馬二利 申請人:美迪思生物科技(北京)有限公司