肺炎鏈球菌抗原的制作方法

專利名稱：：肺炎鏈球菌抗原的制作方法肺炎鏈球菌抗原本申請是發明名稱為“肺炎鏈球菌抗原”，國際申請日為2004年4月15日，國際申請號為PCT/EP2004/003984，進入中國國家階段日期為2005年10月17日，中國申請號為200480010200.X的分案申請。本發明涉及分離的編碼肺炎鏈球菌(Str印tococcuspneumoniae)抗原的核酸分子，所述抗原適合用于制備預防和治療由肺炎鏈球菌引起的細菌感染的藥物。肺炎鏈球菌(肺炎球菌屬)是小刀狀、革蘭氏陽性的、兼性厭氧的細菌。它是作為人類和實驗性動物病原的僅有的具有莢膜的生物。莢膜是抗原性的，并且形成通過血清型對肺炎球菌分類的基礎。基于它們與類型特異性抗血清的反應，已經鑒定了90個血清型。已經顯示大多數肺炎鏈球菌血清型造成嚴重的疾病，并且估計十個最常見的血清型對全世界的約62%的侵入性疾病負責。分類和血清型流行隨年齡組和地理區域而不同。肺炎球菌是呼吸道常見的寄居物，并且可以從5%-70%的正常成人的鼻咽分離。無癥狀帶菌者的比率隨年齡、環境和上呼吸道感染的存在而變化。僅有5%-10%的沒有孩子的成年人是帶菌者。在學校和孤兒院，27%-58%的學生和居民可以是帶菌者。在軍事設施上，多至50%-60%的服務人員可以是帶菌者。帶菌者的延續時間是變化的，并且通常在兒童中延續時間比在成年人中的時間更長(綜述于EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases,第7版，第二次印刷ThePinkBook)。對帶菌者與天然免疫性之間的關系了解的很少。此外，對使疾病發生在帶菌者中的免疫機制了解的很少。肺炎鏈球菌是在生命階段的盡頭的人類疾病和在具有潛在疾病的那些人中的重要試劑。與所有其它可疫苗預防的疾病的組合相比，肺炎球菌性疾病造成了更多的人死亡-在美國每年約有40，000或更多。肺炎球菌性疾病的主要臨床綜合征包括肺炎、菌血癥和腦膜炎。當誘病條件存在時，疾病最經常發生，特別是肺病。其是一種常見的先行病毒性呼吸道感染的細菌性并發癥，諸如流行性感冒和麻疹，以及慢性疾病的常見細菌性并發癥，諸如慢性阻塞性肺病、糖尿病、充血性心臟衰竭、腎衰竭、煙熏和醇中毒。在呼吸疾病更加流行的冬季和早春，肺炎球菌的感染更為常見。免疫缺陷(脾功能異常、醫原(iatrogen)等)是形成致命肺炎球菌感染的風險因子，因為其減少了細菌清除率和缺乏抗體。培養階段很短，1-3天。癥狀包括突然發燒和惡寒戰栗或強直、排痰性咳、胸膜炎胸痛、呼吸困難(dyspnoe)、心動過速和缺氧。肺炎鏈球菌是造成美國88%菌血癥感染的原因。肺炎是侵入性肺炎球菌性疾病的最常見的形式150.000-570.000病例/年(美國)。36%的成年人群體獲得性肺炎和50%的醫院獲得性肺炎是由肺炎鏈球菌引起的(美國)。已經報道在65歲和65歲以上的成年人中疾病的發病率是60病例/100.000。這種疾病的病例致死率從對于兩歲或更年幼的那些的1.4%增加到在80歲或更年長的那些中的20.6%。由流行性感冒和肺炎球菌引起的疾病在一起成為導致65歲及以上的人的第五大死亡原因。在這個年齡組中，可歸因于這些病原體的死亡率超過90%。菌血癥發生在約25-30%的患有肺炎的患者中。菌血癥的總死亡率是約20%，但是在更年長的人中可以高達60%。在1998年，可歸因于侵入性肺炎球菌性疾病的所有死亡的51%發生在超過65歲的年齡組中。在美國，肺炎球菌是造成所有細菌性腦膜炎病例中13%-19%的原因。估計每年有3，000-6，000肺炎球菌性腦膜炎病例發生。1/4的患有肺炎球菌性腦膜炎的患者也患有肺炎。臨床癥狀、脊柱液體指數和神經并發癥與膿性細菌腦膜炎的其它形式類似(綜述于EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases,7thEdition_SecondPrinting,ThePinkBook)。在兒童中，肺炎球菌是急性中耳炎的常見原因，并且在-55%的中耳吸出物中檢測得到。到12個月齡時，62%的兒童已經至少有一次急性中耳炎的發作。中耳感染是美國兒科出診最頻繁的原因，每年導致2千萬的出診。肺炎球菌性中耳炎的并發癥可以包括乳突炎和腦膜炎。在<2周歲的兒童中，沒有已知位點感染的菌血癥是最常見的侵入性臨床表現，在這個年齡組中，約占侵入性疾病的70%。在小于2周歲的兒童中，菌血癥性肺炎占侵入性肺炎球菌性疾病的12%-16%。隨著侵入性Hib疾病的下降，肺炎鏈球菌已經成為美國小于5周歲的兒童中細菌性腦膜炎最主要的原因。小于1周歲的兒童具有最高的肺炎球菌性腦膜炎的發病率，約為10病例/100，000人口。在小于5周歲的兒童中，肺炎球菌性疾病的負擔是明顯的。估計每年發生17，000例侵入性疾病，其中13，000是沒有已知感染位點的菌血癥，并且約700是腦膜炎。估計每年有200個兒童死于侵入性肺炎球菌性疾病。即使不考慮侵入性疾病，估計每年有5百萬例的急性中耳炎發生在小于5周歲的兒童中°(綜述于EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases,7版，第二次印刷，ThePinkBook)。肺炎鏈球菌感染的確定診斷通常依賴于從血液或其它正常無菌的身體部位對生物的分離。還可進行測試以檢測體液中莢膜多糖抗原。青霉素是治療的選擇藥物。但是因為廣譜的抗菌的抗性，成功進行抗感染治療已經變得越來越困難。對青霉素的抗性正在增加，并且根據最近的報道，其在美國達到了25%{Whitney,C.等，2000}。抗大環內酯的菌株的比率達到了20%{Hyde,Τ.等，2001}。抗菌劑的應用與肺炎鏈球菌對@內酰胺和大環內酯的抗性的增加具有高度相關性{McCormick,Α.等，2003}。然而，甚至用有效的抗生素治療(敏感菌株)，侵入性疾病的病例致死率在發達國家中高達平均10%，并且對于某些血清型，在更年長的患者中和在菌血癥或腦膜炎的病例中可以更高(高達80%)。因此，仍然需要有效的治療以預防或改善肺炎球菌(spneumoococcal)性感染。疫苗不僅能預防鏈球菌引起的感染，而且更特殊地預防或改善宿主組織(例如，在鼻咽中)的建群，由此減少上呼吸道感染和其它化膿性感染，諸如中耳炎的發病率。消除侵入性疾病-肺炎、菌血癥和腦膜炎以及膿毒癥將是減少急性感染發病率和生物攜帶的直接后果。能夠顯示交叉保護作用的疫苗將對于預防或改善由所有其它鏈球菌物種，即組A、B、C和G的引起感染是有用的，所述交叉保護作用是針對大多數導致人感染的肺炎鏈球菌菌株的。疫苗可包含全部各種不同抗原。抗原的實例是被完全滅活或減毒的生物體、這些生物體/組織的亞組分、蛋白質，或者，它們最簡單的形式-肽。抗原還可以糖基化的蛋白質或肽的形式被免疫系統所識別，而且還可是或者包含多糖或脂質。可以使用短肽，因為例如細胞毒性T細胞(CTL)識別通常形式短至8-11個氨基酸長的肽且與主要組織相容性復合體(MHC)結合的抗原。B-細胞可識別4-5個氨基酸短的線性表位以及三維結構(構象表18位)。為了獲得持續不變的抗原特異性免疫應答，需要用佐劑引發涉及免疫系統所有細胞的免疫級聯反應。主要地，佐劑是作用于所謂的抗原呈遞細胞(APCs)，但不局限于其作用形式。這些細胞通常首先遇到抗原，然后將加工過或未修飾過的抗原呈遞于免疫效應細胞上。還可涉及中間細胞類型。只有具有適當特異性的效應子細胞可在生產性免疫應答中被激活。佐劑還可局部保留抗原以及共注射的其它因子。此外，佐劑可用作其它免疫細胞的化學引誘物或可局部的和/或全身性地用作免疫系統的刺激劑。早在1911年，就開始嘗試開發有效的肺炎球菌疫苗。然而，隨著青霉素在19世紀40年代的出現，對所述疫苗的興趣下降，直到觀察到盡管用抗生素治療仍舊有很多患者死亡。到60年代末期，再次嘗試開發多價疫苗。首個肺炎球菌疫苗包含來自14個不同類型肺炎球菌細菌的純化的莢膜多糖抗原。在1983年，23價的多糖疫苗(PPV2;3)得到許可并且取代了不再生產的14價疫苗。PPV23包含來自23個類型的肺炎球菌細菌的多糖抗原，所述細菌導致88%的菌血癥的肺炎球菌性疾病。此外，對于一些占菌血癥疾病另外8%的莢膜類型，交叉反應性發生。在美國可得到兩種多糖疫苗(Pneumovax23，Merck，和Pnu-Immune23，Wyeth-Lederle)。兩種疫苗都包含25μg的每種抗原/劑量并且包括苯酚或硫柳汞作為防腐劑。在2000年，首個肺炎球菌性綴合疫苗(PCV7，Prevnar)在美國得到許可。其包括與已知為CRM197的白喉毒素的非毒性變體綴合的肺炎鏈球菌的7個血清型G、9V、14、19F、23F、18C和6B)的純化的莢膜多糖。在1978-1994年間，在小于6周歲的兒童中，包括在Prevnar中的所述血清型導致86%的菌血癥，83%的腦膜炎和65%的急性中耳炎(綜述于EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases,7thEdition-SecondPrinting,ThePinkBook)。正在開發包含肺炎鏈球菌的9和11個血清型的另外的肺炎球菌多糖綴合物疫苗。將所述疫苗進行肌內施用。在施用4劑量的ft~evnar疫苗后，實際上所有健康的嬰兒形成針對包含在疫苗中的所有7種血清型的抗體。Prevnar也已經顯示在包括患有鐮形細胞疾病和HIV感染的那些的嬰兒和兒童中具有免疫原性。在大臨床實驗中，Prevnar顯示減少了由疫苗血清型引起的侵入性疾病和減少了由包括不在疫苗中的血清型的所有的血清型引起的侵入性疾病。與未接種疫苗的兒童相比，接受I^revnar的兒童具有更少的急性中耳炎發作并且經歷更少的鼓膜造孔術管放置。目前尚不知道在I^revnar后的保護延續時間。用I^revnar進行的免疫減少了疫苗血清型的鼻咽攜帶率，而總攜帶率未受影響。不幸的是，其已經顯示減少了血清型的再分配，即，用Prevnar沒有覆蓋的菌株對疫苗血清型進行替代{Pelton,S.等，2003}。推薦將肺炎球菌性疫苗常規地施用于i.，所有的兒童，所述疫苗作為常規兒童時期(shildhood)免疫程序表的一部分，ii.，65歲及65歲以上的成年人以及iii.，具有正常免疫系統并患有慢性疾病的大于2歲的人，所述慢性疾病包括心血管疾病、肺病、糖尿病、醇中毒、硬化，或腦脊髓液體滲漏。在過了中年的群體中，肺炎球菌疫苗的目標組和流行性感冒疫苗組重疊。這些疫苗可以在相同的時間不同的部位給藥，而不會增加副作用。甚至在用有效的抗生素治療時，在高風險個體中(具有潛在疾病-主要是病毒性呼吸感染、無免疫應答)觀察到高致死率。MAb方法靶向具有嚴重疾病的患者并且提供進行細菌清除的立即免疫增強。通過調理作用，細菌在噬菌細胞中被殺死并且沒有被抗生素溶解在血液中。這種機制可以有助于去除使敗血癥患者的臨床狀況惡化的毒素(諸如肺炎球19菌溶血素和其它的細胞毒素)的釋放。在單克隆抗體生產技術中的最近進展提供產生人抗體試劑和再引入抗體療法的方式，從而避免與血清療法關聯的毒性。免疫球蛋白是具有非常多種分類的抗菌蛋白，可以將其用于預防和治療正在出現的感染性疾病。針對許多種不同的微生物，抗體療法已經顯示是有效的，在{Burnie，J.等，1998}中綜述。雖然已經顯示莢膜特異性抗體是高度保護性的，但是仍不清楚這些血清型特異性抗體防護疾病的濃度為何，并且就在最近，變得清楚的是這些抗體的調理活性和親和力是比濃度更關鍵的保護決定子。毫無疑問，在針對肺炎球菌性疾病的戰斗中，蛋白質綴合的疫苗是對amarmatorium的重大的新的增加，但是疫苗包含有限量的肺炎球菌性血清型，并且考慮到足夠的生態壓力，由非疫苗血清型引起的替代疾病仍然是現實的威脅，特別是在具有非常高的疾病負擔的區域中。在過去十年中，一些肺炎球菌蛋白質的免疫原性和保護能力已經在動物模型中有所描述，并且目前正在探索這些以開發基于常見物種的蛋白質的疫苗。這些蛋白質是肺炎球菌表面蛋白質A(PspA，{McDaniel,L.等，1991}；{Roche,H.等，2003})，肺炎球菌表面粘附素A(PsaA，{Talkington，D.等，1996})，膽堿結合蛋白質A(CbpA，{Rosenow,C.等1997})，LytB氨基葡糖苷酶(glucosaminidase)，LytC溶菌酶，PrtA絲氨酸蛋白酶，PhtA(三聯組氨酸A)和肺炎球菌疫苗抗原A(PvaA){ffizemann,Τ.等，2001}；{Adamou，J.等，2001}。在革蘭氏陽性生物的表面上顯示的某些蛋白質或酶是有效促成發病機理的因素，并且可以涉及由這些病原引起的疾病過程。這些蛋白質經常涉及與宿主組織的直接相互作用或涉及conceiling來自宿主防御機制的細菌表面{Navarre，W.等，1999}。在這點上，肺炎鏈球菌不是例外。一些表面蛋白的特征在于作為毒力因子，所述毒力因子對于肺炎球菌病原性是重要的，在{Jedrzejas，Μ.，2001}中綜述。如果這些蛋白質的抗體能夠提供對人類更好的保護，它們能夠提供新的、基于蛋白質的肺炎球菌疫苗的來源以用在結合或替代更傳統的莢膜多糖疫苗中。作為潛在疫苗的抗原的一些上述蛋白質以及許多在{DiGuilmi，Α.等，2002}中綜述的另外的候選者的應用主要是得自基于鑒別的容易性或獲得的機會進行選擇的結果。需要以更全面的方式鑒定肺炎鏈球菌的相關抗原。本發明人開發了一種方法用于鑒定、分離和產生來自具體病原體，特別是來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)禾口表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)的超免疫血清反應性抗原(W002/059148)。不過，由于生物學特性、致病功能和遺傳背景的差異，肺炎鏈球菌與葡萄球菌菌株是顯著不同的。重要的是，用于鑒定來自肺炎鏈球菌的抗原的血清選擇與應用于金黃色葡萄球菌篩選的血清選擇是不同的。為此目的收集三種主要類型的人血清。首先，針對肺炎鏈球菌的鼻咽攜帶，檢測年齡小于45周歲且優選家庭中有幼兒的健康成人。大部分幼兒是肺炎鏈球菌的帶菌者，且就其家庭成員而言他們被認為是一接觸源。基于相關資料，保護性(建群中和)抗體有可能存在于非肺炎鏈球菌帶菌者的被暴露的個體中(在家庭中具有高攜帶率的兒童)。為了選擇相應的血清來源，用細菌裂解物和培養物上清蛋白質進行檢測抗肺炎鏈球菌IgG和IgA抗體水平的一系列ELISA。在基于基因組的抗原鑒定中包括來自高效價非帶菌者的血清。用于人血清選擇的這種方法基本上與針對金黃色葡萄球菌的方法明顯不同，其中攜帶或非攜帶狀態不能與抗體水平聯系起來。其次，以相同方式表征和選擇患有侵入性肺炎球菌性疾病的恢復期患者的血清樣品。還從患有侵入性疾病的個體中獲得包含縱向收集的樣品的第三組血清，且主要將其用于證實的目的。這種收集的主要價值是可以在發病(diase)(prae)之前，在發作(急性)時和在恢復過程中(恢復期)中遵循抗原特異性抗體水平中的變化。后一組幫助選擇表位，其在疾病過程中誘導抗體，并在疾病之前誘導抗體缺失。兩個細菌物種肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌自身的基因組顯示出了許多重要的差異。肺炎鏈球菌的基因組含大約2.16Mb，而金黃色葡萄球菌含2.85Mb。它們的平均GC含量分別為39.7和33%且大約30-45%的編碼基因在這兩個病原體之間不是共有的。此外，這兩個細菌物種繁殖需要不同的生長條件和培養基。肺炎鏈球菌是嚴格的人類病原體，而還發現金黃色葡萄球菌可感染一系列溫血動物。下文中提供了可由所述的兩種病原體造成的一系列最主要的疾病。金黃色葡萄球菌主要引起醫院感染、機會感染膿皰病、濾泡炎、膿腫、癤子、被感染的傷口、心內膜炎、腦膜炎、膿毒性關節炎、肺炎、骨髓炎、皮膚燙傷綜合征(SSS)、中毒性休克綜合征。肺炎鏈球菌主要引起群落獲得性感染上呼吸道感染(咽炎、中耳炎)和下呼吸道感染(肺炎)以及菌血癥、膿毒病和腦膜炎。通過隨機鳥槍法測序策略來確定命名為TIGR4的肺炎鏈球菌莢膜血清型4分離物的完全基因組序列(GenBank登錄號AE005672；見www.tigr.org/tigrscripts/CMR2/CMRHomePage.spl)。該臨床分離物來自Kongsvinger，Norway的一位30歲男性患者的血液，并且在小鼠模型的感染中具有高度侵入性和毒力。構成本發明基礎的問題是提供用于開發藥物諸如針對肺炎鏈球菌感染的疫苗的方法。更具體而言，此問題是提供可用于所述藥物制備的來自肺炎鏈球菌的一套有效、相關和全面的核酸分子或超免疫血清反應性抗原。因此，本發明提供了編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的分離的核酸分子，該核酸包含選自由下列各項組成的組中的核酸序列a)與選自kqIDNo1，101-144的核酸分子具有至少70%序列同一性的核酸分子b)與a)的核酸分子互補的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個連續堿基的核酸分子，d)在嚴緊雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸分子雜交的核酸分子。依照本發明優選的實施方案，序列同一性至少是80%，優選至少95%，尤其是100%。此外，本發明提供了編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的分離的核酸分子，該核酸包含選自由下列各項組成的組的核酸序列a)與選自kqIDNo2_6、8、10-16、18_23、25-31、34、36、38-42、44、47_48、51、53、55-62、64、67、71-76、78-79、81-94、96-100的核酸分子具有至少96%的序列同一性的核酸分子，b)與a)的核酸分子互補的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個連續堿基的核酸分子，d)在嚴緊雜交條件下與a)、b)或C)的核酸分子退火的核酸分子，e)若非遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、C)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。根據另一方面，本發明提供了包含核酸序列的分離的核酸分子，所述核酸序列選自由下列各項組成的組a)選自SeqIDNo9、17、24、32、37、43、52、54、65_66、70、80的核酸分子。b)與a)的核酸互補的核酸分子，c)若非遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、C)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。優選地，核酸分子是DNA或RNA。依照本發明的優選實施方案，核酸分子分離自基因組DNA，尤其是來自肺炎鏈球菌的基因組DNA。依照本發明，提供了含有按照本發明任一方面的核酸分子的載體。在優選的實施方案中，所述載體適用于由按照本發明的核酸分子編碼的超免疫血清反應性抗原或其片段的重組表達。本發明還提供了含有按照本發明的所述載體的宿主細胞。根據另一方面，本發明進一步提供了包含由按照本發明的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原。在優選的實施方案中，氨基酸序列(多肽)選自由kqIDNo145，245-288組成的組中。在另一優選的實施方案中，氨基酸序列(多肽)選自由kqIDNol46_150、152、154-160、162-167、169-175、178、180、182-186、188、191-192、195、197、199-206、208、211、215-220、222-223、225-238、240-244組成的組中。在另一優選的實施方案中，氨基酸序列(多肽)選自由kqIDNo153、161、168、176、181、187、196、198、209-210、214、224組成的組中。根據另一方面，本發明提供了超免疫血清反應性抗原的片段，其選自由下述組成的組中包含表1“預測的免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區域的定位”欄的氨基酸序列的肽；表2的血清反應性表位，尤其是含以下氨基酸的肽SeqIDNo145的第4_11位、35-64位、66-76位、101-108位、111-119位和57-114位；SeqIDNo146的第5-27位、32-64位、92-102位、107-113位、119-125位、133-139位、148-162位、177-187位、195-201位、207-214位、241-251位、2M-269位、285-300位、302-309位、317-324位、332-357位、365-404位、411-425位、443-463位、470-477位、479-487位、506-512位、515-520位、532-547位、556-596位、603-610位、616-622位、624-629位、636-642位、646-665位、667-674位、687-692位、708-720位、734-739位、752-757位、798-820位、824-851位、856-865位和732-763位；SeqIDNo147的第14-21位、36-44位、49-66位、102-127位、162-167位、177-196位、45-109位和145-172位；SeqIDNo148的第17-35位、64-75位、81-92位、100-119位、125-172位、174-183位、214-222位、230-236位、273-282位、287-303位、310-315位、331-340位、392-398位、412-420位、480-505位、515-523位、525-546位、553-575位、592-598位、603-609位、617-625位、631-639位、644-651位、658-670位、681-687位、691-704位、709-716位、731-736位、739-744位、750-763位、774-780位、784-791位、799-805位、809-822位、859-870位、880-885位、907-916位、924-941位、22943-949位、973-986位、1010-1016位、1026-1036位、1045-1054位、1057-1062位、1082-1088位、1095-1102位、1109-1120位、1127-1134位、1140-1146位、1152-1159位、1169-1179位、1187-1196位、1243-1251位、1262-1273位、1279-1292位、1306-1312位、1332-1343位、1348-1364位、1379-1390位、1412-1420位、1427-1436位、1458-1468位、1483-1503位、1524-1M9位、1574-1588位、1614-1619位、1672-1685位、1697-1707位、1711-1720位、1738-1753位、1781-1787位、1796-1801位、1826-1843位、132-478位、508-592位和1753-1810位JeqIDNo149的第15-43位、49_55位、71-77位、104-110位、123-130位、162-171位、180-192位、199-205位、219-227位、246-2M位、264-270位、279-287位、293-308位、312-322位、330-342位、349-356位、369-377位、384-394位、401-406位、416-422位、432-439位、450-460位、464-474位、482-494位、501-508位、521-529位、536-546位、553-558位、568-574位、584-591位、602-612位、616-626位、634-646位、653-660位、673-681位、688-698位、705-710位、720-726位、736-749位、833-848位、1-199位、200-337位、418-494位和549-647位；SeqIDNo150的第9-30位、65-96位、99-123位、170-178位和1-1位JeqIDNo151的第7-32位、34-41位、96-106位、127-136位、154-163位、188-199位、207-238位、272-279位、306-312位、318-325位、341-347位、353-360位、387-393位、399-406位、434-440位、452-503位、575-580位、589-601位、615-620位、635-640位、654-660位、674-680位、696-701位、710-731位、1-548位和660-691位；SeqIDNo152的第4-19位、35-44位、48-59位、77-87位、93-99位、106-111位、130-138位、146-161位和78-84位JeqIDNo153的第24-30位、36-43位、64-86位、93-99位、106-130位、132-145位、148-165位、171-177位、189-220位、230-249位、251-263位、293-300位、302-312位、323-329位、338-356位、369-379位、390-412位和179-193位feqIDNo154的第30-39位、61-67位、74-81位、90-120位、123-145位、154-167位、169-179位、182-197位、200-206位、238-244位、267-272位和230-265位；SeqIDNo155的第14-20位、49-65位、77-86位和2-68位JeqIDNo156的第4_9位、26_；35位、42-48位、53-61位、63-85位、90-101位、105-111位、113-121位、129-137位、140-150位、179-188位、199-226位、228-237位、248-255位、259-285位、299-308位、314-331位、337-343位、353-364位、410-421位、436-442位和110-144位；SeqIDNo157的第36-47位、55-63位、94-108位、129-134位、144-158位、173-187位、196-206位、209-238位、251-266位、270-285位、290-295位、300-306位、333-344^,346-354位、366-397位、404-410位、422-435位、439-453位、466-473位、515-523位、529-543位、554-569位、571-585位、590-596位、607-618位、627-643位、690-696位、704-714位、720-728位、741-749位、752-767位、780-799位、225-247位和480-507位；SeqIDNo158的第16-25位、36-70位、80-93位、100-106位和78-130位；SeqIDNo159的第18-27位、41-46位、50-57位、65-71位、79-85位、93-98位、113-128位、144-155位、166-178位、181-188位、201-207位、242-262位、265-273位、281-295位、303-309位、318-327位和36-64位；SeqIDNo160的第7-29位、31-44位、50-59位、91-96位、146-153位、194-201位、207-212位、232-238位、264-278位、284490位、296-302^,326-353位、360-370位、378-384位、400-405位、409-418位、420-435位、442-460位、499-506位、529-534位、556-562位、564-576位、644-651位、677-684位、687-698位、736-743位、759-766位、778-784位、23808-814位、852-858位、874-896位、920-925位、929-935位、957-965位、1003-1012位、1021-1027位、1030-1044位、1081-1087位、1101-1111位、1116-1124位、1148-1159位、1188-1196位、1235-1251位、1288-1303位、1313-1319位、1328-1335位、1367-1373位、1431-1437位、1451-1458位、1479-1503位、1514-1521位、1530-1540位、1545-1552位、1561-1568位、1598-1605位、1617-1647位、1658-1665位、1670-1676位、1679-1689位、1698-1704位、1707-1713位、1732-1738位、1744-1764位、1-70位、1M-189位、922-941位、1445-1462位和1483-1496位feqIDNo161的第6-51位、81-91位、104-113位、U6-137位、150-159位、164-174位、197-209位、215-224位、229-235位、256-269位、276-282位、307-313位、317-348位、351-357位、376-397位、418-437位、454-464位、485-490位、498-509位、547-555位、574-586位、602-619位和452-530位JeqIDNo162的第25-31位、39-47位、49-56位、99-114位、121-127位、159-186位、228440位、253-269位、271-279位、303-315位、365-382位、395-405位、414-425位、438-453位和289-384位；SeqIDNo163的第9-位、41-47位、49-位、68-78位、108-114位、117-122位、132-140位、164-169位、179-186位、193-199位、206-213位、244-251位、267-274位、289-294位、309-314位、327-333位、209-249位和沘6-336位JeqIDNo164的第9-位、53-67位、69-82位、87-93位、109-117位、172-177位、201-207位、220-227位、242-247位、262-268位、305-318位、320-325位和286-306位；SeqIDNo165的第4-10位、26-39位、47-58位、63-73位、86-96位、98-108位、115-123位、137-143位、148-155位、160-176位、184-189位、194-204位、235440位、254-259位、272-278位和199-283位；SeqIDNo166的第4-26位、33-39位、47-53位、59-65位、76-83位、91-97位、104-112位、118-137位、155-160位、167-174位、198-207位、242-268位、273-279位、292-315位、320-332位、345-3M位、358-367位、377-394位、403-410位、424-439位、445-451位、453-497位、511-518位、535-570位、573-589位、592-601位、604-610位和202-242位；SeqIDNo167的第8-30位、36-45位、64-71位、76-82位、97-103位、105-112位、134-151位、161-183位、211-234位、253-268位、270-276位、278-284位、297-305位、309-315位、357-362位、366-372位、375-384位、401-407位、409-416位、441-455位、463-470位、475-480位、490-497位、501-513位、524-537位、552-559位、565-576位、581-590位、592-600位、619-625位、636-644位、646-656位和316-419位；SeqIDNo168的第4-17位、52-58位、84-99位、102-110位、114-120位、124-135位、143-158位、160-173位、177-196位、201-216位、223-250位、259-267位、269-275位和1-67位JeqIDNo169的第6-46位、57-67位、69-80位、82-133位、137-143位、147-168位、182-187位、203-209位、214-229位、233-242位、246-280位和53-93位JeqIDNo170的第7-40位、50-56位、81-89位、117-123位、202-209位、213-218位、223-229位、248-261位、264-276位、281-288位、303-308位、313-324位、326-332位、340-346位、353-372^,434-443位、465-474位、514-523位、556-564位、605-616位、620-626位、631-636位、667-683位、685-699位、710-719位、726-732位、751-756位、760-771位、779-788位、815-828位、855-867位、869-879位、897-902位、917-924位、926-931位、936-942位、981-1000位、1006-1015位、1017-1028位、1030-1039位、1046-1054位、1060-1066位、1083-1092位、1099-1112位、1122-1130位、1132-1140位、1148-1158位、1161-1171位、1174-1181位、1209-1230位、1236-1244位、1248-1254位、1256-1267位、1269-1276位、1294-1299位、1316-1328位、1332-1354位、1359-1372位、1374-1380位、1384-1390位、1395-1408位、1419-1425位、1434-1446位、1453-1460位、1465-1471位、1474-1493位、1505-1515位、1523-1537位、1547-1555位、1560-1567位、1577-1605位、1633-1651位、1226-1309位、1455-1536位和1538-1605位JeqIDNo171的第4-10位、31-39位、81-88位、106-112位、122-135位、152-158位、177-184位、191-197位、221-227位、230-246位、249-255位、303-311位、317-326位、337-344位、346-362位、365-371位、430-437位、439-446位、453-462位、474-484位和449-467位feqIDNo172的第9-15位、24-；35位、47-55位、122-128位、160-177位、188-196位、202-208位、216-228位、250-261位、272-303位、318-324位、327-339位、346-352位、355-361位、368-373位、108-218位和344-376位；SeqIDNo173的第6-14位、17-48位、55-63位、71-90位、99-109位、116-124位、181-189位、212-223位、232-268位、270-294位、297-304位、319-325位、340-348位、351-370位、372-378位、388-394位、406-415位、421-434位和177-277位；SeqIDNo174的第21-39位、42-61位、65-75位、79-85位、108-115位和11-38位；SeqIDNo175的第4-17位、26-39位、61-76位、103-113位、115-122位、136-142位、158-192位、197-203位、208-214位、225-230位、237-251位和207-225位；SeqIDNo176的第5-11位、27-36位、42-53位、62-70位、74-93位、95-104位、114-119位、127-150位、153-159位、173-179位、184-193位、199-206位、222-241位、248-253位、257-280位、289-295位、313-319位、322-342位、349-365位、368-389位、393-406位、408-413位、426-438位、447-461位、463-470位、476-495位、532-537位、543-550位和225-246位；SeqIDNo177的第4-29位、68-82位、123-130位、141-147位、149-157位、178-191位、203-215位、269-277位、300-307位、327-335位、359-370位、374-380位、382-388位、393-400位、410-417位、434-442位、483-492位、497-503位、505-513位、533-540位、564-569位、601-607位、639-647位、655-666位、693-706位、712-718位、726-736位、752-758位、763-771位、774-780位、786-799位、806-812位、820-828位、852-863位、884-892位、901-909位、925-932位、943-948位、990-996位、1030-1036位、1051-1059位、1062-1068位、1079-1086位、1105-1113位、1152-1162位、1168-1179位、1183-1191位、1204-1210位、1234-1244位、1286-1295位、1318-1326位、1396-1401位、1451-1460位、1465-1474位、1477-1483位、1488-1494位、1505-1510位、1514-1521位、1552-1565位、1593-1614位、1664-1672位、1677-1685位、1701-1711位、1734-1745位、1758-1770位、1784-1798位、1840-1847位、1852-1873位、1885-1891位、1906-1911位、1931-1939位、1957-1970位、1977-1992位、2014-2020位、2026-2032位、2116-2134位、1-348位、373-490位、573-767位、903-1043位、1155-1198位、1243-1482位、1550-1595位、1682-1719位、1793-1921位和2008-2110；SeqIDNo178的第10_；35位、39-52位、107-112位、181-188位、2洸_236位、238-253位、258-268位、275-284位、296-310位、326-338位、345-368位、380-389位、391-408位、410-418位、420-429位、444-456位、489-505位、573-588位、616-623位、637-643位、726-739位、741-767位、785-791位、793-803位、830-847位、867-881位、886-922位、949-956位、961-980位、988-1004位、1009-1018位、1027-1042位、1051-1069位、1076-1089位、1108-1115位、1123-1135位、1140-1151位、1164-1179位、1182-1191位、1210-1221位、1223-1234位、1242-1250位、1255-1267位、1281-U92位、1301-1307位、251315-1340位、1348-1355位、1366-1373位、1381-1413位、1417-1428位、1437-1444位、1453-1463位、1478-1484位、1490-1496位、1498-1503位、1520-1536位、1538-1546位、1548-1570位、1593-1603位、1612-1625位、1635-1649位、1654-1660位、1670-1687位、1693-1700位、1705-1711位、1718-1726位、1729-1763位、1790-1813位、1871-1881位、1893-1900位、1907-1935位、1962-1970位、1992-2000位、2006-2013位、2033-2039位、2045-2051位、2055-2067位、2070-2095位、2097-2110位、2115-2121位、2150-2171位、2174-2180位、2197-2202位、2206-2228位和1526-1560位；SeqIDNo179的第4-17位、35-48位、54-76位、78-107位、109-115位、118-127位、134-140位、145-156位、169-174位、217-226位、232-240位、256-262位、267-273位、316-328位、340-346位、353-360位、402-409位、416-439位、448-456位、506-531位、540-546位、570-578位、586-593位、595-600位、623-632位、662-667位、674-681位、689-705位、713-724位、730-740位、757-763位、773-778位、783-796位、829-835位、861-871位、888-899位、907-939位、941-955位、957-969位、986-1000位、1022-1028位、1036-1044位、1068-1084位、1095-1102位、1118-1124位、1140-1146位、1148-1154位、1168-1181位、1185-1190位、1197-1207位、1218-1226位、1250-1270位、1272-1281位、1284-1296位、1312-1319位、1351-1358位、1383-1409位、1422-1428位、1438-1447位、1449-1461位、1482-1489位、1504-1510位、1518-1527位、1529-1537位、1544-1551位、1569-1575位、1622-1628位、1631-1637位、1682-1689位、1711-1718位、1733-1740位、1772-1783位、1818-1834位、1859-1872位、1-64位和128-495位；SeqIDNo180的第8-28位、32-37位、62-69位、119-125位、137-149位、159-164位、173-189位、200-205位、221-229位、240-245位、258-265位、268-276位、287-293位、296-302位、323-329位和1-95位；SeqIDNo181的第9-18位、25-38位、49-63位、65-72位、74-81位、94-117位、131-137位、139-146位、149-158位、162-188位、191-207位、217-225位、237-252位、255-269位、281-293位、301-326位、332-342位、347-354位、363-370位、373-380位、391-400位、415-424位、441-447位和75-107位JeqIDNo182的第4-24位、64-71位、81-87位、96-116位、121-128位、130-139位、148-155位、166-173位、176-184位、203-215位、231-238位、243-248位、256-261位、280-286位、288-306位、314-3位和67-148位feqIDNo183的第4-10位、19-37位、46-52位、62-81位、83-89位、115-120位、134-139位、141-151位、168-186位、197-205位、209-234位、241-252位、322-335位、339-345位、363-379位、385-393位、403-431位、434-442位、447-454位、459-465位、479-484位、487-496位和404-420位JeqIDNo184的第10-35位、46-66位、71-77位、84-93位、96-122位、138-148位、154-172位、182-213位、221-233位、245-263位、269-275位、295-301位、303-309位、311-320位、3M-336位、340-348位、351-359位、375-381位和111-198位feqIDNo185的第14-25位、30-42位、47-61位、67-75位、81-91位、98-106位、114-122位、124-135位、148-193位、209-227位和198-213JeqIDNo186的第5-18位、45-50位、82-90位、97-114位、116-136位、153-161位、163-171位、212-219位、221-227位、240-249位、267-281位、311-317位、328-337位、375-381位、390-395位、430-436位、449-455位、484-495位、538-543位、548-5位、556-564位、580-586位、596-602位和493-606位feqIDNo187的第9-25位、28-34位、37-44位、61-68位、75-81位、88-96位、98-111位、119-133位、138-150位、152-163位、168-182位、186-194位、200-205位、216-223位、236-245位、257-264位、279-287位、293-304位、311-318位、325-330位、340-346位、353-358位、365-379位、399-409位、444-453位和303-391位；SeqIDNo188的第16-36位、55-61位、66-76位、78-102位、121-130位、134-146位、150-212位、221-239位、255-276位、289-322位、3四-357位和四-59位JeqIDNo189的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、124-141位、171-177位、202-217位、221-228位、259-265位、275-290位、293-303位、309-325位、335-343位、345-351位、365-379位、384-394位、406-414位、423-437位、452-465位、478-507位、525-534位、554-560位、611-624位、628-651位、669-682位、742-747位、767-778位、782-792位、804-812位、820-836位、79-231和359-451位；SeqIDNo190的第5-28位、39-45位、56-62位、67-74位、77-99位、110-117位、124-141位、168-176位、200-230位、237-244位、268-279348-362位、370-376495-504位、529-541位、287-299位、304-326位、329-335位、位、420-429位、466-471位、479-489位、位、598-604位、622-630位、637-658位、位、379-384位、390-406位、545-553位、561-577672-680位、682-688位、690-696位、698-709位、712-719位、724-736位、738-746位、759-769位、780-786位、796-804位、813-818位、860-877位、895-904位、981-997位、1000-1014位、1021-1029位、1-162位、206-224位、2M-350位、414-514位和864-938位；SeqIDNo191的第4-11位、19-49位、56-66位、68-101位、109-116位、123-145位、156-165位、177-185位、204-221位、226-234位、242-248位、251-256位、259-265位、282-302位、307-330^,340-349位、355-374位、377-383位、392-400位、422-428位、434-442位、462-474位和266-322位feqIDNo192的第14-43位、45-57位、64-74位、80-87位、106-127位、131-142位、145-161位、173-180位、182-188位、203-210位、213-219位、221-243位、245-2位、304-311位、314-320位、342-348位、3M-365位、372-378位、394-399位、407-431位、436-448位、459-465位、470-477位、484-490位、504-509位、531-537位、590-596位、611-617位、642-647位、723-734位、740-751位、754-762位、764-774位、782-797位、807-812位、824-831位、838-845位、877-885位、892-898位、900-906位、924-935位、940-946位、982-996位、1006-1016位、1033-1043位、1051-1056位、1058-1066位、1094-1108位、1119-11位、1129-1140位、1150-1157位、1167-1174位、1176-1185位、1188-1201位、1209-1216位、1220-1228位、1231-1237位、1243-1248位、1253-1285位、1288-1297位、1299-1307位、1316-1334位、1336-1343位、1350-1359位、1365-1381位、1390-1396位、1412-1420位、1427-1439位、1452-1459位、1477-1484位、1493-1512位、1554-1559位、1570-1578位、1603-1608位、1623-1630位、1654-1659位、1672-1680位、1689-1696位、1705-1711位、1721-1738位、1752-1757位、1773-1780位、1817-1829位、1844-1851位、1856-1863位、1883-1895位、1950-1958位、1974-1990位、172-354位、384-448位、464-644位、648-7位和1357-1370位JeqIDNo193的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、124-141位、169-176位、201-216位、220-227位、258-264位、274-289位、292-302位、308-324位、334-342位、344-350位、364-372位、377-387位、399-407位、416-429位、445-458位、471-481位、483-500位、518-527位、547-553位、604-617位、621-644位、662-675位、767-778位、809-816位、15-307位、350-448位和496-620位；SeqIDNo194的第4-17位、24-29位、53-59位、62-84位、109-126位、159-164位、189-204位、208-219位、244-249位、274-290位、292-302位、308-324位、334-；342位、344-350位、378-389位、391-397位、401-409位、424-432位、447-460位、470-479位、490-504位、521-529位、538-544位、549-555位、570-577位、583-592位、602-608位、615-630位、635-647位、664-677位、692-698位、722-731位、733-751位、782-790位、793-799位、56-267位、337-似6位和495-601位JeqIDNo195的第12-22位、49-59位、77-89位、111-121位、136-148位、177-186位、207-213位、217-225位、227-253位、259-274位、296-302位、328-333位、343-3M位、374-383位、424-446位、448-457位、468-480位、488-502位、507-522位、544-550位、553-560位、564-572位、587-596位、604-614位、619-625位、629-635位、638-656位、662-676位、680-692位、697-713位、720-738位、779-786位、833-847位、861-869位、880-895位、897-902位、911-917位、946-951位、959-967位、984-990位、992-1004位、1021-1040位、1057-1067位、1073-1080位和381-403位feqIDNo196的第4-10位、26-31位、46-56位、60-66位、70-79位、86-94位、96-102位、109-118位、132-152位、164-187位、193-206位、217-224位和81-149位；SeqIDNo197的第4-21位、26-37位、48-60位、71-82位、109-117位、120-128位、130-136位、142-147位、181-187位、203-211位、216-223位、247-255位、257-284位、316-325位、373-379位、395-400位、423-435位、448-456位、479-489位、512-576位、596-625位、641-678位、680-688位、692-715位和；346-453位JeqIDNo198的第10-16位、25-31位、34-56位、58-69位、71-89位、94-110位、133-176位、186-193位、208-225位、240-250位、259-266位、302-307^,335-341位、376-383位、410-416位和316-407位JeqIDNo199的第1H9位、42_56位、60-75位、82_88位、95-110位、116-126位、132-143位、145-160位、166-172位、184-216位和123-164位；SeqIDNo200的第11-29位、54-63位、110-117位、139-152位、158-166位、172-180位、186-193位、215-236位、240-251位、302-323位、330-335位、340-347位、350-366位、374-381位和252-299位；SeqIDNo201的第18-27位、35-42位、50-56位、67-74位、112-136位、141-153位、163-171位、176-189位、205-213位、225-234位、241-247位、253-258位、269481位、288-298位、306-3位、3洸-3；34位、355-369位、380-387位和沘9-320位feqIDNo202的第7-15位、19-41位、56-72位、91-112位、114-122位、139-147位、163-183位、196-209位、258-280位、326-338位、357-363位、391-403位、406-416位和360-378位；SeqIDNo203的第11-18位、29-41位、43-49位、95-108位、142-194位、204-212位、216-242位、247-256位、264-273位和136-149位；SeqIDNo204的第18-24位、33-40位、65-79位、89-102位、113-119位、130-137位、155-161位、173-179位、183-203位、205-219位、223-231位、245-261位、267-274位、296-306位、311-321位、330-341位、344-363位、369-381位、401-408位、415-427位、437-444位、453-464位、472-478位、484-508位、517-524位、526-532位、543-548位和59-180位；SeqIDNo205的第5-13位、52-65位、67-73位、97-110位、112-119位、134-155位和45-177位JeqIDNo206的第6-位、34-43位、57-67位、75-81位、111-128位、132-147位、155-163位、165-176位、184-194位、208-216位、218-229位、239-252位、271-278位、328-334位、363-376位、381-388位、426-473位、481-488位、492-498位、507-513位、536-546位、564-582位、590-601位、607-623位、148-269位、420-450位和610—648位；SeqIDNo207的第4-12位、20-38位、69-75位、83-88位、123-128位、145-152位、154-161位、183-188位、200-213位、245-250位、266-272位、306-312位、332-339位、357-369位、383-389位、395-402位、437-453位、455-470位、497-503位和1-112位；SeqIDNo208的第35-59位、74-86位、111-117位、122-137位和70-154位；SeqIDNo209的第26-42位、54-61位、65-75位、101-107位、123-130位、137-144位、148-156位、164-172位、177-192位、213-221位、231-258位和157-249位JeqIDNo210的第四_38位、61-67位、77-87位、94-100位、105-111位、118-158位和1-97位；SeqIDNo211的第7-21位、30-48位、51-58位、60-85位、94-123位、134-156位、160-167位、169-183位、186-191位、216-229位、237-251位、257-267位、272-282位、287-298位和220-243位；SeqIDNo212的第6-29位、34-47位、56-65位、69-76位、83-90位、123-134位、143-151位、158-178位、197-203位、217-235位、243-263位、303-309位、320-333位、338-348位、367-373位、387-393位、407-414位、416-427位、441-457位、473-482位、487-499位、501-509位、514-520位、530-535位、577-583位、590-602位、605-612位、622-629位、641-670位、678-690位、37-71位和238-307位；SeqIDNo213的第7-40位、121-132位、148-161位、196-202位、209-215位、221-235位、248-255位、271-280位、288-295位、330-339位、395-409位、414-420位、446-451位、475-487位、556-563位、568-575位、580-586位、588-595位、633-638位、643-648位、652-659位、672-685位、695-700位、710-716位、737-742位、749-754位、761-767位、775-781位、796-806位、823-835位、850-863位、884-890位、892-900位、902-915位、934-941位和406-521位；SeqIDNo214的第9-18位、24-46位、51-58位、67-77位、85-108位、114-126位、129-137位、139-146位、152-165位、173-182位、188-195位、197-204位、217-250位、260-274位、296-313位、343-366位、368-384位、427-434位、437-446位、449-455位、478-484位、492-506位、522-527位、562-591位、599-606位、609-618位、625-631位、645-652位和577-654位feqIDNo215的第13-20位、26-37位、41-53位、56-65位、81-100位、102-114位、118-127位、163-188位、196-202位、231-238位、245-252位、266-285位、293-298位、301-306位和19-78位feqIDNo216的第10-23位、32-42位、54-66位、73-91位、106-113位、118-127位、139-152位、164-173位、198-207位、210-245位、284-300位、313-318位、330-337位、339-346位、354-361位、387-393位、404-426位、429-439位、441-453位、467-473位、479-485位、496-509位、536-544位、551-558位、560-566位、569-574位、578-588位、610-615位、627-635位、649-675位、679-690位、698-716位、722-734位、743-754位、769-780位、782-787位和480-550位；SeqIDNo217的第6-39位、42-50位、60-68位、76-83位、114-129位、147-162位、170-189位、197-205位、217-231位、239-248位、299-305位、338-344位、352-357位、371-377位、380-451位、459-483位、491-499位、507-523位、537-559位、587-613位、625-681位、689-729位、737-781位、785-809位、817-865位、873-881位、889-939位、951-975位、983-1027位、1031-1055位、1063-1071位、1079-1099位、1103-1127位、1151-1185位、1197-1261位、1269-1309位、1317-1333^,1341-1349位、1357-1465位、1469-1513位、1517-1553位、1557-1629位、1637-1669位、1677-1701位、1709-1725位、1733-1795位、1823-1849位、1861-1925位、1933-1973位、1981-2025位、2029-2053位、2061-2109位、2117-2125位、2133-2183位、2195-2219位、2227-2271位、2275-2299位、2307-2315位、292323-2343^,2347-2371位、2395-2429位、2441-2529位、2537-2569位、2577-2601位、2609-2625位、2633-2695位、2699-2737位、2765-2791位、2803-2867位、2889-2913位、2921-2937位、2945-2969位、2977-2985位、2993-3009位、3023-3045位、3073-3099位、3111-3167位、3175-3215位、3223-3267位、3271-3295位、3303-3351位、3359-3367位、3375-3425位、3437-3461位、3469-3513位、3517-3541位、3M9-3557位、3565-3585位、3589-3613位、3637-3671位、3683-3747位、3755-3795位、3803-3819位、3827-3835位、3843-3951位、3955-3999位、4003-4039位、4043-4115位、4123-4143位、4147-4171位、4195-4229位、4241-4305位、4313-4353位、4361-4377位、4385-4393位、4401-4509位、4513-4557位、4561-4597位、4601-4718位、4749-4768位、74-171位、452-559位和2951-3061位feqIDNo218的第16-22位、30-51位、70-111位、117-130位、137-150位、171-178位、180-188位、191-196位和148-181位feqIDNo219的第6-19位、21-46位、50-56位、80-86位、118-126位、167-186位、189-205位、211-242位、244-267位、273-286位、290-297位、307-316位、320-341位和34-60位JeqIDNo220的第5-位、33-43位、48-54位、58-63位、78-83位、113-120位、122-128位、143-152位、157-175位、185-192位、211-225位、227-234位、244-256位、270-281位、284-290位、304-310位、330-337位、348-355位、362-379位、384-394位、429-445位、450-474位、483-490位、511-520位、537-546位、548-5位、561-586位、590-604位、613-629位、149-186位、285-431位和573-659位JeqIDNo221的第546位、49-59位、61-67位、83-91位、102-111位、145-157位、185-192位、267-272位、279-286位、292-298位、306-312位、134-220位、235H位和254-280位；SeqIDNo222的第5-19位、72-79位、83-92位、119-124位、140-145位、160-165位、167-182位、224-232位、240-252位、259-270位、301-310位、313-322位、332-343位、347-367位、384-398位、416-429位、431-446位、454-461位和1-169位；SeqIDNo223的第8-17位、26-31位、56-62位、75-83位、93-103位、125-131位、135-141位、150-194位、205-217位、233-258位、262-268位、281-286位和127-168位JeqIDNo224的第6-12位、69-75位、108-115位、139-159位、176-182位、194-214位和46-161位；SeqIDNo225的第6-13位、18-27位、39-48位、51-59位、66-73位、79-85位、95-101位、109-116位、118-124位、144-164位、166-177位、183-193位、197-204位、215-223位、227-236位、242-249位、252-259位、261-270位、289-301位、318-325位和12-58位；SeqIDNo226的第4-10位、26-32位、48-60位、97-105位、117-132位、138-163位、169-185位、192-214位、219-231位、249-261位、264-270位、292-308位、343-356位、385-392位、398-404位、408-417位、4；35-441位和M-50位JeqIDNo227的第10-40位、42-48位、51-61位、119-1位和1-118位；SeqIDNo2的第5-17位、40-58位、71-83位、103-111位、123-140位、167-177位、188-204位和116-1位JeqIDNo2的第4-9位、11-50位、57-70位、112-123位、127-138位和64-107位；SeqIDNo230的第9-39位、51-67位和1-101位JeqIDNo231的第5-14位、17-25位、28-46位、52-59位、85-93位、99-104位、111-120位、122-131位、140-148位、158-179位、187-197位、204-225位、271-283位、285-293位和139-155位JeqIDNo232的第42-70位、73-90位、92-108位、112-127位、152-164位、166-172位、181-199位、201-210位、219-228位、247-274位、295-302位、322-334位、336-346位、353-358位、396-414位、419-425位、432-438位、462-471位、518-523位、531-536位、561-567位、576-589位、594-612位、620-631位、665-671位、697-710位、718-731位、736-756位、765-771位、784-801位和626-653位JeqIDNo233的第8-28位、41-51位、53-62位、68-74位、79-85位、94-100位、102-108位、114-120位、130-154位、156-162位、175-180位、198-204位、206-213位、281-294位、308-318位、321-339位、362-368位、381-386位、393-399位、407-415位和2-13位JeqIDNo234的第4-39位、48-65位、93-98位、106-112位、116-129位和10-36位；SeqIDNo235的第25-32位、35-50位、66-71位、75-86位、90-96位、123-136位、141-151位、160-179位、190-196位、209-215位、222-228位、235-242位、257-263位、270-280位和209-247位；SeqIDNo236的第5-29位、31-38位、50-57位、62-75位、83-110位、115-132位、168-195位、197-206位、216-242位、249-258位、262469位、333-340位、342-350位、363-368位、376-392位、400-406位、410-421位、423-430位、436-442位、448-454位、460-466位、471-476位、491-496位、511-516位、531-536位、551-556位、571-576位、585-591位、599-605位、27-70位、219-293位、441-504位和512-584位；SeqIDNo237的第4-12位、14-34位、47-75位、83-104位、107-115位、133-140位、148-185位、187-196位、207-212位、224-256位、258-265位、281-287位、289-296位、298-308位、325-333位、345-355位、365-371位、382-395位、424-435位、441-457位、465-472位、483-491位、493-505位、528-534位、536-546位、552-558位、575-584位、589-600位、616-623位和576-591位；SeqIDNo238的第4-76位、78-89位、91-1位、142-148位、151-191位、195-208位、211-223位、226440位、256-277位、279-285位、290-314位、317-323位、358-377位、381-387位、391-396位、398-411位、415-434位、436-446位、454-484位、494-512位、516-523位、538-552位、559-566位、571-577位、579-596位、599-615位、620-627^,635-644位、694-707位、720-734位、737-759位、761-771位和313-329位；SeqIDNo239的第7-38位、44-49位、79-89位、99-108位、117-123位、125-132位、137-146位、178-187位、207-237位、245-255位、322-337位、365-387位、398-408位、445-462位、603-608位、623-628位、644-650位、657-671位、673-679位和111-566位；SeqIDNo240的第6-20位、22-35位、39-45位、58-64位、77-117位、137-144位、158-163位、205-210位、218-2位、2四-236位、239-251位、263-277位、299-307位、323-334位、353-384位、388-396位、399-438位、443-448位、458-463位、467-478位、481-495位、503-509位、511-526位、559-576位、595-600位、612-645位、711-721位、723-738位、744-758位、778-807位和686-720位；SeqIDNo241的第10-33位、35-41位、72-84位、1四-138位、158-163位、203-2位、243-252位、258-264位、279-302位、322-329位、381-386位、401-406位、414-435位和184-385位；SeqIDNo242的第4-9位、19-24位、41-47位、75-85位、105-110位、113-146位和45-62位；SeqIDNo243的第4-25位、52-67位、117-1M位、131-146位、173-180位、182-191位、195-206位、215-221位、229-236位、245-252位、258-279位、286-291位、293-302位、314-320位、327-336位、341-353位、355-361位、383-389位和1-285位feqIDNo244的第14-32位、38-50位、73-84位、93-105位、109-114位和40-70位；SeqIDNo245的第5_26位和22-34位feqIDNo246的第23-位和13-39位JeqIDNo247的第8_14位和21-34位feqIDNo248的第4-13位、20-位、44-50位、59-74位和41-69位feqIDNo249的第4-9位、19-42位、48-59位、71-83位和57-91位JeqIDNo250的第4_14位和10-28位；SeqIDNo251的22-位、32-42位、63-71位、81-111位、149-156位、158-167位、172-180位、182-203位、219-229位和27-49位；SeqIDNo252的第17-27位和23-32位；SeqIDNo253的第18-24位和28-38位；SeqIDNo254的第9_15位和13-27位；SeqIDNo255的第13-22位和18-位JeqIDNo256的第1746位和2-11位feqIDNo257的第4-33位和16-32位；SeqIDNo258的第4-10位、37-43位、54-84位、92-127位和15-62位JeqIDNo259的第4-14位、20-32位、35-60位、69-75位、79-99位、101-109位、116-140位和124-136位；SeqIDNo260的第2-13位；SeqIDNo261的第4-13位、沘-42位和42-57位JeqIDNo262的第4-14位、27-44位和14_；35位JeqIDNo263的第4-12位和1-27位；SeqIDNo264的第4-18位、39-45位、47-74位和35-66位；SeqIDNo265的第8-20位、43-77位和17-36位JeqIDNo266的第4_30位、35-45位、51-57位和35-49位；SeqIDNo267的第4-24位、49-57位和15-34位；SeqIDNo268的第4-22位和8-27位JeqIDNo269的第13-25位、32-59位、66-80位和21-55位JeqIDNo270的第4-10位、24-33位、35-42位、54-65位、72-82位、98-108位和15-30位；SeqIDNo271的第8-19位和17-47位JeqIDNo272的第12-18位、40-46和31-52位JeqIDNo273的第4-20位、35-78位、83-102位、109-122位和74-86位；SeqIDNo274的第7-17位、21-41位、46-63位和2-20位；SeqIDNo275的第30-37位和2-33位；SeqIDNo276的第4-13位、17-25位和1-15位JeqIDNo277的第17-31位、44-51位和20-51位JeqIDNo278的第20-30位和5_23位feqIDNo279的第13_33位、48-71位和92-110位JeqIDNo280的第4-9位、50-69位、76-88位、96-106位、113-118位和12-34位JeqIDNo281的第4-24位和6-26位；SeqIDNo282的第7-26位和14-30位；SeqIDNo283的第9-39位、46-68位、75-82位、84-103位和洸-44位JeqIDNo284的第4_30位、33-107位和58-84位JeqIDNo285的第4-12位和9-51位JeqIDNo286的第12-18位、29-37位和6-37位JeqIDNo沘7的第4-21位、33-52位、64-71位和16-37位feqIDNo288的第9-19位和2-30位；SeqIDNo245的第20-37位；SeqIDNo246的第8-27位；SeqIDNo247的第10-27位JeqIDNo248的第42-59位和52-69位JeqIDNo249的第63-80位和74-91位；SeqIDNo250的第11-28位；SeqIDNo251的第28-49位；SeqIDNo252的第15-32位JeqIDNo253的第4-20位JeqIDNo254的第10-27位JeqIDNo255的第17-；34位JeqIDNo256的第1-18位feqIDNo257的第16-33位JeqIDNo258的第16-36位、30-49位和43-62位JeqIDNo259的第122-139位JeqIDNo260的1-18位JeqIDNo261的第41-58位JeqIDNo262的第15_；35位JeqIDNo263的第2-27位feqIDNo265的第18-36位feqIDNo266的第；34_51位feqIDNo268的第9-27位；SeqIDNo269的第22-47位；SeqIDNo271的第18-36位和29-47位；SeqIDNo272的第32-52位feqIDNo273的第72-89位JeqIDNo274的第3-20位；SeqIDNo275的第3-21位和15-33位feqIDNo276的第1-18位JeqIDNo278的第6-23位JeqIDNo279的第93-110位JeqIDNo280的第13_；34位JeqIDNo281的第7-26位和9-位JeqIDNo282的第16-33位JeqIDNo283的第27-44位JeqIDNo284的第67-84位JeqIDNo285的第10-33位和洸_50位feqIDNo286的第7_25位和19-37位JeqIDNo287的第17-37位feqIDNo288的第3-20位和13-30位；SeqIDNo145的第62-80位和75-93位feqIDNo147的第92-108位JeqIDNo148的第32332-349位、177-200位和1755-1777位；SeqIDNo149的第109-133位、149-174位、260-285位和460-485位；SeqIDNo150的第26-47位和42-64位；SeqIDNo151的第22-41位、35-54位、115-130位、306-325位、401-420位和454-478位JeqIDNo155的第22-45位；SeqIDNo160的第156-174位、924-940位、1485-1496位、1447-1462位和1483-1498位JeqIDNo161的第457-475位JeqIDNo163的第302-325位JeqIDNo164的第沘8_305位JeqIDNo165的第M4-266位和洸0_282位JeqIDNo166的第204-225位和220-241位JeqIDNo167的第324-345位、340-361位、356-377位、372-393位和388-408位；SeqIDNo168的第39-64位JeqIDNo169的第54-76位和70-92位；SeqIDNo170的第1227-1247位、1539-1559位、1554-1574位、1569-1589位、1584-1604位、1242-1262位、1272-1292位、1287-1308位、1456-1477位、1472-1494位、1488-1510位和1505-1526位feqIDNo172的第；351_368位JeqIDNo173的第179-200位、195-216位、211-232位、227-248位和243-263位；SeqIDNo174的第13-37位；SeqIDNo175的第208-224位；SeqIDNo177的第42-64位、59-81位、304-328位、323-348位、465-489位、968-992位、1399-1418位、1412-1431位和2092-2111位JeqIDNo178的第1528-1547位和1541-1560位；SeqIDNo179的第184-200位、367-388位、382-403位、409-4位、425-444位和438-457位feqIDNo180的第27-50位和45-67位feqIDNo183的第114-131位和405-419位；SeqIDNo184的第113_1；34位、1四_150位、145-166位、161-182位和177-198位JeqIDNo186的第495-515位JeqIDNo187的第346-358位JeqIDNo190的第208-2位JeqIDNo192的第178-194位、202-223位、217-238位、288-308位和1355-1372位；SeqIDNo194的第57-78位；SeqIDNo197的第347-369位、364-386位、381-403位、398-420位、415-437位和432-452位；SeqIDNo198的第；347-372位JeqIDNo199的第147-163位feqIDNo200的第洸3-288位；SeqIDNo202的第361-377位feqIDNo204的第82-104位、99-121位、116-138位、133-155位和150-171位JeqIDNo205的第110-130位和125-145位JeqIDNo206的第613-631位、6洸-644位和196-213位；SeqIDNo208的第78-100位、95-117位、112-134位和1四-151位JeqIDNo209的第158-180位、175-197位、192-214位、209-231位和2洸_248位JeqIDNo210的第30-50位、45-65位和60-79位feqIDNo213的第431-455位和450-474位；SeqIDNo214的第579-601位、596-618位、613-635位和630-653位；SeqIDNo217的第920-927位、98-119位、114_1；35位、130-151位、146-167和162-182位；SeqIDNo219的第36-59位；SeqIDNo220的第194-216位和381-404位JeqIDNo221的第236-251位和255-279位JeqIDNo222的第80-100位和141-164位；SeqIDNo223的第128-154位；SeqIDNo224的第82-100位、95-116位和111-134位JeqIDNo227的第55-76位、71-92位和87-110位feqIDNo2的第91-106位；SeqIDNo230的第74-96位JeqIDNo231的第140-157位feqIDNo233的第4-13位；SeqIDNo236的第41-65位和499-523位JeqIDNo239的第122-146位、191-215位、288-313位、445-469位和511_5；35位JeqIDNo241的第347-368位feqIDNo242的第46-61位feqIDNo243的第15-37位、32-57位、101-121位、115_1；35位、138-158位、152-172位、220-242位和236-258位。本發明還提供了產生按照本發明的肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段的方法，所述方法包括在適當的表達系統中表達按照本發明的一個或多個核酸分子。此外，本發明提供了用于產生表達按照本發明的肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段的細胞的方法，所述方法包括用按照本發明的載體轉化或轉染適當的宿主細胞。依照本發明，提供了含有本發明中所定義的超免疫血清反應性抗原或其片段或本發明中所定義的核酸分子的藥物組合物，尤其是疫苗。在優選的實施方案中，藥物組合物還包含免疫刺激物質，優選選自包含下列各項的組中聚陽離子聚合物，尤其是聚陽離子肽；免疫刺激性脫氧核苷酸(ODNs)；含至少兩個賴氨酸-亮氨酸-賴氨酸基序的肽，尤其是KLKLLLLLKLK；神經活性化合物，尤其是人生長激素；清蛋白，弗氏完全或不完全佐劑或它們的組合。在更優選的實施方案中，免疫刺激物質是聚陽離子聚合物與免疫刺激性脫氧核苷酸的組合或含至少兩個賴氨酸-亮氨酸-賴氨酸基序的肽和免疫刺激性脫氧核苷酸的組I=IO在更優選的實施方案中，聚陽離子聚合物是聚陽離子肽，尤其是多精氨酸。依照本發明，提供了按照本發明的核酸分子或按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段在制備藥物制劑，尤其是制備針對肺炎鏈球菌感染的疫苗中的應用。同此還提供了至少與按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的選擇性部分結合的抗體或至少其有效部分。在優選的實施方案中，所述抗體是單克隆抗體。在另一優選的實施方案中，所述抗體的有效部分包含Fab片段。在另一優選的實施方案中，所述抗體是嵌合抗體。在更優選的實施方案中，所述抗體是人源化抗體。本發明還提供了生產按照本發明的抗體的雜交瘤細胞系。此外，本發明提供了生產按照本發明的抗體的方法，其特征在于以下步驟通過對所述動物施用按照本發明中所定義的超免疫血清反應性抗原或其片段在非人動物體內引發免疫應答，·從所述動物中去除含抗體的體液，并通過將所述含抗體的體液進行進一步的純化步驟生產該抗體。因此，本發明還提供了生產按照本發明的抗體的方法，其特征在于以下步驟通過對所述動物施用按照本發明中所定義的超免疫血清反應性抗原或其片段在非人動物體內引發免疫應答，·從所述動物體內取出脾臟或脾細胞，·產生所述脾臟或脾細胞的雜交瘤細胞，·選擇并克隆對所述超免疫血清反應性抗原或其片段特異的雜交瘤細胞，·通過培養所述被克隆的雜交瘤細胞和任選進一步的純化步驟生產抗體。依照以上方法提供或生產的抗體可用于制備治療或預防肺炎鏈球菌感染的藥物。依照另一方面，本發明提供了與按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段結合的拮抗劑。所述能與按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段結合的拮抗劑可用包含以下步驟的方法進行鑒定a)在能提供響應候選拮抗劑與所述超免疫血清反應性抗原或其片段的結合的可檢測信號的組分的存在下，將按照本發明的分離的或固定的超免疫血清反應性抗原或其片段與候選的拮抗劑在允許所述候選拮抗劑結合所述超免疫血清反應性抗原或其片段的條件下接觸，并b)檢測響應拮抗劑與超免疫血清反應性抗原或其片段結合所產生的信號的存在或不存在。能降低或抑制按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段與其相互作用配偶體之間的相互作用活性的拮抗劑可通過包含以下步驟的方法進行鑒定a)提供按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其超免疫片段，b)提供針對所述超免疫血清反應性抗原或其片段的相互作用配偶體，尤其是按照本發明的抗體，c)使所述的超免疫血清反應性抗原或其片段與所述的相互作用配偶體相互作用以形成相互作用復合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許候選拮抗劑和所述的相互作用復合物之間發生競爭性反應，f)確定候選拮抗劑是否抑制或降低了超免疫血清反應性抗原或其片段與相互作用配偶體之間的相互作用活性。按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段可用于分離和/或純化和/或鑒定所述超免疫血清反應性抗原或其片段的相互作用配偶體。本發明還提供了體外診斷涉及按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段表達的疾病的方法，所述方法包括測定編碼所述的按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的核酸序列的存在或按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的存在。本發明還提供了體外診斷細菌感染，尤其是肺炎鏈球菌感染的方法，所述方法包括分析編碼所述的按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的核酸序列的存在或按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的存在。此外，本發明提供了按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段在生產結合所述超免疫血清反應性抗原或其片段的肽中的應用，其中的肽是抗促成素(anticaline)。本發明還提供了按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段在制備功能性核酸中的應用，其中的功能性核酸選自包含適體(aptamer)和spiegelmer的組中。按照本發明的核酸分子也可用于制備功能性核糖核酸，其中的功能性核糖核酸選自包含核酶、反義核酸和siRNA的組中。本發明有利地提供了一套有效、相關且全面的分離的核酸分子以及它們編碼的超免疫血清反應性抗原或其片段，使用來自多個人血漿庫的抗體制劑和來自肺炎鏈球菌基因組的表面表達文庫將它們從肺炎鏈球菌中鑒定出來。因此，本發明滿足了對在用于制備抗體和用于鑒定有效針對肺炎鏈球菌感染的化合物的程序中有用的的肺炎鏈球菌抗原、疫苗、診斷劑和產品的廣泛需求。有效的疫苗應由蛋白質或多肽組成，它們可由所有菌株表達并能誘導高親和力的、豐富的抗肺炎鏈球菌細胞表面組分的抗體。所述的抗體應是用于調理作用的IgGl和/或IgG3，以及用于中和粘附和毒素作用的任何IgG亞型和IgA。化學定義的疫苗一定確實優于全細胞疫苗(減毒的或滅活的)，因為可除去與人組織交叉反應或抑制調理作用的肺炎鏈球菌組分，而且可選擇誘發保護性抗體和/或保護性免疫反應的個別蛋白質。已應用于本發明的方法是以肺炎球菌蛋白質或肽與人血清中存在抗體之間的相互作用為基礎的。由人免疫系統產生且存在于人血清中的針對肺炎鏈球菌的抗體是抗原性蛋白質體內表達以及它們的免疫原性的指征。此外，使用預選擇的血清庫通過細菌表面展示表達文庫鑒定的抗原性蛋白質在用單獨選擇或產生的血清進行的第二輪和第三輪篩選中被加工。由此本發明提供了一套有效的、相關的、全面的肺炎球菌抗原作為藥物組合物，尤其是預防肺炎鏈球菌感染的疫苗。在用于鑒定按照本發明的一組全面的抗原的抗原鑒定程序中，用數個血清庫或血漿組分或含其它集合抗體的體液(抗體庫)篩選了至少兩個不同的細菌表面表達文庫。抗體庫來自血清樣品集合，已針對肺炎鏈球菌的抗原性化合物對所述集合進行了檢測，諸如全細胞提取物和培養物上清蛋白質等。優選地，使用兩種不同的血清集合1.用非常穩定的抗體所有組分(repertoire)正常成人，臨床健康人群，他們是非帶菌者且克服了先前的遭遇或目前正攜帶肺炎鏈球菌但無急性疾病和癥狀的人群，2.由于致病生物體的存在而具有急性誘發抗體，患者具有不同表現的急性疾病(例如，肺炎鏈球菌咽炎、肺炎、菌血癥、腹膜炎、腦膜炎和膿毒癥)。血清必須與多個肺炎球菌特異性抗原反應，以便被認為是超免疫的和因此與用于本發明的篩選方法相關。用于本發明中時，表達文庫應可以表達所有潛在的抗原，例如，來自肺炎鏈球菌所有分泌性蛋白質和表面蛋白質的抗原。對于在細菌宿主膜上的兩個選定外膜蛋白(LamB和!^huA)，細菌宿主的重組文庫將代表細菌表面展示文庫，所述細菌宿主的重組文庫展示一組(全部)的肺炎鏈球菌的表達的肽序列{Georgiou,G.,1997}；{Etz,H.等，2001}。使用重組表達文庫的優勢之一在于鑒定的超免疫血清反應性抗原可通過表達被篩選和選擇的克隆的編碼序列即刻產生，而無需另外的重組DNA技術或克隆步驟，所述篩選和選擇的克隆表達超免疫血清反應性抗原。用一輪或多輪另外的篩選進一步分析根據本發明所述程序鑒定的一組全面的抗原。因此利用了針對選定的被鑒定為具免疫原性的肽的單個抗體制劑或多個抗體。依照優選的實施方案，用于第二輪篩選的單獨抗體制劑來自肺炎鏈球菌急性感染患者，尤其是顯示出抗體效價高于一定最低水平的患者，例如抗體效價高于被測試人(患者或健康個體)血清的80個百分點，優選高于90個百分點，尤其是高于95個百分點。在第二輪篩選中應用所述的高效價單獨抗體制劑可以高選擇性地鑒定來自肺炎鏈球菌的超免疫血清反應性抗原及其片段。在全面的篩選步驟之后，如果不能表達于原核表達系統中則可表達為重組蛋白或體外翻譯產物的選定抗原性蛋白或者已被鑒定的抗原性肽(合成產生)，在第二輪篩選中用巨大的人血清集合(最小150健康和患者血清)通過一系列ELISA和蛋白質印跡測定進行檢測評估其免疫原性。重要的是單獨的抗體制劑(也可以是選定的血清)可以從來自第一輪的所有具備希望的候選者篩選鑒定所有超免疫血清反應性抗原的最有潛力的候選者。因此，在第二輪篩選中應優選至少10種單獨的抗體制劑(即，來自感染選定病原體的至少10名不同個體的抗體制劑(例如血清))用于鑒定這些抗原。當然，還有可能利用少于10種的單獨制劑，不過，利用少數單獨抗體制劑得到的步驟的選擇性可能不是最佳的。另一方面，如果給定的超免疫血清反應性抗原(或其抗原性片段)被至少10種單獨的抗體制劑所識別，優選至少30種，尤其是至少50種單獨的抗體制劑識別，超免疫血清反應性抗原鑒定的選擇性對于進行正確的鑒定而言也已足夠。當然，超免疫血清反應性可用盡可能多的單獨制劑進行檢測(例如，多于100或甚至多于1000)。因此，按照本發明方法的超免疫血清反應性抗體制劑的相關部分應優選至少10種，更優選至少30種，尤其是至少50種單獨的抗體制劑。備選地(或聯合的)超免疫血清反應性抗原還可用第二輪篩選中所用所有單獨抗體制劑的至少20%、優選至少30%、尤其是至少40%進行鑒定。依照本發明的優選的實施方案，從其中制備出用于第二輪篩選的單獨抗體制劑的血清(或自身被用作抗體制劑)是根據其針對肺炎鏈球菌的效價(例如，針對這種病原體的制劑，諸如裂解物、細胞壁組分和重組蛋白)進行選擇的。優選地，當整個生物體(總裂解物或全細胞)被用作ELISA中的抗原時，選擇總IgA效價高于2000U的、尤其是高于4000U的和/或IgG效價高于5000U、尤其是高于12000U的那些生物體(U=單位，在給定稀釋度下的OD4tl5nm讀數計算而得)。人免疫系統所產生且存在于人血清中的針對鏈球菌的抗體是抗原性蛋白質體內表達及其免疫原性的指征。血清抗體對線性表位的識別可能是以短到4-5個氨基酸長的序列為基礎的。當然這并不一定意味著這些短肽能在體內產生所述的給定抗體。為此進一步在動物內(主要是在小鼠內)檢測所限定表位、多肽和蛋白質在體內誘發針對選定蛋白質的抗體的能力。優選的抗原定位于細胞表面或被分泌且因而易于到達細胞外。預期將抗細胞壁蛋白質的抗體用于多個目的抑制粘附、干擾營養獲得、抑制免疫逃避以促進吞噬作用(Hornef,M等)。針對被分泌蛋白質的抗體在對其毒素或毒性組分功能的中和作用中是有利的。還已知的是細菌通過分泌蛋白質相互交流。中和針對這些蛋白質的抗體可阻斷鏈球菌物種之間或之內的生長促進通訊。證實了生物信息分析(信號序列、細胞壁定位信號、跨膜結構域)對評估細胞表面定位或分泌作用非常有用。實驗方法包括分離具有相應表位的抗體和來自人血清的蛋白質，并在小鼠中產生針對通過細菌表面展示篩選所選定的(多)肽的免疫血清。然后將這些血清作為以下檢測的試劑用于第三輪篩選中在不同條件下生長的肺炎鏈球菌的細胞表面染色(FACS或顯微鏡觀察)，測定中和能力(毒素、粘附)以及促進調理作用和胞噬作用(體外吞噬作用檢測)。為此目的，細菌大腸桿菌克隆被直接注射入小鼠中，采集免疫血清并在相關的體外試驗中檢測功能性的調理或中和抗體。或者，使用肽或蛋白質作為底物，可以從人或小鼠血清中純化特異性抗體。宿主針對肺炎鏈球菌的防衛性主要依賴于調理吞噬殺傷作用機制。通過接種疫苗誘發調理型和中和型的高親和力抗體可幫助先天的免疫系統清除細菌和毒素。這使得按照本發明的方法成為鑒定肺炎球菌抗原性蛋白質的最適工具。皮膚和黏膜是抗鏈球菌入侵的強大屏障。不過，一旦皮膚或黏膜破裂，非適應性的細胞防衛第一道防線通過補體和巨噬細胞、尤其是多形核白細胞(PMNs)開始聯合作用。可以認為這些細胞是清除入侵細菌的基石。由于肺炎鏈球菌起初是胞外病原體，所以主要的抗鏈球菌適應性反應來自免疫系統的體液防衛裝備且通過三種主要的機制介導調理作用的促進、毒素中和作用和粘附的抑制。現認為調理作用尤為重要，因為它是有效的吞噬作用所需要的。為了進行有效的調理，微生物的表面必須用抗體和補體因子包被以便PMNs通過受體識別IgG分子的Fc片段或活化的C3b。經調理作用后，鏈球菌被吞噬并處死。結合細菌細胞表面特異性抗原的抗體作為配體用于附著PMNs并促進胞噬作用。預期與粘附素和其它細胞表面蛋白結合的非常相似的抗體可中和粘附作用并預防建群。本發明所提供的抗原的選擇因此非常適于鑒定在動物模型或人中導致針對感染的保護的那些抗原。依照本文所用的抗原鑒定方法，特別是如下所述，本發明可令人驚訝的提供肺炎鏈球菌的一套全面的新核酸和新的超免疫血清反應性抗原及其片段。根據某一方面，本發明特別涉及編碼超免疫血清反應性抗原且具有序列表kqIDNo:1-144,289-303中所列出序列的核苷酸序列以及序列表^^IDNo145-288和304-318所列出的代表超免疫血清反應性抗原的相應編碼氨基酸序列。在本發明的優選實施方案中，提供的核酸分子其全長展示出與^^IDNo1，101-144所列核苷酸序列具有70%的同一性。最高度優選的核酸包含了全長與kqIDNo1,101-144所列的核酸分子具有至少80%或至少85%同一性的區域。在這點上，特別優選全長與上述序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%或96%同一性的核酸分子。而且，高度優選至少具有97%同一性的那些核酸分子，特別高度優選至少98%和至少99%的同一性，更優選至少99%或99.5%，特別優選100%的同一性的那些。此外，在這方面優選的實施方案是編碼超免疫血清反應性抗原或其片段(多肽)的核酸，所述的超免疫血清反應性抗原或片段(多肽)保持與由序列^^IDNo1，101-144所列的所述核酸編碼的成熟多肽基本上相同的生物學功能或活性。正如本領域已知且此處所用的，如通過比較這些序列確定的，同一性是兩個或多個多肽序列或者兩個或多個多核苷酸序列之間的關系。在本領域內，同一性也意味著多肽或多核苷酸序列之間的序列相關程度，情形可能是通過在所述序列行與行之間進行比對確定的。可容易地計算同一性。雖然存在許多方法可以檢測兩個多核苷酸或兩個多肽序列之間的同一性，但此術語對技術熟練人員而言是眾所周知的(如，SequenceAnalysisinMolecularBiology,vonHeinje,G.，AcademicPress，1987)。優選的測定同一性的方法是對其進行設計以可以給出待測序列之間最大的匹配程度。將確定同一性的方法編成了計算機程序。測定兩個序列之間同一性的優選計算機程序法包括，但不局限于，GCG軟件包{Devereux,J.等，1984}、BLASTP、BLASTN禾口FASTA{Altschul，S.等，1990}。依照本發明的另一方面，提供了展示出與kqIDNo2_6、8、10-16、18_23、25_31、34、36、38-42、44、47-48、51、53、55-62、64、67、71-76、78-79、81-94、96-100所列出的核酸序列具有至少96%同一性的核酸分子。依照本發明的另一方面，提供了與kqIDNo9、17、對、32、37、43、52、54、65_66、70,80所列出的核酸序列相同的核酸分子。按照本發明的核酸分子可作為與上文所述第一個備選核酸至少基本上互補的第二個備選的核酸分子。用于此處時，互補意味著核酸鏈通過Watson-Crick堿基配對原則與第二條核酸鏈的堿基配對。基本上互補用于此處時意味著堿基配對并非存在于各自鏈的所38有堿基之間，而是剩余一定數目或百分比的不配對堿基或錯配堿基。正確配對的堿基百分率優選至少70%，更優選80%，還更優選90%，最優選高于90%的任一百分率。應提及的是認為70%比例的堿基匹配時是同源的且認為具此程度匹配堿基的雜交是嚴緊的。此類嚴CurrentProtocolsinMolecularBiology(JohnWileyandSons,he.，1987)。更具體而言，雜交條件可以如下·例如，在5XSSPE、5XDenhardt，s試劑、0.1%SDS、100g/mL剪切DNA中于68°C進行雜交在0.2XSSC、0.1%SDS中于42°C進行中度嚴緊洗滌在0.1XSSC、0.1%SDS于68°C進行高嚴緊性洗滌。GC含量為50%的基因組DNA的Tm近似96°C。相對于1%的錯配而言，Tm下降約1°C。此外，本文所述的任何另外的雜交條件原則上也是適用的。當然，編碼與本發明所鑒定分子相同的多肽分子的所有核酸序列分子都包含在給定編碼序列的任何內容內，因為可以將遺傳密碼的簡并性直接應用于明確測定的且編碼給定多肽分子的所有可能性核酸分子，即使所述的簡并核酸分子的數目可能是高的也是如此。這還可適用于給定多肽的片段，只要該片段編碼的多肽適用于疫苗接種即可，例如作為主動或被動疫苗。按照本發明的核酸分子可作為第三個備選的核酸分子，它包含如上所述的依照本發明的核酸分子的的第一和第二備選核酸分子的一段至少15個堿基的序列。優選地，所述堿基形成連續的堿基序列。不過，由許多堿基分隔開的兩個或多個部分組成的序列也在本發明的范圍內。這種核酸可以優選地由來自此處公開的序列的至少20個，甚至更優選的至少30個，尤其地至少50個的連續堿基組成。可以根據計劃了的應用領域(例如，作為(PCR)引物、探針、捕獲分子(例如在(DNA)芯片上)，等)，容易地對適當長度進行優化。優選的核酸分子包含一個或多個預測的免疫原性的氨基酸序列的至少連續15個堿基部分，所述預測的免疫原性的氨基酸序列是在表1和2中列出的序列，尤其是具有超過10分，優選地，超過20分，尤其地超過25分的表2中的序列。特別優選的是包含在本申請的序列方案中的任何序列的DNA序列中的連續部分的核酸，所述連續部分與公開的肺炎鏈球菌菌株TIGR4的基因組({Tettelin，H.等，2001}；GenBank登錄號AE005672)和/或任何其它公開的肺炎鏈球菌基因組序列或其部分，特別是菌株R6({Hoskins，J.等.，2001}；GenBank登錄AE007317)相比，其顯示1個或更多，優選地多于2個，尤其多于5個的不相同核酸殘基。特別優選的不相同核酸殘基是導致不相同氨基酸殘基的殘基。優選地，與上述公開的肺炎鏈球菌對應物相比，核酸序列編碼具有至少1個，優選地至少2個，優選地至少3個不同氨基酸殘基的多肽。還優選這種分離的多肽，其是此處，例如在序列表中所述的具有至少6個、7個或8個氨基酸殘基的蛋白質的片段(或整個蛋白質)，并且可以被這些核酸編碼。按照本發明的核酸分子也可用作第四個備選的核酸分子，它在嚴緊雜交條件下與符合上述第一、第二和第三備選方案的任一本發明核酸分子退火。嚴緊雜交條件通常是本文所述的條件。最后，按照本發明的核酸分子可用作第五個備選的核酸分子，若非遺傳密碼的簡并性，與符合上述第一、第二、第三和第四備選方案的任一本發明核酸分子的任一核酸分子雜交。此類核酸分子是指優選地按照本發明的核酸編碼按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段的這一事實。此類核酸分子可特別用于檢測按照本發明的核酸分子并從而診斷單獨的微生物諸如肺炎鏈球菌以及涉及此類微生物的任何疾病或疾病狀況。優選地，雜交可在與上述第四個備選方案相關的所述嚴緊條件下發生或完成。用于本文時，核酸分子通常指任何核糖核酸分子或脫氧核糖核酸分子，它們可以是未修飾的RNA或DNA或修飾過的RNA或DNA。因此，例如，本文所用的核酸分子尤其是指單鏈和雙鏈DNA、作為單鏈和雙鏈RNA混合物的DNA以及作為單鏈和雙鏈區域混合物的RNA,含有DNA和RNA的雜交分子，所述雜交分子可以是單鏈或更典型地是雙鏈或三鏈的，或單鏈和雙鏈區域的混合物。此外，用于本文時，核酸分子涉及包含RNA或DNA或兼有RNA和DNA二者的三鏈區域。在這種區域內的鏈可能來自同一分子或來自不同的分子。這些區域可包含所有的一個或多個分子，但更通常是只涉及某些分子的一個區域。三螺旋區域的分子之一常常是寡核苷酸。用于本文時，術語核酸分子包括含有一個或多個修飾堿基的上述DNA或RNA。因此，由于穩定性或其它原因而其主鏈被修飾的DNA或RNA是如同本文提及術語時所指的“核酸分子”。此外，含稀有堿基諸如肌苷，或修飾的堿基，諸如三苯甲基化堿基的DNAs或RNAs是該術語用于本文時所指的核酸分子，它們只是其中的兩個例子。應該理解的是為了達到許多本領域技術人員已知的有益的目的而對DNA和RNA進行了多種類型的修飾。術語核酸分子用于本文時包含化學、酶促或代謝修飾形式的核酸分子以及病毒和細胞的DNA和RNA特性的化學形式，其中包括簡單和復雜細胞。術語核酸分子還包含常常稱為寡核苷酸的短核酸分子。“多核苷酸”和“核酸”或“核酸分子”在此常常交換使用。本發明中所提供的核酸分子還涵蓋許多單獨的片段，長于和短于肺炎鏈球菌編碼區序列表中所列出的核酸分子序列，它們可通過標準的克隆方法產生。為了達到獨特性，片段必須有足夠長度以將其與其它已知的核酸序列區分開來，通過將任何選定的肺炎鏈球菌片段與諸如GenBank等計算機數據庫中的核苷酸序列進行比較可最方便地進行確定。此外，可以對本發明所涵蓋的核酸分子和多肽進行修飾。例如，可以進行不會影響核酸所編碼的多肽的核苷酸替代，因此編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的任何核酸分子都包含在本發明范圍內。而且，利用標準技術諸如標準的克隆技術，可以將編碼本發明所提供的超免疫血清反應性抗原或其片段的任何核酸分子與任何所需的調節序列進行功能型連接以產生融合蛋白，所述調節序列無論是肺炎鏈球菌調節序列或異源的調節序列，異源前導序列、異源標記序列或異源編碼序列。本發明的核酸分子可以是通過克隆獲得或通過化學合成技術產生或二者聯合方法獲得的RNA形式諸如mRNA或cRNA或DNA形式，其包括例如cDNA和基因組DNA。所述DNA可以是三鏈、雙鏈或單鏈的。單鏈DNA可以是編碼鏈，也稱為有義鏈，或者可以是非編碼鏈，也稱為反義鏈。本發明還涉及本文上述核酸分子的變體，它們編碼具有序列表中所列出的推斷肺炎鏈球菌的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原和其片段的片段、類似物及衍生物。核酸分子變體可以是天然存在的變體，諸如天然存在的等位基因變體，或者其可以是非天然存在的變體。通過誘變技術，包括應用于核酸分子、細胞或生物體的那些誘變技術，可以制備核酸分子的這些非天然存在變體在這方面的變體中，變體是通過核苷酸替代、缺失或添加而不同于上述核酸分子的變體。所述替代、缺失或添加可涉及一個或多個核苷酸。所述變體可以在編碼區內或非編碼區內或二者內都有所改變。在編碼區中的改變可以產生保守或非保守性氨基酸替代、缺失或添加。優選的是編碼具有序列表中所提肺炎鏈球菌序列的變體、類似物、衍生物或片段或者片段的變體、類似物或衍生物的核酸分子，其中數個、一些、5-10個、1-5個、1-3個、2個、1個或無氨基酸以任一組合形式被替代、缺失或添加。其中尤其優選沉默替代、添加和缺失，它們不改變序列表中所列肺炎鏈球菌多肽的特征和活性。在這點上還特別優選保守性替代。按照本發明的肽和片段還包括修飾的表位以及編碼所述修飾表位的核酸序列，所述修改的表位中優選根據在例如{ToUrdot，S等，2000}中公開的原則對給定表位的一個或兩個氨基酸進行修飾或替代。清楚的是，通過提高、保留或至少不顯著阻礙所述表位的T細胞活化能力的氨基酸交換從而也將衍生自本發明表位的表位還包括在按照本發明的表位范圍內。因此，本發明的表位還覆蓋了不包含肺炎鏈球菌來源的原始序列但觸發相同的或優選提高的T細胞應答的表位。將這些表位稱為“不規則變化的”，它們需要具有對MHC/HLA分子相似的或優選更大的親合力，還需要具有以相似或優選更強的方式刺激T細胞受體(TCR)定向于原始表位的能力。不規則變化表位可通過合理的設計獲得，SPJn{Rammensee，H.等，1999}所述，考慮各個殘基對結合MHC/HLA的貢獻，聯合與TCR潛在相互作用的殘基的系統性交換并用定向針對原始表位的T細胞檢測得到的序列。這樣的設計對于本領域技術人員而言是可能的而無需過多的實驗。另一可能性包括用定向針對原始表位的T細胞篩選肽庫。優選的方式是合成肽庫的定位掃描。這種方法已詳述于{Hemmer，B.等，1999}和本文所給定文獻中。作為對本發明來源氨基酸序列表示的表位或不規則變化表位的備選方案，還可以應用模擬這些表位的物質，例如“肽模擬物”或“反-逆-肽(retro-inverso-p印tides)”。設計改良表位的另一方面是用增加其刺激T細胞能力的物質進行它們的配制或修飾。這些包括T輔助細胞表位、脂質或脂質體或在W001/78767中所述的優選修飾。增加表位的T細胞刺激能力的另一方式是將它們與免疫刺激物質配制在一起，所述免疫刺激物質例如細胞因子或趨化因子如白介素_2、-7、-12、-18，I類和II類干擾素(IFN)，尤其是γ-IFN、GM-CSF、α-TNF、flt3配體及其它。正如本文關于本發明核酸分子檢測所另外討論的，例如，上述本發明核酸分子可用作針對RNA、cDNA和基因組DNA的雜交探針以分離編碼本發明多肽的全長cDNAs和基因組克隆，以及分離與本發明核酸分子具有高度序列相似性的其它基因的cDNA和基因組克隆。這種探針通常包含至少15個堿基。優選地，這種探針具有至少20個、至少25個或至少30個堿基，還可能具有至少50個堿基。尤其優選的探針具有至少30個堿基，和具有50個或少于50個的堿基，諸如30、35、40、45或50個堿基。例如，本發明核酸分子的編碼區可通過用已知的DNA序列合成寡核苷酸探針篩選有關的文庫而被分離。然后將具有與本發明基因序列互補的序列的已標記寡核苷酸用于篩41選cDNA、基因組DNA或mRNA文庫以確定探針與文庫中的哪一個成員雜交。正如本文關于核酸分子試驗所進一步討論的，其中，可以將本發明的核酸分子和多肽用作試劑和材料用于研發疾病，尤其是人的疾病的治療和診斷的方法。可以將寡核苷酸形式的本發明核酸分子用于本文所述方法中，但優選用于PCR，以確定此處鑒定的肺炎鏈球菌基因是否全部或部分在受感染組織諸如血液中存在和/或轉錄。公認的，還可將這種序列用于診斷病原體已達到的感染階段和感染類型。為此目的和其它目的，可以使用包含至少按照本發明的核酸之一的陣列。可以將按照本發明的核酸分子用于檢測核酸分子和包含這些核酸的生物體或樣品。優選這種檢測是用于診斷的，更優選用于診斷涉及或與肺炎鏈球菌的存在或豐度有關的疾病。通過用各種技術在DNA水平上檢測按照本發明的任何核酸分子，可以確認感染了肺炎鏈球菌的真核生物(此處也稱“個體”)，特別是哺乳動物，尤其是人。可以獲得用于將肺炎鏈球菌從其它生物體中辨別出來的優選核酸分子候選物。本發明提供了診斷由肺炎鏈球菌感染引起的疾病的方法，包括從分離或來自個體的樣品中測定具有序列表中所列出的核酸分子序列的核酸分子表達水平的增加。使用任何本領域眾所周知的任一核酸分子定量方法，諸如，例如，PCR、RT-PCR、核糖核酸酶保護、RNA印跡、其它的雜交方法以及本文所述的陣列，可以對核酸分子的表達進行測量。用于本文時，分離是指“人為的”將其從自身的天然狀態中隔離出來，S卩，如果它存在于自然界中，那么已經將它已改變或從其最初的環境中移去，或二者兼具。當該術語用于此處時，例如，在其天然狀態下天然存在于活的生物體內的天然存在的核酸分子或多肽不是“分離的”，但從其天然狀態共存物質中分離出來的相同核酸分子或多肽是“分離的”。例如，作為分離的一部分或分離后，這種核酸分子可與其它核酸分子，諸如DNA連接，以形成融合蛋白，用于誘變，和用于在宿主細胞中進行增殖和表達。可以將分離的核酸分子，單獨的或與其它核酸分子諸如載體結合，引入培養物或完整生物體的宿主細胞內。該術語用于此處時，當引入培養物或完整生物體的宿主細胞中時，這種DNA仍然是分離的，因為它們將不會處于其天然存在形式或環境中。同樣，核酸分子和多肽可存在于組合物中，諸如培養基制劑、將核酸分子或多肽引入例如細胞中的溶液、進行化學或酶促反應的組合物或溶液中，例如，所述組合物不是天然存在的組合物且其中保留了在術語用于本文時所具有的意義中的分離的核酸分子或多肽。按照本發明的核酸可化學合成。或者，所述核酸可用本領域技術人員已知的方法分離自肺炎鏈球菌。依照本發明的另一方面，用本文所述的抗原鑒定方法提供了一套全面的、新的超免疫血清反應性抗原和其片段。在本發明優選的實施方案中，提供了含有此處所述任一核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原及其片段。在本發明的另一優選實施方案中，提供了所含氨基酸序列選自由kqIDNo145、2M_288所表示多肽序列的組中的一組新的超免疫血清反應性抗原及其片段。在本發明另一個優選的實施方案中，提供了所含氨基酸序列選自由kqIDNo146-150、152、巧4-160、162-167、169-175、178、180、182-186、188、191-192、195、197、199-206、208、211、215-220、222-223、225-238、240-244組成的組中所示多肽序列的超免疫血清反應性抗原及其片段。在本發明更優選的實施方案中，提供了所含氨基酸序列選自由kqIDNo153、161、168、176、181、187、196、198、209-210、214、2M組成的組中所示多肽序列的超免疫血清反應性抗原及其片段。本發明中所提供的超免疫血清反應性抗原及其片段包括序列表中所列出的任何多肽以及與序列表中所提出多肽具有至少70%同一性的多肽，優選與序列表中所提出多肽具有至少80%或85%的同一性、更優選與序列表中所提出多肽具有至少90%的相似性(更優選至少90%的同一性)、還更優選與序列表中所提出多肽具有至少95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的相似性(更優選至少95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的同一性)的多肽，還包括該多肽的部分，所述多肽具有這種部分的多肽，即通常含至少4個氨基酸，更優選至少8個，還更優選至少30個，更優選至少50個氨基酸，諸如4、8、10、20、30、35、40、45或50個氨基酸。本發明還涉及這些超免疫血清反應性抗原及其片段的片段、類似物和衍生物。術語“片段”、“衍生物”和“類似物”在涉及其氨基酸序列列于序列表中的抗原時，指基本上保持與所述超免疫血清反應性抗原及其片段相同或相似的生物學功能或活性的多肽。超免疫血清反應性抗原及其片段的片段、衍生物或類似物可能是1)其中一個或多個氨基酸殘基被保守或不保守氨基酸殘基替代(優選保守的氨基酸殘基)且這種替代的氨基酸殘基可以或不可以由該遺傳密碼編碼，或幻其中一個或多個氨基酸殘基包含替代基團，或3)其中成熟的超免疫血清反應性抗原或其片段與另一化合物融合，諸如增加超免疫血清反應性抗原及其片段半壽期的化合物(例如，聚乙二醇)，或4)其中附加的氨基酸與成熟的超免疫血清反應性抗原或其片段融合，諸如前導序列或分泌序列或用于純化成熟的超免疫血清反應性抗原或其片段的序列或前蛋白質序列。認為這種片段、衍生物和類似物在來自本發明教導的那些本領域技術人員的范圍內。本發明還涉及不同肺炎鏈球菌分離株的抗原。基于本文公開的核酸和氨基酸序列，可以容易地分離這些同源物。迄今為止，已辨別在超過40個血清組中的超過90個的血清型，并且這種分型的基礎是特異于血清型的抗血清。因此任何抗原的存在都可針對每一種血清型來確定。此外，還可能按照針對S.pyogenes的sic基因所述，確定各種血清型中特殊抗原的可變性(Hoe，N等，2001)。各種血清型對不同肺炎球菌感染的影響在不同年齡組和地理區域內是變化的{Gray,B.等，1979}；{Gray,B.等，1986}；{Orange,M.等，1993}，￠:EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases中綜述，第七片反，第二次印刷，ThePinkBook)。一個重要的方面是，在各種臨床菌株中，預期最有價值的保護性抗原是保守的。在本發明特別優選的實施方案中，有關這方面的是序列表中列舉的超免疫血清反應性抗原，其變體、類似物、衍生物和片段，以及片段的變體、類似物和衍生物。此外，含有這種超免疫血清反應性抗原、其變體、類似物、衍生物和片段以及片段的變體、類似物和衍生物的融合多肽也包括在本發明中。使用標準技術，包括用于產生和表達編碼融合蛋白的重組多核酸的標準重組技術，可以容易地制備這種融合多肽和蛋白質以及編碼它們的核酸分子。優選的變體是那些通過保守氨基酸替代從參照株系改變而來的變體。所述替代是用相似特性的另一氨基酸替代多肽中給定的氨基酸。典型地，認為脂肪族氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸中的相互替代；羥基殘基絲氨酸和蘇氨酸之間的交換，酸性殘基天冬氨酸和谷氨酸之間的交換，酰胺殘基天冬酰胺和谷氨酰胺之間的替換，堿性殘基賴氨酸和精氨酸之間的交換以及芳香族殘基苯丙氨酸和酪氨酸之間的替代是保守性替代。在這方面還特別優選的是具有序列表中列舉的任一多肽的氨基酸序列的變體、類似物、衍生物和片段以及片段的變體、類似物和衍生物，其中數個、一些、5-10個、1-5個、1-3個、2個、1個或無氨基酸殘基以任何組合方式被替代、缺失或添加。其中特別優選的是不改變本發明多肽特征和活性的沉默替代、添加和缺失。在這點上還特別優選的是保守性替代。最優選的是具有序列表中所列舉氨基酸序列而且無替代的多肽。本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段優選以分離的形式提供，且優選純化至均一。也屬于本發明優選的實施方案的是含有具有序列表中所列舉氨基酸序列的多肽片段以及序列表中所列舉多肽的變體和衍生物片段的多肽。在這方面所述片段是具有與部分而非所有上述超免疫血清反應性抗原和它的片段以及變體或衍生物、類似物及其片段完全相同的氨基酸序列的多肽。這種片段可以是“獨立的”，即，并非其它氨基酸或多肽的一部分或與它們相融合，或者它們可包含于較大的多肽中形成其中的一部分或區域。在本發明的這方面還優選的是通過本發明多肽的結構或功能特征表征的片段，即，含有本發明多肽的α-螺旋和α-螺旋形成區域、β-折疊和β-折疊形成區域、轉角和轉角形成區域、卷曲和卷曲形成區域、親水性區域、疏水性區域、α兩性分子區域、β兩性分子區域、柔性區域、表面形成區域、底物結合區域和高抗原性指示區的片段以及這些片段的組合。優選的區域是介導本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段活性的那些區域。在這點上最優選的是具有本發明超免疫血清反應性抗原及其片段的化學、生物學或其它活性的片段，包括那些具有相似的活性或改良的活性或具有減少的不理想活性的片段。特別優選的是含酶受體或結構域的片段，其賦予肺炎鏈球菌生存所必需的功能或在人體內引發疾病的能力。還優選的多肽片段是包括或含有動物，尤其是人中的抗原性或免疫原性決定子的那些多肽片段。將抗原性片段定義為本身可作為抗原或當作為半抗原時可制備抗原的鑒定的抗原片段。因此，顯示出一個或(對于較長片段而言)只有一些氨基酸交換的抗原或抗原片段也能用于本發明，條件是具有氨基酸交換的所述片段的抗原能力并未在交換時嚴重受損，即，適合于在接種這種抗原并且用來自個體血清的單獨抗體制劑進行鑒定的個體中激發適當的免疫應答。這種超免疫血清反應性抗原片段的優選實例選自由下列組成的組中包含表1“預測的免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區域的定位”欄的氨基酸序列的肽；表2的血清反應性表位，尤其是含以下氨基酸的肽SeqIDNo145的第4_11位、35_64位、66_76位、101-108位、111-119位和57-114位；SeqIDNo146的第5-27位、32-64位、92-102位、107-113位、119-125位、133-139位、148-162位、177-187位、195-201位、207-214位、241-251位、254-269位、285-300位、302-309位、317-324位、332-357位、365-404位、411-425位、443-463位、470-477位、479-487位、506-512位、515-520位、532-547位、556-596位、603-610位、616-622位、624-629位、636-642位、646-665位、667-674位、687-692位、708-720位、734-739位、752-757位、798-820位、824-851位、856-865位和732-763位；SeqIDNo147的第14—21位、36-44位、49-66位、102-127位、162-167位、44177-196位、45-109位和145-172位；SeqIDNo148的第17-35位、64-75位、81-92位、100-119位、125-172位、174-183位、214-222位、230-236位、273-282位、287-303位、310-315位、331-340位、392-398位、412-420位、480-505位、515-523位、525-546位、553-575位、592-598位、603-609位、617-625位、631-639位、644-651位、658-670位、681-687位、691-704位、709-716位、731-736位、739-744位、750-763位、774-780位、784-791位、799-805位、809-822位、859-870位、880-885位、907-916位、924-941位、943-949位、973-986位、1010-1016位、1026-1036位、1045-1054位、1057-1062位、1082-1088位、1095-1102位、1109-1120位、1127-1134位、1140-1146位、1152-1159位、1169-1179位、1187-1196位、1243-1251位、1262-1273位、1279-1292位、1306-1312位、1332-1343位、1348-1364位、1379-1390位、1412-1420位、1427-1436位、1458-1468位、1483-1503位、1524-1M9位、1574-1588位、1614-1619位、1672-1685位、1697-1707位、1711-1720位、1738-1753位、1781-1787位、1796-1801位、1826-1843位、132-478位、508-592位和1753-1810位JeqIDNo149的第15-43位、49-55位、71-77位、104-110位、123-130位、162-171位、180-192位、199-205位、219-227位、246-2M位、264-270位、279-287位、293-308位、312-322位、330-342位、349-356位、369-377位、384-394位、401-406位、416-422位、432-439位、450-460位、464-474位、482-494位、501-508位、521-529位、536-546位、553-558位、568-574位、584-591位、602-612位、616-626位、634-646位、653-660位、673-681位、688-698位、705-710位、720-726位、736-749位、833-848位、1-199位、200-337位、418-494位和549-647位；SeqIDNo150的第9-30位、65-96位、99-123位、170-178位和1-1位JeqIDNo151的第7-32位、34-41位、96-106位、127-136位、154-163位、188-199位、207-238位、272-279位、306-312位、318-325位、341-347位、353-360位、387-393位、399-406位、434-440位、452-503位、575-580位、589-601位、615-620位、635-640位、654-660位、674-680位、696-701位、710-731位、1-548位和660-691位；SeqIDNo152的第4-19位、35-44位、48-59位、77-87位、93-99位、106-111位、130-138位、146-161位和78-84位JeqIDNo153的第24-30位、36-43位、64-86位、93-99位、106-130位、132-145位、148-165位、171-177位、189-220位、230-249位、251-263位、293-300位、302-312位、323-329位、338-356位、369-379位、390-412位和179-193位；SeqIDNo154的第30-39位、61-67位、74-81位、90-120位、123-145位、154-167位、169-179位、182-197位、200-206位、238-244位、267-272位和230-265位；SeqIDNo155的第14-20位、49-65位、77-86位和2_68位JeqIDNo156的第4_9位、26_；35位、42-48位、53-61位、63-85位、90-101位、105-111位、113-121位、129-137位、140-150位、179-188位、199-226位、228-237位、248-255位、259-285位、299-308位、314-331位、337-343位、353-364位、410-421位、436-442位和110-144位；SeqIDNo157的第36-47位、55-63位、94-108位、129-134位、144-158位、173-187位、196-206位、209-238位、251-266位、270-285位、290-295位、300-306位、333-344^,346-354位、366-397位、404-410位、422-435位、439-453位、466-473位、515-523位、529-543位、554-569位、571-585位、590-596位、607-618位、627-643位、690-696位、704-714位、720-728位、741-749位、752-767位、780-799位、225-247位和480-507位；SeqIDNo158的第16-25位、36-70位、80-93位、100-106位和78—130位；SeqIDNo159的第18—27位、41-46位、4550-57位、65-71位、79-85位、93-98位、113-128位、144-155位、166-178位、181-188位、201-207位、242-262位、265-273位、281-295位、303-309位、318-327位和36-64位；SeqIDNo160的第7-位、31-44位、50-59位、91-96位、146-153位、194-201位、207-212位、232-238位、264-278位、284490位、296-302位、326-353位、360-370位、378-384位、400-405位、409-418位、420-435位、442-460位、499-506位、529-534位、556-562位、564-576位、644-651位、677-684位、687-698位、736-743位、759-766位、778-784位、808-814位、852-858位、874-896位、920-925位、929-935位、957-965位、1003-1012位、1021-1027位、1030-1044位、1081-1087位、1101-1111位、1116-1124位、1148-1159位、1188-1196位、1235-1251位、1288-1303位、1313-1319位、1328-1335位、1367-1373位、1431-1437位、1451-1458位、1479-1503位、1514-1521位、1530-1540位、1545-1552位、1561-1568位、1598-1605位、1617-1647位、1658-1665位、1670-1676位、1679-1689位、1698-1704位、1707-1713位、1732-1738位、1744-1764位、1-70位、154-189位、922-941位、1445-1462位和1483-1496位feqIDNo161的第6-51位、81-91位、104-113位、U6-137位、150-159位、164-174位、197-209位、215-224位、229-235位、256-269位、276-282位、307-313位、317-348位、351-357位、376-397位、418-437位、454-464位、485-490位、498-509位、547-555位、574-586位、602-619位和452-530位JeqIDNo162的第25-31位、39-47位、49-56位、99-114位、121-127位、159-186位、228440位、253-269位、271-279位、303-315位、365-382位、395-405位、414-425位、438-453位和289-384位；SeqIDNo163的第9-位、41-47位、49-位、68-78位、108-114位、117-122位、132-140位、164-169位、179-186位、193-199位、206-213位、244-251位、267-274位、289-294位、309-314位、327-333位、209-249位和286-336位；SeqIDNo164的第9-28位、53-67位、69-82位、87-93位、109-117位、172-177位、201-207位、220-227位、242-247位、262-268位、305-318位、320-325位和286-306位；SeqIDNo165的第4-10位、26-39位、47-58位、63-73位、86-96位、98-108位、115-123位、137-143位、148-155位、160-176位、184-189位、194-204位、235440位、254-259位、272-278位和199-283位；SeqIDNo166的第4-26位、33-39位、47-53位、59-65位、76-83位、91-97位、104-112位、118-137位、155-160位、167-174位、198-207位、242-268位、273-279位、292-315位、320-332位、345-3M位、358-367位、377-394位、403-410位、424-439位、445-451位、453-497位、511-518位、535-570位、573-589位、592-601位、604-610位和202-242位；SeqIDNo167的第8-30位、36-45位、64-71位、76-82位、97-103位、105-112位、134-151位、161-183位、211-234位、253-268位、270-276位、278-284位、297-305位、309-315位、357-362位、366-372位、375-384位、401-407位、409-416位、441-455位、463-470位、475-480位、490-497位、501-513位、524-537位、552-559位、565-576位、581-590位、592-600位、619-625位、636-644位、646-656位和316-419位；SeqIDNo168的第4-17位、52-58位、84-99位、102-110位、114-120位、124-135位、143-158位、160-173位、177-196位、201-216位、223-250位、259-267位、269-275位和1-67位feqIDNo169的第6-46位、57-67位、69-80位、82-133位、137-143位、147-168位、182-187位、203-209位、214-229位、233-242位、246-280位和53-93位JeqIDNo170的第7-40位、50-56位、81-89位、117-123位、202-209位、213-218位、223-229位、248-261位、264-276位、281-288位、303-308位、313-324位、326-332位、340-346位、353-372^,434-443位、465-474位、514-523位、556-564位、605—616620-626位、631-636位、667-683位、685-699760-771位、779-788位、815-828位、855-867位、位、710-719位、726-732位、751-756位、位、869-879位、897-902位、917-924位、926-931位、936-942位、981-1000位、1006-1015位、1017-1028位、1030-1039位、1046-1054位、1060-1066位、1083-1092位、1099-1112位、1122-1130位、1132-1140位、1148-1158位、1161-1171位、1174-1181位、1209-1230位、1236-1244位、1248-1254位、1256-1267位、1269-1276位、1294-1299位、1316-1328位、1332-1354位、1359-1372位、1374-1380位、1384-1390位、1395-1408位、1419-1425位、1434-1446位、1453-1460位、1465-1471位、1474-1493位、1505-1515位、1523-1537位、1547-1555位、1560-1567位、1577-1605位、1633-1651位、1226-1309位、1455-1536位和1538-1605位JeqIDNo171的第4-10位、31-39位、81-88位、106-112位、122-135位、152-158位、177-184位、191-197位、221-227位、230-246位、249-255位、303-311位、317-326位、337-344位、346-362位、365-371位、430-437位、439-446位、453-462位、474-484位和449-467位JeqIDNo172的第9-15位、24-；35位、47-55位、122-1位、160-177位、188-196位、202-208位、216-228位、250-261位、272-303位、318-324位、327-339位、346-352位、355-361位、368-373位、108-218位和344-376位JeqIDNo173的第6-14位、17-48位、55-63位、71-90位、99-109位、116-124位、181-189位、212-223位、232-268位、270-294位、297-304位、319-325位、340-348位、351-370位、372-378位、388-394位、406-415位、421-434位和177-277位；SeqIDNo174的第21-39位、42-61位、65-75位、79-85位、108-115位和11-38位；SeqIDNo175的第4-17位、26-39位、61-76位、103-113位、115-122位、136-142位、158-192位、197-203位、208-214位、225-230位、237-251位和207-225位；SeqIDNo176的第5-11位、27-36位、42-53位、62-70位、74-93位、95-104位、114-119位、127-150位、153-159位、173-179位、184-193位、199-206位、222-241位、248-253位、257-280位、289-295位、313-319位、322-342位、349-365位、368-389位、393-406位、408-413位、426-438位、447-461位、463-470位、476-495位、532-537位、543-550位和225-246位；SeqIDNo177的第4-29位、68-82位、123-130位、141-147位、149-157位、178-191位、203-215位、269-277位、300-307位、327-335位、359-370位、374-380位、382-388位、393-400位、410-417位、434-442位、483-492位、497-503位、505-513位、533-540位、564-569位、601-607位、639-647位、655-666位、693-706位、712-718位、726-736位、752-758位、763-771位、774-780位、786-799位、806-812位、820-828位、852-863位、884-892位、901-909位、925-932位、943-948位、990-996位、1030-1036位、1051-1059位、1062-1068位、1079-1086位、1105-1113位、1152-1162位、1168-1179位、1183-1191位、1204-1210位、1234-1244位、1286-1295位、1318-1326位、1396-1401位、1451-1460位、1465-1474位、1477-1483位、1488-1494位、1505-1510位、1514-1521位、1552-1565位、1593-1614位、1664-1672位、1677-1685位、1701-1711位、1734-1745位、1758-1770位、1784-1798位、1840-1847位、1852-1873位、1885-1891位、1906-1911位、1931-1939位、1957-1970位、1977-1992位、2014-2020位、2026-2032位、2116-2134位、1-348位、373-490位、573-767位、903-1043位、1155-1198位、1243-1482位、1550-1595位、1682-1719位、1793-1921位和2008-2110；SeqIDNo178的第10_；35位、39-52位、107-112位、181-188位、2洸_236位、238-253位、258-268位、275-284位、296-310位、326-338位、345-368位、380-389位、391-408位、410-418位、420-429位、444-456位、489-505位、573-588位、616-623位、637-643位、726-739位、741-767位、785-791位、793-803位、830-847位、867-881位、886-922位、949-956位、961-980位、988-1004位、1009-1018位、1027-1042位、1051-1069位、1076-1089位、1108-1115位、1123-1135位、1140-1151位、1164-1179位、1182-1191位、1210-1221位、1223-1234位、1242-1250位、1255-1267位、1281-U92位、1301-1307位、1315-1340位、1348-1355位、1366-1373位、1381-1413位、1417-1428位、1437-1444位、1453-1463位、1478-1484位、1490-1496位、1498-1503位、1520-1536位、1538-1546位、1548-1570位、1593-1603位、1612-1625位、1635-1649位、1654-1660位、1670-1687位、1693-1700位、1705-1711位、1718-1726位、1729-1763位、1790-1813位、1871-1881位、1893-1900位、1907-1935位、1962-1970位、1992-2000位、2006-2013位、2033-2039位、2045-2051位、2055-2067位、2070-2095位、2097-2110位、2115-2121位、2150-2171位、2174-2180位、2197-2202位、2206-2228位和1526-1560位；SeqIDNo179的第4-17位、35-48位、54-76位、78-107位、109-115位、118-127位、134-140位、145-156位、169-174位、217-226位、232-240位、256-262位、267-273位、316-328位、340-346位、353-360位、402-409位、416-439位、448-456位、506-531位、540-546位、570-578位、586-593位、595-600位、623-632位、662-667位、674-681位、689-705位、713-724位、730-740位、757-763位、773-778位、783-796位、829-835位、861-871位、888-899位、907-939位、941-955位、957-969位、986-1000位、1022-1028位、1036-1044位、1068-1084位、1095-1102位、1118-1124位、1140-1146位、1148-1154位、1168-1181位、1185-1190位、1197-1207位、1218-1226位、1250-1270位、1272-1281位、1284-1296位、1312-1319位、1351-1358位、1383-1409位、1422-1428位、1438-1447位、1449-1461位、1482-1489位、1504-1510位、1518-1527位、1529-1537位、1544-1551位、1569-1575位、1622-1628位、1631-1637位、1682-1689位、1711-1718位、1733-1740位、1772-1783位、1818-1834位、1859-1872位、1-64位和128-495位；SeqIDNo180的第8-28位、32-37位、62-69位、119-125位、137-149位、159-164位、173-189位、200-205位、221-229位、240-245位、258-265位、268-276位、287-293位、296-302位、323-3位禾口1-95位；SeqIDNo181的第9-18位、25-38位、49-63位、65-72位、74-81位、94-117位、131-137位、139-146位、149-158位、162-188位、191-207位、217-225位、237-252位、255-269位、281-293位、301-326位、332-342位、347-354位、363-370位、373-380位、391-400位、415-424位、441-447位和75-107位；SeqIDNo182的第4-位、64-71位、81-87位、96-116位、121-1位、130-139位、148-155位、166-173位、176-184位、203-215位、231-238位、243-248位、256-261位、280-286位、288-306位、314-329位和67-148位；SeqIDNo183的第4-10位、19-37位、46-52位、62-81位、83-89位、115-120位、134-139位、141-151位、168-186位、197-205位、209-234位、241-252位、322-335位、339-345位、363-379位、385-393位、403-431位、434-442位、447-454位、459-465位、479-484位、487-496位和404-420位JeqIDNo184的第10-35位、46-66位、71-77位、84-93位、96-122位、138-148位、154-172位、182-213位、221-233位、245-263位、269-275位、295-301位、303-309位、311-320位、324-336位、340-348位、351-359位、375-381位和111-198位JeqIDNo185的第14-25位、30-42位、47-61位、67-75位、81-91位、98-106位、114-122位、124-135位、148-193位、209-227位和198-213；SeqIDNo186的第5-18位、45-50位、82-90位、97-114位、116-136位、153-161位、163-171位、212-219位、221-227位、240-249位、267-281位、311-317位、328-337位、375-381位、390-395位、430-436位、449-455位、484-495位、538-543位、548-554位、556-564位、580-586位、596-602位和493-606位；SeqIDNo187的第9-25位、28-34位、37-44位、61-68位、75-81位、88-96位、98-111位、119-133位、138-150位、152-163位、168-182位、186-194位、200-205位、216-223位、236-245位、257-264位、279-287位、293-304位、311-318位、325-330^,340-346位、353-358位、365-379位、399-409位、444-453位和303-391位JeqIDNo188的第16-36位、55-61位、66-76位、78-102位、121-130位、134-146位、150-212位、221-239位、255-276位、289-322位、3四_357位和29-59位；SeqIDNo189的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、1M-141位、171-177位、202-217位、221-228位、259-265位、275-290位、293-303位、309-325^,335-343位、345-351位、365-379位、384-394位、406-414位、423-437位、452-465位、478-507位、525-534位、554-560位、611-624位、628-651位、669-682位、742-747位、767-778位、782-792位、804-812位、820-836位、79-231和359-451位JeqIDNo190的第5-位、39-45位、56-62位、67-74位、77-99位、110-117位、124-141位、168-176位、200-230位、237-244位、268-279位、287-299位、304-326位、329-335位、348-362位、370-376位、379-384位、390-406位、420-429位、466-471位、479-489位、495-504位、5四_541位、545-553位、561-577位、598-604位、622-630位、637-658位、672-680位、682-688位、690-696位、698-709位、712-719位、724-736位、738-746位、759-769位、780-786位、796-804位、813-818位、860-877位、895-904位、981-997位、1000-1014位、1021-1029位、1-162位、206-224位、254-350位、414-514位和864-938位；SeqIDNo191的第4-11位、19-49位、56-66位、68-101位、109-116位、123-145位、156-165位、177-185位、204-221位、226-234位、242-248位、251-256位、259-265位、282-302位、307-330^,340-349位、355-374位、377-383位、392-400位、422_似8位、4；34_442位、462-474位和266-322位feqIDNo192的第14-43位、45-57位、64-74位、80-87位、106-127位、131-142位、145-161位、173-180位、182-188位、203-210位、213-219位、221-243位、245-2M位、304-311位、314-320位、342-348位、354-365位、372-378位、394-399位、407-431位、436-448位、459-465位、470-477位、484-490位、504-509位、531-537位、590-596位、611-617位、642-647位、723-734位、740-751位、754-762位、764-774位、782-797位、807-812位、824-831位、838-845位、877-885位、892-898位、900-906位、924-935位、940-946位、982-996位、1006-1016位、1033-1043位、1051-1056位、1058-1066位、1094-1108位、1119-1126位、1129-1140位、1150-1157位、1167-1174位、1176-1185位、1188-1201位、1209-1216位、1220-1228位、1231-1237位、1243-1248位、1253-1285位、1288-1297位、1299-1307位、1316-1334位、1336-1343位、1350-1359位、1365-1381位、1390-1396位、1412-1420位、1427-1439位、1452-1459位、1477-1484位、1493-1512位、1554-1559位、1570-1578位、1603-1608位、1623-1630位、1654-1659位、1672-1680位、1689-1696位、1705-1711位、1721-1738位、1752-1757位、1773-1780位、1817-1829位、1844-1851位、1856-1863位、1883-1895位、1950-1958位、1974-1990位、172-354位、384-448位、464-644位、648-7位和1357-1370位JeqIDNo193的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、124-141位、169-176位、201-216位、220-227位、258-264位、274-289位、292-302位、308-324位、334-342位、344-350位、364-372位、377-387位、399-407位、416-429位、445-458位、471-481位、483-500位、518-527位、547-553位、604-617位、621-644位、662-675位、767-778位、809-816位、15-307位、350-448位和496-620位JeqIDNo194的第4-17位、24-29位、53-59位、62-84位、109-126位、159-164位、189-204位、208-219位、244-249位、274-290位、292-302位、308-324^,334-342位、344-350位、378-389位、391-397位、401-409位、4M-432位、447-460位、470-479位、490-504位、521-529位、538-544位、549-555位、570-577位、583-592位、602-608位、615-630^,635-647位、664-677位、692-698位、722-731位、733-751位、782-790位、793-799位、56-267位、337-426位和495-601位；SeqIDNo195的第12-22位、49-59位、77-89位、111-121位、136-148位、177-186位、207-213位、217-225位、227-253位、259-274位、296-302位、328-333位、343-354位、374-383位、424-446位、448-457位、468-480位、488-502位、507-522位、544-550位、553-560位、564-572位、587-596位、604-614位、619-625位、629-635位、638-656位、662-676位、680-692位、697-713位、720-738位、779-786位、833-847位、861-869位、880-895位、897-902位、911-917位、946-951位、959-967位、984-990位、992-1004位、1021-1040位、1057-1067位、1073-1080位和381-403位；SeqIDNo196的第4-10位、26-31位、46-56位、60-66位、70-79位、86-94位、96-102位、109-118位、132-152位、164-187位、193-206位、217-224位和81-149位JeqIDNo197的第4-21位、26-37位、48-60位、71-82位、109-117位、120-128位、130-136位、142-147位、181-187位、203-211位、216-223位、247-255位、257-284位、316-325位、373-379位、395-400位、423-435位、448-456位、479-489位、512-576位、596-625位、641-678位、680-688位、692-715位和346-453位；SeqIDNo198的第10-16位、25-31位、34-56位、58-69位、71-89位、94-110位、133-176位、186-193位、208-225位、240-250位、259-266位、302-307位、335-；341位、376-383位、410-416位和316-407位；SeqIDNo199的第11-29位、42-56位、60-75位、82-88位、95-110位、116-126位、132-143位、145-160位、166-172位、184-216位和123-164位feqIDNo200的第11-位、54-63位、110-117位、139-152位、158-166位、172-180位、186-193位、215-236位、240-251位、302-323位、330-335位、340-347位、350-366位、374-381位和252-299位；SeqIDNo201的第18-27位、35-42位、50-56位、67-74位、112-136位、141-153位、163-171位、176-189位、205-213位、225-234位、241-247位、253-258位、269-281位、288-298位、306-324位、326-334位、355-369位、380-387位和289-320位；SeqIDNo202的第7-15位、19-41位、56-72位、91-112位、114-122位、139-147位、163-183位、196-209位、258180位、326-338位、357-363位、391-403位、406-416位和360-378位JeqIDNo203的第11-18位、29-41位、43-49位、95-108位、142-194位、204-212位、216-242位、247-256位、264-273位和136-149位JeqIDNo204的第18-24位、33-40位、65-79位、89-102位、113-119位、130-137位、155-161位、173-179位、183-203位、205-219位、223-231位、245-261位、267-274位、296-306位、311-321位、330-341位、344-363位、369-381位、401-408位、415-427位、437-444位、453-464位、472-478位、484-508位、517-524位、526-532位、543-548位和59—180位；SeqIDNo205的50第5-13位、52-65位、67-73位、97-110位、112-119位、134-155位和45-177位；SeqIDNo206的第6-28位、34-43位、57-67位、75-81位、111-128位、132-147位、155-163位、165-176位、184-194位、208-216位、218-229位、239-252位、271-278位、328-334位、363-376位、381-388位、426-473位、481-488位、492-498位、507-513位、536-546位、564-582位、590-601位、607-623位、148-269位、420-450位和610-648位；SeqIDNo207的第4_12位、20-38位、69-75位、83-88位、123-128位、145-152位、154-161位、183-188位、200-213位、245-250位、266-272位、306-312位、332-339位、357-369位、383-389位、395-402位、437-453位、455-470位、497-503位和1-112位；SeqIDNo208的第35-59位、74-86位、111-117位、122-137位和70-154位feqIDNo209的第洸-42位、54-61位、65-75位、101-107位、123-130位、137-144位、148-156位、164-172位、177-192位、213-221位、231-258位和157-249位；SeqIDNo210的第29-38位、61-67位、77-87位、94-100位、105-111位、118-158位和1-97位；SeqIDNo211的第7-21位、30-48位、51-58位、60-85位、94-123位、134-156位、160-167位、169-183位、186-191位、216-229位、237-251位、257-267位、272-282位、287-298位和220-243位；SeqIDNo212的第6-29位、34-47位、56-65位、69-76位、83-90位、123-134位、143-151位、158-178位、197-203位、217-235位、243-263位、303-309位、320-333位、338-348位、367-373位、387-393位、407-414位、416-427位、441-457位、473-482位、487-499位、501-509位、514-520位、530-535位、577-583位、590-602位、605-612位、622-629位、641-670位、678-690位、37-71位和238-307位JeqIDNo213的第7-40位、121-132位、148-161位、196-202位、209-215位、221-235位、248-255位、271-280位、288-295446-451位、475-487位、556-563位、568-575643-648位、652-659位、672-685位、695-700761-767位、775-781位、796-806位、823-835位、330-339位、395-409位、414-420位、位、580-586位、588-595位、633-638位、位、710-716位、737-742位、749-754位、位、850-863位、884-890位、892-900位、902-915位、934-941位和406-521位JeqIDNo214的第9-18位、24-46位、51-58位、67-77位、85-108位、114-126位、129-137位、139-146位、152-165位、173-182位、188-195位、197-204位、217-250位、260-274位、296-313位、343-366位、368-384位、427-434位、437-446位、449-455位、478-484位、492-506位、522-527位、562-591位、599-606位、609-618位、625-631位、645-652位和577-654位feqIDNo215的第13-20位、26-37位、41-53位、56-65位、81-100位、102-114位、118-127位、163-188位、196-202位、231-238位、245-252位、266-285位、293-298位、301-306位和19-78位feqIDNo216的第10-23位、32-42位、54-66位、73-91位、106-113位、118-127位、139-152位、164-173位、198-207位、210-245位、284-300位、313-318位、330-337位、339-346位、354-361位、387-393位、404-426位、429-439位、441-453位、467-473位、479-485位、496-509位、536-544位、551-558位、560-566位、569-574位、578-588位、610-615位、627-635位、649-675位、679-690位、698-716位、722-734位、743-754位、769-780位、782-787位和480-550位；SeqIDNo217的第6-39位、42-50位、60-68位、76-83位、114-129位、147-162位、170-189位、197-205位、217-231位、239-248位、299-305位、338-344位、352-357位、371-377位、380-451位、459-483位、491-499位、507-523位、537-559位、587-613位、625-681位、689-729位、737-781位、785-809位、817-865位、873-881位、889-939位、951-975位、983-1027位、1031-1055位、1063-1071位、1079-1099位、1103-11271197-1261位、1269-1309位、1317-1333位、1341-1349位、1357-1465位、1637-1669位、1933-1973位、2195-2219位、2395-2429位、2699-2737位、2977-2985位、3223-3267位、3469-3513位、3683-3747位、4003-4039位、4313-43531517-15531823-18492117-21252323-23432609-26252921-29373111-31673375-34253589-36133843-39514195-4229位、1557-1629位、1861-1925位、2133-2183位、2347-2371位、26334695位、29454969位、3175-3215位、3437-3461位、3637-3671位、3955-3999位、4241-4305位、1677-1701位、1981-2025位、2227-2271位、2441-2529位、2765-2791位、2993-3009位、3271-3295位、3517-3541位、3755-3795位、4043-4115位、4361-4377位、1709-1725位、2029-2053位、2275-2299位、2537-2569位、28034867位、3023-3045位、3303-3351位、3549-3557位、3803-3819位、4123-4143位、4385-4393位、1151-1185位、1469-1513位、1733-1795位、2061-2109位、2307-2315位、25774601位、2889-2913位、3073-3099位、3359-3367位、3565-3585位、3827-3835位、4147-4171位、4401-4509位、位、位、位、位、位、位、位、位、位、位、位、位、4513-4557位、4561-4597位、4601-4718位、4749-4768位、74-171位、452-559位和2951-3061位feqIDNo218的第16-22位、30-51位、70-111位、117-130位、137-150位、171-178位、180-188位、191-196位和148-181位；SeqIDNo219的第6-19位、21-46位、50-56位、80-86位、118-126位、167-186位、189-205位、211-242位、244-267位、273-286位、290-297位、307-316位、320-341位和34-60位JeqIDNo220的第5-位、33-43位、48-54位、58-63位、78-83位、113-120位、122-128位、143-152位、157-175位、185-192位、211-225位、227-234位、244-256位、270-281位、284490位、304-310位、330-337位、348-355位、362-379位、384-394位、429-445位、450-474位、483-490位、511-520位、537-546位、548-554位、561-586位、590-604位、613-629位、149-186位、285-431位和573-659位JeqIDNo221的第546位、49-59位、61-67位、83-91位、102-111位、145-157位、185-192位、267-272位、279-286位、292-298位、306-312位、134-220位、235H位和254-280位；SeqIDNo222的第5-19位、72-79位、83-92位、119-124位、140-145位、160-165位、167-182位、224-232位、240-252位、259-270位、301-310位、313-322位、332-343位、347-367位、384-398位、416-429位、431-446位、454-461位和1-169位；SeqIDNo223的第8-17位、26-31位、56-62位、75-83位、93-103位、125-131位、135-141位、150-194位、205-217位、233-258位、262-268位、281-286位和127-168位feqIDNo224的第6-12位、69-75位、108-115位、139-159位、176-182位、194-214位和46-161位；SeqIDNo225的第6-13位、18-27位、39-48位、51-59位、66-73位、79-85位、95-101位、109-116位、118-124位、144-164位、166-177位、183-193位、197-204位、215-223位、227-236位、242-249位、252-259位、261-270位、289-301位、318-325位和12-58位；SeqIDNo226的第4-10位、26-32位、48-60位、97-105位、117-132位、138-163位、169-185位、192-214位、219-231位、249-261位、264-270位、292-308位、343-356位、385-392位、398-404位、408-417位、4；35-441位和M-50位JeqIDNo227的第10-40位、42-48位、51-61位、119-1位和1-118位feqIDNo2的第5-17位、40-58位、71-83位、103-111位、123-140位、167-177位、188-204位和116-1位feqIDNo2的第4-9位、11-50位、57-70位、112-123位、127-138位和64-107位JeqIDNo230的第9-39位、51-67位52和1-101位JeqIDNo231的第5-14位、17-25位、28-46位、52-59位、85-93位、99-104位、111-120位、122-131位、140-148位、158-179位、187-197位、204-225位、271-283位、285-293位和139-155位JeqIDNo232的第42-70位、73-90位、92-108位、112-127位、152-164位、166-172位、181-199位、201-210位、219-228位、247-274位、295-302位、322-334位、336-346位、353-358位、396-414位、419-425位、432-438位、462-471位、518-523位、531-536位、561-567位、576-589位、594-612位、620-631位、665-671位、697-710位、718-731位、736-756位、765-771位、784-801位和626-653位feqIDNo233的第8-28位、41-51位、53-62位、68-74位、79-85位、94-100位、102-108位、114-120位、130-154位、156-162位、175-180位、198-204位、206-213位、281-294位、308-318位、321-339位、362-368位、381-386位、393-399位、407-415位和2-13位；SeqIDNo234的第4-39位、48-65位、93-98位、106-112位、116-129位和10-36位；SeqIDNo235的第25-32位、35-50位、66-71位、75-86位、90-96位、123-136位、141-151位、160-179位、190-196位、209-215位、222-228位、235-242位、257-263位、270-280位和209-247位；SeqIDNo236的第5-29位、31-38位、50-57位、62-75位、83-110位、115-132位、168-195位、197-206位、216-242位、249-258位、262-269位、333-340位、342-350位、363-368位、376-392位、400-406位、410-421位、423-430位、436-442位、448-454位、460-466位、471-476位、491-496位、511-516位、531-536位、551-556位、571-576位、585-591位、599-605位、27-70位、219-293位、441-504位和512-584位；SeqIDNo237的第4-12位、14-34位、47-75位、83-104位、107-115位、133-140位、148-185位、187-196位、207-212位、224-256位、258-265位、281-287位、289-296位、298-308位、325-333位、345-355位、365-371位、382-395位、424-435位、441-457位、465-472位、483-491位、493-505位、528-534位、536-546位、552-558位、575-584位、589-600位、616-623位和576-591位；SeqIDNo238的第4-76位、78-89位、91-1位、142-148位、151-191位、195-208位、211-223位、226440位、256-277位、279-285位、290-314位、317-323位、358-377位、381-387位、391-396位、398-411位、415-434位、436-446位、454-484位、494-512位、516-523位、538-552位、559-566位、571-577位、579-596位、599-615位、620-627位、635-644位、694-707位、720-734位、737-759位、761-771位和313-329位；SeqIDNo239的第7-38位、44-49位、79-89位、99-108位、117-123位、125-132位、137-146位、178-187位、207-237位、245-255位、322-337位、365-387位、398-408位、445-462位、603-608位、623-628位、644-650位、657-671位、673-679位和111-566位；SeqIDNo240的第6-20位、22-35位、39-45位、58-64位、77-117位、137-144位、158-163位、205-210位、218-2位、2四-236位、239-251位、263-277位、299-307位、323-334位、353-384位、388-396位、399-438位、443-448位、458-463位、467-478位、481-495位、503-509位、511-526位、559-576位、595-600位、612-645位、711-721位、723-738位、744-758位、778-807位和686-720位；SeqIDNo241的第10-33位、35-41位、72-84位、129-138位、158-163位、203-226位、243-252位、258-264位、279-302位、322-329位、381-386位、401-406位、414-435位和184-385位；SeqIDNo242的第4-9位、19-24位、41-47位、75-85位、105-110位、113-146位和45-62位；SeqIDNo243的第4-25位、52-67位、117-1M位、131-146位、173-180位、182-191位、195-206位、215-221位、229-236位、245-252位、258-279位、286-291位、293-302位、314-320位、327-336位、341-353位、355-361位、383-389位和1-285位JeqIDNo244的第14-32位、38-50位、73-84位、93-105位、109-114位和40-70位；SeqIDNo245的第5-位和22-34位JeqIDNo246的第23-位和13-39位JeqIDNo247的第8_14位和21-34位；SeqIDNo248的第4-13位、20-29位、44-50位、59-74位和41-69位；SeqIDNo249的第4-9位、19-42位、48-59位、71-83位和57-91位feqIDNo250的第4-14位和10-28位；SeqIDNo251的22-28位、32-42位、63-71位、81-111位、149-156位、158-167位、172-180位、182-203位、219-2位和27-49位JeqIDNo252的第17-27位和23-32位JeqIDNo253的第1844位和沘_38位JeqIDNo254的第9-15位和13-27位JeqIDNo255的第13-22位和18-位JeqIDNo256的第1746位和2-11位；SeqIDNo257的第4-33位和16-32位JeqIDNo258的第4-10位、37-43位、54-84位、92-127位和15-62位JeqIDNo259的第4-14位、20-32位、35-60位、69-75位、79-99位、101-109位、116-140位和1M-136位；SeqIDNo洸0的第2-13位；SeqIDNo261的第4-13位、28-42位和42-57位；SeqIDNo262的第4-14位、27-44位和14-35位；SeqIDNo263的第4-12位和1-27位JeqIDNo264的第4_18位、39_45位、47_74位和；35_66位;SeqIDNo265的第8_20位、43-77位和17-36位JeqIDNo266的第4_30位、35-45位、51-57位和；35-49位JeqIDNo267的第4-24位、49-57位和15-34位feqIDNo268的第4-22位和8-27位feqIDNo269的第13-25位、32-59位、66-80位和21-55位feqIDNo270的第4-10位、24-33位、35-42位、54-65位、72-82位、98-108位和15-30位；SeqIDNo271的第8-19位和17-47位；SeqIDNo272的第12-18位、40-46和31-52位；SeqIDNo273的第4-20位、35-78位、83-102位、109-122位和74-86位JeqIDNo274的第7-17位、21-41位、46-63位和2-20位；SeqIDNo275的第30-37位和2-33位；SeqIDNo276的第4-13位、17-25位和1-15位；SeqIDNo277的第17-31位、44-51位和20-51位；SeqIDNo278的第20-30位和5-23位JeqIDNo279的第13-33位、48-71位和92-110位;SeqIDNo280的第4-9位、50-69位、76-88位、96-106位、113-118位和12-34位JeqIDNo281的第4-24位和646位JeqIDNo282的第746位和14-30位JeqIDNo283的第9-39位、46-68位、75-82位、84-103位和26-44位；SeqIDNo284的第4-30位、33-107位和58-84位；SeqIDNo285的第4-12位和9-51位；SeqIDNo286的第12-18位、29-37位和6-37位；SeqIDNo287的第4-21位、33-52位、64-71位和16-37位；SeqIDNo288的第9-19位和2-30位JeqIDNo245的第20-37位JeqIDNo246的第8-27位JeqIDNo247的第10-27位JeqIDNo248的第42-59位和52-69位feqIDNo249的第63-80位和74-91位JeqIDNo250的第1H8位JeqIDNo251的第沘_49位JeqIDNo252的第15-32位JeqIDNo253的第4-20位JeqIDNo2的第10-27位JeqIDNo255的第17_；34位JeqIDNo256的第1-18位JeqIDNo257的第16-33位JeqIDNo258的第16-36位、30-49位和43-62位feqIDNo259的第122-139位；SeqIDNo260的1-18位JeqIDNo261的第41-58位JeqIDNo262的第15_；35位JeqIDNo263的第2-27位JeqIDNo265的第18-36位JeqIDNo266的第；34_51位feqIDNo268的第9-27位JeqIDNo269的第22-47位JeqIDNo271的第18-36位和29-47位JeqIDNo272的第32-52位JeqIDNo273的第72-89位JeqIDNo274的第3-20位JeqIDNo275的第3-21位和15-33位feqIDNo276的第1-18位feqIDNo278的第6-23位JeqIDNo279的第93-110位JeqIDNo280的第13_；34位feqIDNo281的第7-位和9-位feqIDNo282的第16-33位feqIDNo283的第27-44位JeqIDNo284的第67-84位JeqIDNo285的第10-33位和洸_50位feqIDNo286的第7-25位和19-37位；SeqIDNo287的第17-37位；SeqIDNo288的第3-20位和13-30位feqIDNo145的第62-80位和75-93位JeqIDNo147的第92-108位；SeqIDNo148的第332-349位、177-200位和1755-1777位；SeqIDNo149的第109-133位、149-174位、260-285位和460-485位feqIDNo150的第洸-47位和42-64位；SeqIDNo151的第22-41位、35-54位、115-130位、306-325位、401-420位和454-478位；SeqIDNol55的第22-45位feqIDNo160的第156-174位、9M-940位、1485-1496位、1447-1462位和1483-1498位feqIDNo161的第457-475位JeqIDNol63的第302-325位feqIDNo164的第沘8_305位JeqIDNo165的第244-266位和洸0-282位feqIDNo166的第204-225位和220-241位；SeqIDNo167的第324-345位、340-361位、356-377位、372-393位和388-408位；SeqIDNo168的第39-64位；SeqIDNo169的第54-76位和70-92位；SeqIDNo170的第1227-1247位、1539-1559位、1554-1574位、1569-1589位、1584-1604位、1242-1262位、1272-1292位、1287-1308位、1456-1477位、1472-1494位、1488-1510位和1505-1526位JeqIDNo172的第；351_368位JeqIDNo173的第179-200位、195-216位、211-232位、227-248位和243-263位；SeqIDNo174的第13-37位；SeqIDNo175的第208-224位；SeqIDNo177的第42-64位、59-81位、304-328位、323-348位、465-489位、968-992位、1399-1418位、1412-1431位和2092-2111位；SeqIDNo178的第1528-1547位和1541-1560位；SeqIDNo179的第184-200位、367-388位、382-403位、409-4位、425-444位和438-457位JeqIDNo180的第27-50位和45-67位；SeqIDNo183的第114-131位禾Π405-419位；SeqIDNo184的第113-134位、129-150位、145-166位、161-182位和177-198位；SeqIDNo186的第495-515位；SeqIDNo187的第；346-358位JeqIDNo190的第208-2M位feqIDNo192的第178-194位、202-223位、217-238位、288-308位和1355-1372位JeqIDNo194的第57-78位JeqIDNo197的第347-369位、364-386位、381-403位、398-420位、415-437位和432-452位；SeqIDNo198的第347-372位；SeqIDNo199的第147-163位；SeqIDNo200的第263-288位；SeqIDNo202的第361-377位feqIDNo204的第82-104位、99-121位、116-138位、133-155位和150-171位JeqIDNo205的第110-130位和125-145位JeqIDNo206的第613-631位、626-644位和196-213位；SeqIDNo208的第78-100位、95-117位、112-134位和129-151位；SeqIDNo209的第158-180位、175-197位、192-214位、209-231位和226-248位JeqIDNo210的第30-50位、45-65位和60-79位feqIDNo213的第431-455位和450-474位；SeqIDNo214的第579-601位、596-618位、613-635位和630-653位；SeqIDNo217的第920-927位、98-119位、114_1；35位、130-151位、146-167和162-182位；SeqIDNo219的第36-59位；SeqIDNo220的第194-216位和381-404位JeqIDNo221的第236-251位和255-279位JeqIDNo222的第80-100位和141-164itl；SeqIDNo223的第128-1M位JeqIDNo224的第82-100位、95-116位和111-134位feqIDNo227的第55-76位、71-92位和87-110位JeqIDNo229的第91-106位；SeqIDNo230的第74-96位；SeqIDNo231的第140-157位；SeqIDNo233的第4-13位；SeqIDNo236的第41-65位和499-523位；SeqIDNo239的第122-146位、191-215位、288-313位、445-469位和511-5；35位JeqIDNo241的第347-368位JeqIDNo242的第46-61位feqIDNo243的第15-37位、32-57位、101-121位、115_1；35位、138-158位、152-172位、220-242位和236-258位，以及含所述序列的至少6個、優選8個以上、尤其是10個以上氨基酸以及優選地不超過70、50、40、20、15、11個氨基酸的片段。所有這些片段個別地且各自獨立的形成本發明的優選方面。用一組具有至少10個氨基酸長且有1個氨基酸重疊的肽通過分析蛋白質抗原的完整序列可鑒定具體抗原的所有線性超免疫血清反應性片段。隨后，用已表達的全長蛋白質或其結構域多肽通過分析與超免疫血清在一起的蛋白質抗原可鑒定非線性表位。假如蛋白質的獨特結構域足以形成不依賴于其天然蛋白質的3D結構，分析與超免疫血清在一起的相應重組或合成產生的結構域多肽可鑒定多結構域蛋白質的個別結構域內的構象表位。對于那些其中的結構域具有線性表位以及構象表位的抗原而言，可以利用對應于線性表位的肽進行的競爭性實驗確認構象表位的存在。應該理解的是，本發明還尤其涉及編碼上述片段的核酸分子、與編碼所述片段的核酸分子雜交的核酸分子、尤其是那些在嚴緊條件下雜交的核酸分子以及用于擴增編碼所述片段的核酸分子的核酸分子，諸如PCR引物。在這些方面，如上所討論的，優選的核酸分子是與優選片段相應的那些核酸分子。本發明還涉及含有核酸分子或本發明的核酸分子的載體、用本發明載體遺傳改造過的宿主細胞和用重組技術生產超免疫血清反應性抗原及其片段。可以將多種表達載體用于表達按照本發明的超免疫血清反應性抗原或其片段。通常，在宿主中適于維持、增殖或表達核酸從而表達多肽的任何載體都可用于這方面的表達。依照本方面的這一方面，載體可以是，例如，質粒載體、單鏈或雙鏈噬菌體載體、單鏈或雙鏈RNA或DNA病毒載體。本文所公開的起始質粒可商購獲得、可公眾獲得或可通過常規應用眾所周知的已發表方法從可獲得的質粒進行構建。在某些方面，載體中優選的是用于表達本發明的核酸分子和超免疫血清反應性抗原或其片段的那些載體。宿主細胞中的核酸構建體可以常規方式用于生產由所述重組序列編碼的基因產物。或者，可以通過傳統的肽合成儀合成性產生本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段。成熟蛋白質可在適當啟動子的調控下表達于哺乳動物細胞、酵母、細菌或其它細胞中。使用來自本發明DNA構建體的RNA，還可將無細胞翻譯體系應用于生產這些蛋白質。可對宿主細胞進行遺傳改造以引入核酸分子并表達本發明的核酸分子。適當宿主的代表性實例包括細菌細胞，諸如鏈球菌(str印tococci)、葡萄球菌(staphylococci)、大腸桿菌(E.coli)、鏈霉菌(Sti^ptomyces)和枯草芽孢桿菌(Bacillussubtillis)細胞；真菌細胞，諸如酵母細胞和曲霉菌(Aspergillus)細胞；昆蟲細胞，諸如果蠅S2和SpodopteraSf9細胞；動物細胞，諸如CH0、C0S、Hela、C127、3T3、BHK、293和Bowes黑素瘤細胞；和植物細胞。本發明還提供了生產肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原及其片段的方法，所述方法包括從宿主細胞表達由本發明所提供的核酸分子編碼的超免疫血清反應性抗原或其片段。本發明還提供了生產表達肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段的細胞的方法，所述方法包括用按照本發明的載體轉化或轉染合適的宿主細胞從而使被轉化或轉染的細胞表達由包含在所述載體中的核酸編碼的多肽。多肽可以以修飾過的形式，諸如融合蛋白進行表達，而且不僅可包含分泌信號，還可包含附加的異源功能區域。因此，例如，可以將附加氨基酸的區域，尤其是帶電荷氨基酸，加入多肽的N-或C-末端以便在純化期間或隨后的操作和貯存期間提高其在宿主細胞中的穩定性和持久性。此外，可以將區域加入多肽中以促進純化。這些區域可在該多肽最終制備步驟前進行去除。其中，在多肽中添加肽部分產生分泌物或排泄物以提高穩定性或促進純化是本領域中熟知和常規的技術。優選的融合蛋白包含來自免疫球蛋白且對溶解或純化多肽有效的異源區段。例如，EP-A-O464533(加拿大副本2045869)公開了含免疫球蛋白分子恒定區多個部分以及另一蛋白質或其部分的融合蛋白。在藥物開發中，例如，為了高通量篩選檢測的目的將蛋白質與抗體Fc部分融合以鑒定拮抗劑。參閱，例如，{Bermett，D.等，1995}禾Π{Johanson,K.等，199。肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段可通過眾所周知的方法從重組細胞培養物中進行回收和純化，所述方法包括硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、陰離子或陽離子交換層析、磷酸纖維素層析、疏水相互作用層析、羥磷灰石層析和外源凝集素層析。按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段可通過化學合成以及生物技術手段產生。后者包括用含有按照本發明的核酸的載體轉染或轉化宿主細胞并在本領域技術人員已知的條件下培養已被轉染或已被轉化的宿主細胞。生產方法還可包括純化步驟以純化或分離待制備的多肽。在優選實施方案中，所述載體是按照本發明的載體。按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段可用于檢測樣品中的某種或幾種生物體，所述樣品含這些生物體或其來源多肽。優選地，這種檢測是用于診斷的，更優選用于疾病的診斷，最優選用于診斷與革蘭氏陽性細菌，尤其是選自包含鏈球菌、葡萄球菌和乳酸球菌(lactococci)的組中細菌的存在或多度相關或有聯系的疾病。更優選地，微生物選自包含無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、化月農鏈球菌(Streptococcuspyogenes)和變異鏈球菌(Str印tococcusmutans)的組，尤其是所述微生物為化膿鏈球菌。本發明還涉及診斷檢測法諸如用于檢測本發明超免疫血清反應性抗原及其片段在細胞和組織中水平的定量和診斷檢測中，其包括正常和異常水平的測定。因而，例如，依照本發明用于檢測較正常對照組織樣品而言過量表達的多肽的診斷檢測法可用于檢測感染的存在，例如，和識別正被感染的生物體。可用于確定宿主來源樣品中多肽水平的檢測技術是本領域技術人員眾所周知的。這些檢測方法包括放射免疫檢測法、競爭性結合檢測法、蛋白質印跡分析和ELISA檢測法。其中，ELISA是常常優選的。ELISA檢測最初包括制備特異于所述多肽的抗體，優選單克隆抗體。此外，通常制備與所述單克隆抗體結合的報道抗體。所述報道抗體附著于可檢測試劑諸如放射性試劑、熒光試劑或酶促試劑，諸如辣根過氧化物酶。按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段還可用于陣列的目的或連同陣列使用。更具體而言，可將至少一個按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段固定于支持物上。所述支持物典型地包含各種超免疫血清反應性抗原及其片段，憑此通過使用一種或數種按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段和/或不同的超免疫血清反應性抗原及其片段可建立多樣性。這種陣列的特征性質，以及一般而言任何陣列的特征性質，是將獨特的多肽固定于所述支持物或其表面的獨特的或預定區域或位置。因此，陣列的獨特位CN102174534A說明書42/92頁置或區域的任一活性可與具體的多肽相關。固定于支持物上的不同超免疫血清反應性抗原及其片段的數目可以從少到10個到數千個不同的超免疫血清反應性抗原及其片段之間變化。在優選的實施方案中，每cm2的超免疫血清反應性抗原及其片段的密度少到每cm210個肽/多肽到每cm2至少400個不同的肽/多肽，且更具體地是每cm2至少1000個不同的超免疫血清反應性抗原及其片段。這種陣列的制備是本領域技術人員已知的，例如，描述于美國專利5，744，309。陣列優選地包含一個平面、多孔或非多孔且具有至少第一個表面的固體支持物。將如本文所公開的超免疫血清反應性抗原及其片段固定于所述的表面上。優選的支持物材料尤其是玻璃或纖維素。用于本文所述任一診斷應用中的陣列也在本發明的范圍內。除了按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段之外，還可以將按照本發明的核酸分子用于上述陣列的產生中。本申請也適用于抗體構成的陣列，優選地，所述抗體尤其是本文所述的單克隆抗體。另一方面，本發明涉及指向按照本發明的任一超免疫血清反應性抗原及其片段、衍生物或其片段的抗體。本發明包括，例如，單克隆和多克隆抗體、嵌合的、單鏈的和人源化的抗體，以及Fab片段或Fab表達文庫的產物。在本發明范圍內的是所述抗體可以是嵌合的，即，其不同部分來源自不同物種或至少各自的序列取自不同的物種。針對相應于本發明序列的超免疫血清反應性抗原及其片段產生的抗體可通過將超免疫血清反應性抗原及其片段直接注射入動物中或通過將超免疫血清反應性抗原及其片段施用于動物，優選非人動物而獲得。然后由此獲得的抗體與超免疫血清反應性抗原及其片段自身結合。以這種方式，即使只編碼超免疫血清反應性抗原及其片段的片段的序列也可用于產生結合完整天然超免疫血清反應性抗原及其片段的抗體。然后，將所述的抗體用于從表達那些超免疫血清反應性抗原及其片段的組織中分離超免疫血清反應性抗原及其片段。為了制備單克隆抗體，可以使用本領域已知的提供以連續細胞系培養產生的抗體的任何技術。(如，最初在{K0hler，G.等，1975}中所述的。)用于產生單鏈抗體的所述技術(美國專利號4，946，778)可適用于生產針對按照本發明免疫原性超免疫血清反應性抗原及其片段的單鏈抗體。此外，可以將轉基因小鼠，或其它生物體諸如其它哺乳動物用于表達針對按照本發明的免疫原性超免疫血清反應性抗原及其片段的人源化抗體。或者，噬菌體展示技術或核糖體展示可應用于選擇對超免疫血清反應性抗原及其片段具結合活性的抗體基因，它們可來自為具有相應靶抗原而篩選的人淋巴細胞的PCR擴增ν-基因的全部組分或來自天然的文庫{McCafferty，J.等1990}；{Marks,J.等，1992}。還可以通過鏈的改組來提高這些抗體的親合力{ClaCkS0n，T.等，1991}。如果存在兩個抗原結合結構域，每個結構域可直接針對不同表位-被稱為“雙特異性的”抗體。可以將上述抗體應用于分離或鑒定表達超免疫血清反應性抗原及其片段的克隆或通過將抗體附著于固體支持物上進行親和層析分離和/或純化來純化本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段。因此，特別地，可將針對本發明超免疫血清反應性抗原及其片段的抗體應用于抑58制和/或治療感染，特別是細菌感染，尤其是由肺炎鏈球菌引起的感染。超免疫血清反應性抗原及其片段包括形成本發明的具體的一個方面的抗原性、表位性或免疫學等價衍生物。用于本文時，術語“抗原等價衍生物”涵蓋被某些抗體特異性識別的超免疫血清反應性抗原及其片段或其等價物，在所述抗體針對按照本發明的蛋白質或超免疫血清反應性抗原及其片段產生后，其干擾了病原體和哺乳動物宿主之間的相互作用。用于本文時，術語“免疫學等價衍生物”涵蓋肽或其等價物，當將它們用于適當制劑中以在脊椎動物中產生抗體時，所述抗體發揮了干擾病原體和哺乳動物宿主之間相互作用的功能。可將超免疫血清反應性抗原及其片段，諸如抗原性或免疫學等價衍生物或它們的融合蛋白用作抗原來免疫小鼠或其它動物諸如大鼠或雞。融合蛋白可為超免疫血清反應性抗原及其片段提供穩定性。所述抗原可以例如通過偶聯與例如牛血清白蛋白(BSA)或匙孔血藍蛋白(KLH)的免疫原性載體蛋白聯合。或者，包含多拷貝所述蛋白質或超免疫血清反應性抗原及其片段或抗原性或免疫學等價的超免疫血清反應性抗原及其片段的抗原性肽對于提高免疫原性而言可具有足夠的抗原性，從而避免了載體的使用。優選地，對抗體或其衍生物進行修飾使其在個體中的免疫原性降低。例如，如果所述個體是人，最優選對抗體進行人源化，其中將雜交瘤衍生抗體的互補性決定區移植入人的單克隆抗體內，例如如{Jones,P.等，1986}或{Tempest,P.等，1991}所述。本發明的多核苷酸在遺傳免疫中的應用優選地采用合適的運送方法，諸如將質粒DNA直接注射入肌肉中、運送與特定的蛋白質載體復合的DNA、DNA與磷酸鈣共沉淀、將DNA封裝入各種形式的脂質體中、微粒轟擊{Tang,D.等，1992}，{Eisenbraun,Μ.等，1993}以及用克隆的逆轉錄病毒載體進行體內感染{Seeger，C.等，1984}。另一方面，本發明涉及與按照本發明的任一超免疫血清反應性抗原及其片段結合的肽，以及制備這種肽的方法，其中該方法的特征在于按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的應用，且基本的步驟是本領域技術人員所已知的。可以使用依照現有技術的方法諸如噬菌體展示或核糖體展示產生這些肽。在噬菌體展示的情形下，基本上肽庫是以噬菌體的形式產生的，且將此類文庫與靶分子接觸，所述靶分子在本情形中是按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段。隨后從各自的反應液中除去與靶分子結合的肽，優選地，除去作為與靶分子結合的復合物的肽。本領域技術人員已知的是，結合特征，至少一定程度上，取決于具體實現的實驗安排，諸如鹽濃度等。將以較高的親和力或較大的力與靶分子結合的那些肽從文庫中未結合的成員中分離出來后，以及任選的同樣在將靶分子從靶分子和肽的復合物中移去后，可以隨后對相應的肽進行特征鑒定。在特征鑒定前，可諸如，例如通過增殖編碼肽的噬菌體，任選地進行擴增步驟。所述特征鑒定，優選地包括對靶結合肽進行測序。基本上，所述的肽不局限于其長度，不過，優選地以相應的方法獲得長度為大約8-20個氨基酸的肽。文庫的大小可以介于大約IO2-IOw種不同的肽，優選地IO8-IO15種不同的肽，但并不局限于此。結合超免疫血清反應性抗原及其片段的靶的具體形式是特別在德國專利申請DE19742706中所述的所謂“抗促成素”(anticalines)。另一方面，本發明涉及與按照本發明的任一超免疫血清反應性抗原及其片段相互作用的的功能性核酸，以及制備這種功能性核酸的方法，其中該方法的特征在于按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的應用，而基本的步驟則是本領域技術人員所已知的。功能性核酸優選為適體和spiegelmers。適體是單鏈或雙鏈且特異與靶分子相互作用的D-核酸。適體的制備和選擇參見，例如歐洲專利EP0533838所述的。基本上采用了以下步驟。首先，提供核酸的混合物，即，可能的適體，其中每一核酸典型地包含數個、優選至少8個連續的隨機核苷酸的區段。此混合物隨后與靶分子接觸，從而諸如基于與候選混合物相比，該混合物對靶分子增加的親和力或對其更大的力，所述核酸與靶分子結合。結合的核酸(一個或多個分子)隨后從留下的混合物中分離出來。任選地，使用例如聚合酶鏈式反應擴增由此獲得的核酸。這些步驟可重復數次結果得到具有特異結合靶分子的增加的比率核酸的混合物，然后任選地從中選擇最終結合的核酸。將這些特異性結合的核酸稱為適體。顯而易見在產生或鑒定個體混合物的適體樣品的方法的任一階段，都可用標準技術測定核酸序列。可通過例如引入產生的適體的為本領域技術人員已知的限定的化學基團使適體穩定，這也在本發明的范圍內。這樣的修飾可以，例如，存在于在核苷酸的糖基部分2’位置處引入氨基。目前將適體用作治療劑。不過，可以將由此選擇或產生的適體用于靶分子的確認和/或用于藥物開發，優選地，以小分子為基礎的藥物開發的前導物質，這也在本發明的范圍內。這事實上是通過競爭性試驗完成的，其中候選藥物通過從靶分子和適體的復合物中替代出適體而抑制靶分子和適體之間的相互作用，假設各個候選藥物可特異性抑制靶分子和適體之間的相互作用，且如果相互作用是特異性的，所述的候選藥物將，至少原則上，適于封閉靶分子并因此降低其在含所述靶分子的相應體系中的生物利用度或活性。然后，可以將由此獲得的小分子進一步的衍生化和修飾以使其物理、化學、生物學和/或醫學特性，諸如毒性、特異性、生物降解性和生物利用度優化。Spiegelmer及其產生或制備是基于相似的原理。spiegelmer的制備描述于國際專利申請WO98/08856。Spiegelmer是L-核酸，這意味著它們是由L-核苷酸而非象適體那樣由D-核苷酸組成的。Spiegelmer的特征在于它們在生物學體系中具有非常高的穩定性，并且與適體相比，特異性地與它們所針對的靶分子相互作用。在spiegelmer產生過程中，建立了一群異源D-核酸，將所述的那群異源D-核酸與靶分子的光學對映體接觸，在本情形中其是例如按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的天然存在L-對映體的D-對映體。隨后，分離不與靶分子的光學對映體相互作用的那些D-核酸。但是分離那些與靶分子的光學對映體相互作用的那些D-核酸，對其任選地進行鑒定和/或測序并隨后基于獲自D-核酸的核酸序列信息合成相應的L-核酸。這些L-核酸與天然存在的靶分子而非其光學對映體特異相互作用，所述L-核酸在序列方面與和上述的與靶分子的光學對映體相互作用的D-核酸相同。與適體產生方法類似，也可能數次重復各個步驟并因此富集與靶分子的光學對映體特異性相互作用的那些核酸。另一方面，本發明涉及與按照本發明的任何核酸分子相互作用的功能性核酸，以及用于制備所述功能性核酸的方法，其中該方法的特征在于使用了按照本發明的核酸分子及其相應序列且基本步驟是本領域技術人員所已知的。功能性核酸優選地是核酶、反義寡核苷酸和siRNA。核酶是具有催化活性的核酸，其優選地由基本上包括兩部分的RNA組成。第一部分顯示出催化活性，而第二部分負責與靶核酸的特異性相互作用，在本情形中所述靶核酸是編碼按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的核酸。基于靶核酸與核酶第二部分之間的相互作用，典型地通過雜交和在兩條雜交鏈上基本上互補的堿基序列的Watson-Crick堿基配對，可活化催化活性部分，這意味著如果所述核酶的催化活性是磷酸二酯酶活性，那么它在分子內或分子間催化靶核酸。隨后，靶核酸可以進一步降解，這最終導致了靶核酸以及來源自所述靶核酸的蛋白質的降解。核酶、其用途和設計原則是本領域技術人員所已知的，并且例描述于{Doherty,Ε.等，2001}和{Lewin,Α.等，2001}。用于藥物制備及作為診斷劑的反義寡核苷酸的活性和設計分別基于相似的作用模式。基本上，反義寡核苷酸的雜交基于與靶RNA的堿基互補，優選地與mRNA的堿基互補，從而激活RNaseH。RNaseH被磷酸二酯和硫代磷酸酯二者偶聯的DNA激活。不過，磷酸二酯偶聯的DNA被細胞核酸酶快速降解，而硫代磷酸酯偶聯的DNA則不會。這些抗性、非天然存在的DNA衍生物在與RNA雜交后，不抑制RNaseH。換而言之，反義多核苷酸只在作為DNARNA雜交復合物時是有效的。這類反義寡核苷酸的實例特別地參見美國專利US5，849，902和US5，989，912。換言之，基于靶分子的核酸序列，即，在本案例中是針對按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的核酸分子，其或來自相應核酸序列原則上可從中推導出來的靶蛋白，或通過了解象這樣的核酸序列，特別是mRNA，可基于堿基互補的原則設計適當的反義寡核苷酸。特別優選的是具有硫代磷酸酯的短序列的反義寡核苷酸(3-9個堿基)。活化細菌RNaseH需要最少3個DNA堿基，而活化哺乳動物RNaseH需要最少5個堿基。在這些嵌合寡核苷酸中，存在形成RNaseH底物的中心區，兩側是由不形成RNaseH底物的修飾過的核苷酸組成的雜交“臂”。嵌合寡核苷酸的雜交“臂”可由諸如2'-0-甲基或2'-氟代進行修飾。備選的方案是在所述的臂中使用磷酸甲酯或氨基磷酸酯鍵。在本發明實踐中有效的反義寡核苷酸的另外的實施方案是P-甲氧基寡核苷酸、部分的P-甲氧基寡脫氧核糖核苷酸或P-甲氧基寡核苷酸。對于本發明而言特別相關和有效的是如以上提及的兩個美國專利中所更具體描述的那些反義寡核苷酸。這些寡核苷酸包含非天然存在的5'-3'-連接核苷酸。更確切的說，寡核苷酸具有兩種類型的核苷酸2'-脫氧硫代磷酸酯，它激活RNaseH，以及2'-修飾的核苷酸，它不激活RNaseH。2'-已修飾的核苷酸之間的鍵可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或P-乙氧基磷酸二酯。RNaseH的活化是通過含介于3_5個之間的2’脫氧硫代磷酸酯核苷酸的連續RNaseH-活化區域激活細菌的RNaseH以及含介于5_10個之間的2'-脫氧硫代磷酸酯核苷酸的連續RNaseH-活化區激活真核的、尤其是哺乳動物的RNaseH而完成的。防止降解的保護作用是通過形成5'和3'末端堿基高度核酸酶抗性以及任選地通過安置3'末端封閉基團而完成。更具體而言，所述的反義寡核苷酸包含-5'末端和-3'末端；和從位點11-59的獨立選自由2’-修飾的磷酸二酯核苷酸和2’-修飾的P-烷氧基磷酸三酯核苷酸組成的組中的5'-3'-連接核苷酸；且其中5'-末端核苷附著于3-10個連續硫代磷酸酯連接脫氧核糖核苷酸的RNaseH-活化區域，且其中所述寡核苷酸的3'_末端選自由反向的脫氧核糖核苷酸、1-3個硫代磷酸酯2’-修飾核糖核苷酸的連續序列、生物素基團和P-烷氧基磷酸三酯核苷酸組成的組中。還可使用其中不是5'末端核苷附著于RNaseH-活化區而是3'末端核苷如上所述附著于RNaseH-活化區的反義寡核苷酸。此外，5'末端選自不同于所述寡核苷酸3‘末端的具體基團。按照本發明的核酸以及超免疫血清反應性抗原及其片段可用作或用于制備藥物組合物，尤其是疫苗。優選地將所述的藥物組合物、優選地將疫苗用于預防或治療由肺炎鏈球菌引起、涉及或相關的疾病。在此范圍內，本發明的另一方面涉及在個體、尤其是哺乳動物內引起免疫應答的方法，它包括用按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段或其片段或變體接種個體，足以產生抗體以保護所述個體不受感染，尤其是鏈球菌感染，最具體而言是肺炎鏈球菌感染。本發明的另一方面涉及在個體中誘發免疫應答的方法，它包括，通過基因治療或其它方法運送功能性編碼超免疫血清反應性抗原及其片段或其片段或變體的核酸，以便在體內表達超免疫血清反應性抗原及其片段或其片段或變體，從而誘導免疫應答產生抗體或細胞介導的T細胞應答，所述T細胞是產生細胞因子的T細胞或細胞毒性T細胞，以保護所述的個體免受疾病的侵襲，無論該疾病是已存在于個體內的或未存在其中的。施用基因的一個方式是將其包被在顆粒或其它物質上加速進入所需細胞中。本發明的另一方面涉及免疫學組合物，所述組合物在引入能在其中誘發免疫應答的宿主時，在該宿主中誘發免疫應答，其中的組合物包含編碼和表達按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的抗原的重組DNA。免疫學應答可用于治療或預防，且可采用抗體免疫性或細胞免疫性的形式，諸如由CTL或CD4+T細胞產生的免疫性。本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段或其片段可與輔助蛋白質融合，所述輔助蛋白質自身可不產生抗體，但能穩定所述第一種蛋白質并產生具有免疫原性和保護特性的融合蛋白。這種融合的重組蛋白質優選進一步包含抗原性輔助蛋白，諸如谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)或半乳糖苷酶，以及穩定蛋白質并有利于其產生和純化的相對大的輔助蛋白。此外，輔助蛋白在提供免疫系統全身性刺激的意義上可用作佐劑。輔助蛋白可附著于第一種蛋白質的氨基或羧基末端。此外，本發明提供了在肺炎鏈球菌感染的動物模型的所述遺傳免疫接種實驗中使用所需的核酸分子或其特殊片段的方法。這種片段對于鑒定能引起預防或治療免疫應答的蛋白質表位是特別有效的。此方法可隨后從成功抵抗或清除感染所必需的動物器官內產生特殊意義的單克隆抗體，用于哺乳動物、尤其是人體內肺炎鏈球菌感染預防劑或治療方法的研發。超免疫血清反應性抗原及其片段可作為抗原用于宿主的疫苗接種從而產生特異抗體保護宿主抵抗細菌入侵，例如，通過阻斷細菌在受損傷組織的粘附。組織損傷的實例包括由例如病毒感染(例如呼吸器官的，諸如流行性感冒)、機械、化學或熱損傷或留置裝置的植入造成的皮膚或結締組織以及粘膜組織的傷口，或在粘膜諸如口腔、乳腺、尿道或陰道中的傷口。本發明還包括含與適當載體在一起的免疫原性重組蛋白質的疫苗制劑。由于蛋白質可在胃中分解，因此優選胃腸外地施用，包括，例如，皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鼻內或透過皮膚施用。適于胃腸外施用的制劑包括水性和非水性無菌注射液，它們可包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與個體的體液，優選地血液等滲的溶質；以及可包含懸浮劑或增稠劑在內的水性和非水性無菌懸浮液。制劑可以單位劑量或多劑量包裝出現，例如，封62裝在安瓿和小瓶中，且可以凍干狀態儲存，只需在臨用前立即加入無菌液態載體即可。疫苗制品還可包括用于增強制品免疫原性的佐劑體系，諸如水包油體系和本領域已知的其它體系。劑量取決于疫苗的特異活性且可用常規實驗方便的測定。按照另一方面，本發明涉及包含了本發明所提供針對肺炎鏈球菌的超免疫血清反應性抗原或其片段的藥物組合物。這種藥物組合物可包含針對肺炎鏈球菌的一個，優選地至少兩個或更多的超免疫血清反應性抗原或其片段。任選地，所述的肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段還可與針對其它病原體的抗原組合于聯合藥物組合物中。優選地，所述的藥物組合物是用于預防或治療由肺炎鏈球菌和/或其它病原體引起的感染的疫苗，針對所述病原體的抗原已包含于該疫苗中。按照另一方面，本發明涉及包含如上述鑒定針對肺炎鏈球菌的編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的核酸分子的藥物組合物。這種藥物組合物可包含編碼針對肺炎鏈球菌的超免疫血清反應性抗原或其片段的一個或多個核酸分子。任選地，這種編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的肺炎鏈球菌核酸分子還可與編碼針對其它病原體的抗原的核酸分子組合于聯合型藥物組合物中。優選地，所述的藥物組合物是用于預防或治療由肺炎鏈球菌和/或其它病原體引起的感染的疫苗，針對所述病原體的抗原已包含于該疫苗中。所述藥物組合物可包含任何適當的輔助物質，諸如緩沖物質、穩定劑或另外的活性成分，尤其是已知與藥物組合物和/或疫苗產生有聯系的成分。對于按照本發明的超免疫血清反應性抗原、其片段或其編碼核酸分子而言優選的載體和/或賦形劑是用于進一步刺激免疫應答產生超免疫血清反應性抗原、其片段或其編碼核酸分子的免疫刺激化合物。優選地，在按照本發明的藥用制劑中的免疫刺激化合物選自聚陽離子物質，尤其是聚陽離子肽、免疫刺激核酸分子，優選地免疫刺激脫氧核苷酸、明礬、弗氏完全佐劑、弗氏不完全佐劑、神經活性化合物，尤其是人生長激素，或它們的組合物的組中。也在本發明范圍內的是，藥物組合物、尤其是疫苗，除了包含按照本發明的超免疫血清反應性抗原、其片段和/或其編碼核酸分子之外還包含具有生物學或藥學活性的其它化合物。優選地，所述疫苗組合物包含至少一種聚陽離子肽。按照本發明使用的聚陽離子化合物可能是顯示出符合WO97/30721的特征性作用的任何聚陽離子化合物。優選的聚陽離子化合物選自堿性多肽、有機聚陽離子、堿性聚氨基酸或它們的混合物。這些聚氨基酸應具有至少4個氨基酸殘基的鏈長(W097/30721)。尤其優選的是類似聚賴氨酸、聚精氨酸和多肽的物質或它們的混合物，所述多肽在8個以上氨基酸的范圍內、尤其是20個以上氨基酸殘基的范圍內包含20%以上、尤其是50%以上的堿性氨基酸。其它優選的聚陽離子和它們的藥物組合物參見WO97/30721(例如，聚乙烯亞胺)和WO99/38528。優選地，這些多肽包含介于20-500個之間的氨基酸殘基，尤其是介于30-200個之間的殘基。這些聚陽離子化合物可通過化學或重組方法產生或可來自天然來源。陽離子(多)肽還可以是具有如綜述{Ganz，Τ.，1999}中所述的抗菌特性。這些(多)肽可以是原核的或動物的或植物來源的或可化學或重組產生的(W002/13857)。肽還可以屬于防衛素類型(W002/13857)。這些肽的序列可發現于，例如，以下網址的抗菌的序列數據庫http://www.bbcm.univ.trieste.it/tossi/pag2.html這種宿主防御肽或防御工具也是按照本發明的聚陽離子聚合物的優選形式的。通常，將允許作為優選地由APC(包括樹狀細胞)介導的適應性免疫系統活化(或下調)終產物的化合物用作聚陽離子聚合物。在本發明中尤其優選用作聚陽離子物質的是cathelicidin來源的抗微生物肽或其衍生物(國際專利申請WO02/13857，并入本文作為參考)，尤其是來源于哺乳類cathelicidin,優選地來自人、牛或小鼠的抗微生物肽。天然來源的聚陽離子化合物包括HIV-REV或HIV-TAT(衍生的陽離子肽、觸角(antennapedia)肽、脫乙酰殼多糖或幾丁質的其它衍生物)或通過生化或重組產生的來源于這些肽或蛋白質的其它肽。其它優選的聚陽離子化合物是cathelin或cathelin的相關或衍生物質。例如，小鼠的cathelin是具有氨基酸序列NH2_RLAGLLRKGGEKIGEKLKKIGOKIKNFFQKLVPQPE-C00H的肽。相關的或衍生的cathelin物質包含cathelin序列的全部或具有至少15-20個氨基酸殘基的部分。衍生可包括用不在20個標準氨基酸之內的氨基酸進行的對天然氨基酸的替代或修飾。此外，可將更多的陽離子殘基引入所述cathelin分子中。這些cathelin分子優選地與抗原組合。這些cathelin分子令人驚訝地顯示出也可有效的作為抗原的佐劑而無需添加另外的佐劑。因此可能利用這種cathelin分子作為疫苗制劑中的有效佐劑，可以有或沒有另外的免疫活化物質。可依照本發明使用的另一優選的多陽離子物質是含有由3-7個疏水氨基酸組成的接頭隔開的至少2個KLK-基序的合成肽(國際專利申請W002/3M51，并入本文作為參考)。本發明的藥物組合物可進一步包含免疫刺激核酸。免疫刺激核酸是，例如，含有核酸的中性或人造CpG，所述核酸是來自非脊椎動物的核酸短序列或者是在某一堿基段含非甲基化的胞嘧啶-鳥嘌呤雙核苷(CpG)的短寡核苷酸形式(ODNs)(例如，參見WO96/02555)。或者，也可優選地將如WO01/93903中所述基于肌苷和胞苷的核酸或含脫氧肌苷和/或脫氧尿苷殘基的脫氧核酸(參見WO01/93905和PCT/EP02/05448，并入本文作為參考)用作本發明的免疫刺激核酸。優選地，不同免疫刺激核酸的混合物可按照本發明使用。也屬于本發明范圍的是任一上述聚陽離子化合物與任一上述免疫刺激核酸組合。優選地，這種組合是根據:W001/93905、WO02/32451、WO01/54720、WO01/93903、WO02/13857和PCT/EP02/05448以及奧地利專利申請A1924/2001所述，將這些文獻并入本文作為參考。另外或備選的這種疫苗組合物除了包含按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段以及它們的編碼核酸之外，還可包含神經活性的化合物。優選地，神經活性的化合物是人生長因子，例如在WO01/24822中所述的。同樣優選的是，神經活性的化合物與上述任一聚陽離子化合物和/或免疫刺激核酸組合。在另一方面，本發明涉及藥物組合物。這種藥物組合物是，例如，本文所述的疫苗。藥物組合物還是包含以下任一種化合物或其組合的藥物組合物按照本發明的核酸分子、按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段、按照本發明的載體、按照本發明的細胞、按照本發明的抗體、按照本發明的功能性核酸以及按照本發明的結合肽諸如抗促成素、按本文所述篩選的任何激動劑和拮抗劑。與之有關的是可將任何這些化合物與未滅菌或滅菌載體諸如適于施用于受試者的藥用載體組合使用，以供細胞、組織或器官使用，。這些組合物包括，例如，培養基添加劑或治療有效量的本發明超免疫血清反應性抗原及其片段和藥用載體或賦形劑。這些載體可包括，但不局限于鹽、緩沖鹽、右旋糖、水、甘油、乙醇及它們的組合。該制劑應與施用模式相配。藥物組合物可以任一有效的、方便的形式施用，其中特別包括，例如，通過局部、口、肛門、陰道、靜脈內、腹膜內、肌肉內、皮下、鼻內、氣管內或皮內途徑施用。在治療中或作為預防藥，可以將活性試劑作為可注射組合物，例如，作為無菌水性分散液，優選地，作為等滲的無菌水性分散液，施用于個體。或者組合物可配置成局部應用的制劑，例如以藥膏、霜、洗液、眼膏、滴眼液、滴耳液、漱口劑、浸漬敷料和縫合線和氣霧劑形式，且可包含合適的常規添加劑，包括，例如，防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑以及在藥膏和霜中的潤膚劑。這種局部制劑還可包含適合的常規載體，例如霜或軟膏基質、以及用于洗液的乙醇或油醇。這種載體組成可占制劑重量的約-約98%，更通常的是組成高達制劑重量的約80%。除了上述治療之外，通常可以將本發明組合物用作傷口處理劑以防止細菌粘附于傷口組織中暴露的基質蛋白質上，且可作為抗生素預防療法的另一備選方案或與其結合使用于牙科治療的預防性應用中。疫苗組合物便利的是以可注射形式存在。可以使用常規的佐劑以增強免疫應答。疫苗接種的適當單位劑量是0.05-5μg抗原/kg體重，優選地，施用這種劑量1-3次且間隔1-3周。采用指定的劑量范圍，應不會觀察到本發明化合物的毒理學副作用，如果有就將停止它們施用于適當個體。在另一實施方案中，本發明涉及診斷和藥物包裝和試劑盒，其包含了填充有一種或多種本發明上述組合物成分的一個或多個容器。所述成分可以有效量、劑量、制劑或組合存在。與這種容器相關的是管理制藥的政府機構規定形式的說明書、藥品或生物產品的用途或銷售，反映出制藥機構同意該產品的應用或銷售針對人進行施用。與本發明有關的且涉及本文所述用途，諸如，例如，藥物組合物或疫苗的應用的任何疾病具體而言是由鏈球菌，更優選地由肺炎鏈球菌引起、連接或相關的疾病或疾病狀況。與此有關應注意的是肺炎鏈球菌包含本文所述那些菌株在內的數個菌株。涉及依照本發明待預防和/或治療與細菌感染相關、由其引起或與其有聯系的疾病除了包括細菌性咽炎之外，還包括人的中耳炎、肺炎、菌血癥、腦膜炎、腹膜炎和膿毒癥。在另一實施方案中，本發明涉及利用按照本發明的任一超免疫血清反應性抗原或核酸的篩選方法。象這樣的篩選方法是本領域技術人員已知的，且可對其進行設計以篩選激動劑或拮抗劑。優選地，在抑制或阻礙按照本發明的任一超免疫血清反應性抗原及其片段與相互作用配偶體的結合的情況下篩選拮抗劑。這種相互作用配偶體可以是天然存在的相互作用配偶體或非天然存在的相互作用配偶體。本發明還提供了篩選化合物的方法以鑒定化合物，所述化合物增強(激動劑)或阻斷(拮抗劑)本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段或核酸分子的功能，諸如它們與結合分子的相互作用。篩選方法可涉及高通量。例如，為了篩選激動劑或拮抗劑，分別按照本發明的核酸分子和核酸的相互作用配偶體可能是合成的反應混合物、細胞區室，諸如膜、細胞被膜或細胞壁，或它們中任一種的制劑，可從表達結合本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的分子的細胞中制備它們。在可能是激動劑或拮抗劑的候選分子缺乏或存在的條件下，將所述制劑與標記的超免疫血清反應性抗原及其片段一起溫育。候選分子與結合分子結合的能力反映在被標記配體的結合有所下降。無故結合的分子，即，不誘發超免疫血清反應性抗原及其片段的功能性作用的分子，最有可能是好的拮抗劑。可很好結合且引起與超免疫血清反應性抗原及其片段相同或非常接近的功能作用的分子是良好的激動劑。潛在激動劑和拮抗劑功能作用可通過，例如，在候選分子與細胞或適當細胞制劑相互作用后測定報道體系的活性來檢測，且將此效用與本發明超免疫血清反應性抗原及其片段或所引起作用與超免疫血清反應性抗原及其片段相同的分子的效用進行比較。這方面可用的報道體系包括但不局限于轉換成產物的比色分析的標記底物、對超免疫血清反應性抗原及其片段功能活性中的變化作出響應的報道基因以及本領域已知的結合試驗。檢測拮抗劑的另一實例是一種競爭性試驗，所述試驗在適于進行競爭性抑制試驗的條件下將本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段和具有結合膜的結合分子、重組結合分子、天然底物或配體或底物或配體模擬物的可能拮抗劑結合。可以對超免疫血清反應性抗原及其片段進行標記，諸如放射性或比色分析化合物標記，從而可準確測定與結合分子結合或轉換成產物的超免疫血清反應性抗原及其片段的分子數目以評估可能的拮抗劑的效力。可能性的拮抗劑包括與本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段結合并從而抑制或消除其活性的小有機分子、肽、多肽和抗體。可能的拮抗劑還可以是結合于結合分子的同一位點且不會誘導產生本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的功能活性的小有機分子、肽，諸如緊密相連的蛋白質或抗體等多肽。可能的拮抗劑包括結合并占據超免疫血清反應性抗原及其片段的結合位點因此阻礙其與細胞結合分子結合從而抑制正常生物學活性的小分子。小分子的實例包括但不局限于小的有機分子、肽或肽類似分子。其它的可能性拮抗劑包括反義分子(參見{Okano，H.等，1991}；0LIG0DE0XYNUCLE0TIDESASANTISENSEINHIBITORSOFGENEEXPRESSION;CRC出版社，BocaRation,FL(1988)，對這些分子的描述)。優選的可能性拮抗劑包括本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的衍生物。用于本文時，按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段的活性是它們與其任一相互作用配偶體結合的能力或與自身的或任何相互作用配偶體結合的這種能力的程度。在某一具體方面，本發明提供了本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段、核酸分子或抑制劑在干預病原體和被造成感染后遺癥的哺乳動物宿主之間最初的物理學相互作用中的應用。具體而言本發明的分子可用于i)防止肺炎鏈球菌對位于粘膜表面的哺乳動物胞外基質蛋白質以及留置裝置或傷口處的胞外基質蛋白質的粘附；ii)封閉介于哺乳動物胞外基質蛋白質和細菌蛋白質之間并介導組織損傷或侵入的阻斷的細菌粘連；iii)或導致免疫防御的逃避；iv)阻斷除了通過留置裝置植入或通過其它外科技術之外的方式，例如通過抑制營養獲得引起的感染中發病的正常進程。可以將本文所提供的各個DNA編碼序列用于抗菌化合物的探索和開發中。可以將表達后的編碼蛋白質用作抗菌藥物篩選的靶目標。此外，可以將編碼所述編碼蛋白質氨基末端區域的DNA序列或相應mRNA的aiine-Delgarno或其它翻譯促進序列用于構建反義序列以控制目的編碼序列的表達。可以將拮抗劑和激動劑用于，例如，抑制鏈球菌，尤其是肺炎鏈球菌引起的疾病，諸如膿毒癥。另一方面，本發明涉及親和力裝置，所述的親和力裝置包括至少一種支持材料和附著在支持材料上的任一按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段。由于按照本發明的超免疫血清反應性抗原及其片段對其靶細胞或靶分子或其相互作用配偶體的特異性，如果符合結合條件，超免疫血清反應性抗原及其片段可從應用到支持材料的任一種樣品中選擇性的除去它們的相互作用配偶體。所述樣品可以是生物學或醫學樣品，包括但不局限于，發酵液、細胞碎片、細胞制劑、組織制劑、器官制劑、血液、尿、淋巴液、液體等。超免疫血清反應性抗原及其片段可以共價或非共價方式附著于基質上。合適的支持材料對于本領域的技術人員是已知的，并且可選自包含纖維素、硅、玻璃、鋁、順磁珠、淀粉和葡聚糖的組。通過以下圖、實施例和序列表對本發明進行了進一步的舉例說明，其中可見更多的特征、實施方案和優勢。應理解這些實施例只是以例證方式給出而不是對內容的局限。與本發明有關圖1顯示了肺炎鏈球菌特異性人血清的特性。圖2顯示了來自肺炎鏈球菌血清型4的小片段基因組文庫LSPn-70的特性。圖3顯示了使用生物素化的人IgGs通過MACS選擇細菌細胞。圖4顯示了用鑒定的抗原進行基因分布研究的實例。圖5顯示了在不同年齡組中和在肺炎球菌性疾病過程中的表位特異性抗體水平的實例。圖6顯示通過流式細胞計用表位特異性抗血清染色的細胞表面的實例。圖7顯示在體外試驗中測定由選定的表位誘導的抗體的殺菌活性。圖8顯示了用選定的肺炎鏈球菌抗原進行的主動免疫在鼠致死率膿毒癥模型中的保護作用。圖9顯示了用選定的肺炎鏈球菌抗原產生的血清進行的被動免疫在鼠致死率膿毒癥模型中的保護作用。圖10顯示了對在SP2216抗原中的保護性結構域進行的鑒定。圖11顯示了由保護性抗原誘導的抗體對不同肺炎鏈球菌血清型的交叉反應性。圖12顯示了天然SP2216變體的氨基酸序列的對比。圖13顯示了天然SP1732變體的氨基酸序列的對比。圖14顯示了天然SP2190變體的氨基酸序列的對比。表1顯示了用基因組肺炎鏈球菌文庫和人血清進行的所有篩選的概況。表2顯示了用人血清進行的表位血清學分析的總結。表3顯示了針對50個肺炎鏈球菌菌株中已鑒定抗原的基因分布分析概況。表4顯示了表面染色和殺菌活性測量的概況。本說明書中可提及的圖詳述如下。圖1顯示了通過免疫測試檢測的關于抗肺炎鏈球菌抗體的人血清的鑒定。將制備自肺炎鏈球菌血清型4莢膜陰性突變株的總細菌裂解物或培養物上清液部分用作包被抗原，通過標準ELISA來測量總抗-肺炎鏈球菌IgG和IgA抗體水平。以三個不同的血清稀釋度對來自具有侵入性疾病且正在恢復期的患者的97個血清樣品或者來自沒有肺炎鏈球菌鼻咽攜帶的健康成人的50個血清進行分析。以(A)具有細菌裂解物的患者血清和(B)具有培養物上清液蛋白質的健康成人血清顯示典型實驗的結果。將數據表示為ELISA單位(IgA10.OOOx,IgG50，000)，所述ELISA單位在檢測的線性范圍內在血清稀釋度上通過在405nm處的吸光度計算。選擇和集中來自兩個供體組的2x5的血清通過細菌表面展示進行抗原鑒定。圓圈指示包括在兩個患者庫(PSPn3-IgG，-IgA和PSPn7-IgG)和兩個健康者庫(NSPn4-IgG，-IgA和NSPn5_IgG)中的選定的血清。(C)通過ELISA在預選擇的血清上進行免疫印跡分析以確保有關蛋白質抗原的多重免疫反應性。顯示了使用總細菌裂解物進行的代表性實驗的結果，所述總細菌裂解物制備自肺炎鏈球菌血清型4莢膜陰性突變株和在5.000稀釋度的患者的血清。未經選擇，將低效價血清包括進去作為陰性對照。Mw:分子量標記。(D)通過FACS進行肺炎鏈球菌血清型4莢膜陰性突變株的表面染色以比較抗體與表面定位抗原的結合。以不同的濃度(0.5%-5%)使用人血清。顯示了以0.5%終濃度使用的患者血清的代表性數據。用FITC標記的抗人IgGFab檢測信號并且用計算機程序CELLQuest對其進行分析。(E)顯示了介于使用總細菌裂解物通過ELISA測量的IgG效價和用血清IgGs對整個活體肺炎鏈球菌進行的表面染色之間的相關性。將IgG效價表示為ELISA單位，而將表面染色表示為通過計算機程序CELLQuest計算的染色細菌的平均熒光。圖2㈧顯示了肺炎鏈球菌類型4小片段基因組文庫，LSPn-70的片段大小分布。測序后，對609個隨機選擇克隆序列進行修整以消除載體殘基，并對具有多種基因組片段大小的克隆數目進行作圖。(B)顯示了肺炎鏈球菌染色體(按照TIGR4基因組數據)上LSPn-70的同一套隨機測序克隆的分布圖解。圓圈表示與所注解ORF匹配的序列而矩形代表在+/+或者+/_方向上與非編碼染色體序列完全匹配的克隆。菱形標出了具有嵌合序列的所有克隆的位置。堿基對中的數字間隔標示于環形基因組上用于定位。在圖的底部給出了文庫中多個克隆組分配的數目和百分比。圖3㈧顯示了用生物素化人IgG進行的MACS選擇。用IOyg生物素化的IgG(PSPn3-IgG，純化自人血清)篩選pMAL9.1中的LSPn-70文庫。作為陰性對照，在用于篩選的文庫細胞中不添加血清。針對各輪選擇均顯示了在第一和第二輪洗脫后選擇的細胞數(分別是上行和下行)。(B)顯示了通過細菌表面展示根據用人血清IgG庫(PSPn7-IgG，4yg/yl)進行的免疫印跡分析而選擇的特異性克隆(1-26)的反應性，所述人血清以13，000的稀釋度用于MACS的選擇。作為負荷對照，還用15，000稀釋度的超免疫兔血清且直接針對平臺蛋白(platformprotein)LamB的抗體分析相同的印跡。LB，來自表達LamB且無外源肽插入的克隆的提取物。圖4(A)顯示用于分析基因分布研究的肺炎鏈球菌的臨床分離株的不同血清型的圖示。(B)顯示用相應的寡核苷酸進行的對SP1604的基因分布的PCR分析。預計的PCR片段的大小是470bp。在A下列舉的1-50，肺炎鏈球菌菌株臨床分離物；_，未加入基因組DNA；+，來自肺炎鏈球血清型4的基因組DNA，將其用作文庫構建的模板。圖5顯示在肺炎球菌性疾病過程中對表位特異性人血清IgG抗體水平的ELISA測量。從患有侵入性肺炎球菌疾病的患者中，縱向地收集疾病發生前(前)，急性期和恢復期的三個血清樣品。顯示了用兩組來自不同患者的血清進行的代表性實驗，所述血清是如所指示的與表示已鑒定抗原SP0069、SP0082、SP0117、SP1175、SP1937、SP2190和SP2216的月太反應的(A)P1147和(B)P1150。使生物素標記的肽與在200x和1.OOOx稀釋度的人血清樣品反應，并且將數據表示為ELISA單位。圖6顯示通過流式細胞計檢測結合肺炎鏈球菌細胞表面的特異性抗體。在圖5A中將免疫前小鼠血清和針對肺炎鏈球菌血清型4裂解物產生的多克隆血清與肺炎鏈球菌菌株血清型4一起溫育并用流式細胞計進行分析。對照顯示二次抗體對肺炎鏈球菌細胞表面的非特異結合水平。圖5B柱狀圖顯示，與針對平臺蛋白LamB的對照血清相比，由于抗-SP2216、抗-SP0117、抗-SP04M和抗-CRF1992抗體的特異性結合而使熒光增強。圖7顯示如體外殺傷試驗所確定的表位特異性抗體的殺菌活性。對免疫血清的殺傷活性的測量與適當的對照血清平行進行，并相對適當的對照血清進行計算。將數據表示為殺傷的百分比，即由于抗體的存在而導致的細菌集落形成單位(cfu)的減少，所述抗體在用肺炎鏈球菌裂解物產生的超免疫(HI)多克隆小鼠血清中(A)，在用表達于LamB平臺蛋白中的SPOl17表位產生的免疫血清中(B)，以及在用表達于!^huA平臺蛋白的SP1287表位產生的小鼠免疫血清中(C)。對照血清代表免疫前血清(PI)，用大腸桿菌克隆表達并且不攜帶源于肺炎鏈球菌的表位的Lamb或!^huA誘導的血清。將肺炎鏈球菌血清型4細胞與小鼠吞噬細胞一起培育60分鐘，并且通過接種在血瓊脂平板后計算集落形成單位來對存活細菌進行定量。圖8顯示通過在小鼠致死率模型中用選定的肺炎鏈球菌抗原進行的主動免疫來獲得的保護作用。用克隆自血清型4肺炎鏈球菌菌株并用血清型6B菌株激發的重組抗原免疫C3H小鼠(每個測試組10個)。在激發后2-3周監控存活狀況。A用SP0368、SP0667、SP2190和SP2216抗原免疫小鼠并用IO4集落形成單位的細菌靜脈內地激發小鼠。將未免疫的小鼠用作陰性對照，而將I3SpA(SPOin)用作陽性對照。B用SP2190和SP2216抗原免疫小鼠，并用IO5的集落形成單位的細菌對其進行腹膜內地激發。將用PBS注射的小鼠或僅用佐劑(CFA/IFA)免疫的模擬試驗用作陰性對照，而將I3SpA(SP0117)用作陽性對照。C用SP0498和SP1732抗原免疫小鼠并用IO5集落形成單位的細菌對其進行腹膜內地激發。將用PBS注射的小鼠用作陰性對照，而將I^spA(SP0117)用作陽性對照。圖9顯示在小鼠致死率模型中通過用選定的肺炎鏈球菌抗原產生的超免疫小鼠血清進行的被動免疫而獲得的保護。在用IO5集落形成單位的肺炎鏈球菌血清型6B細菌進行腹膜內激發兩小時前，對C3H小鼠(每組10只)腹膜內地施用小鼠血清。激發后3周監控存活狀況。提供150μ1用SP2190或SP2216產生的免疫血清，并補充以150μ1血清，所述血清來自首次實驗的小鼠而非來自接受100μ1的每種抗-SP2190、抗-SP2216免疫血清和ΙΟΟμΙ來自首次實驗的小鼠血清的小鼠。將陰性對照用來自PBS注射的、未注射的(未用過的)或非免疫CFA/IFA注射的小鼠的300μ1血清進行處理。圖10顯示對在SP2216抗原中的保護性結構域進行的鑒定。A:SP2216的圖示說明通過inSilico(結構預測)分析預測的兩個亞結構域和通過細菌表面展示鑒定的表位的定位(灰色條紋和箭頭)。B用重組SP2216抗原全長、N-端或C端結構域對C3H小鼠(每個測試組10只)進行免疫，并通過腹膜內施予IO5集落形成單位的肺炎鏈球菌血清型6B菌株對其進行激發。激發后2-3周監控存活狀況。將非免疫的(注射CFA/IFA佐劑的)小鼠作為陰性對照，而將I3SpA(SP0117)作為陽性對照。圖11是通過分析不同的肺炎鏈球菌血清型顯示的抗體的交叉反應性。用制備自代表48個不同血清型的肺炎鏈球菌的60個臨床分離株的細菌裂解物以及使用用克隆自血清型4菌株的SP1732、SP2190和SP2216重組抗原產生的血清進行免疫印跡分析以測試抗體的交叉反應性。將關于7個不同血清型(泳道1-7)的結果顯示為取自完整分析的數據。Mw分子量標記。圖12顯示在肺炎鏈球菌的不同臨床分離株中表達的天然SP2216變體中檢測的氨基酸交換。通過DNA測序分析來自代表47個不同肺炎鏈球菌血清型的47株臨床分離株的SP2216基因。顯示了那些相對于公開的TIGR4基因組序列具有氨基酸交換的血清型的翻譯的氨基酸序列。圖13顯示了在表達于肺炎鏈球菌的不同臨床分離株中的天然SP1732變體中檢測到的氨基酸交換。通過DNA測序分析了代表6個主要肺炎鏈球菌血清型(4，6B，9V，18C，19F，23F)的6個不同臨床分離株的SP1732基因。顯示了那些相對于公開的TIGR4(血清型4)基因組序列具有氨基酸交換的血清型的翻譯的氨基酸序列。圖14顯示了在表達于肺炎鏈球菌的不同臨床分離株中的天然SP2190變體中檢測到的氨基酸交換。通過DNA測序分析了代表7個主要肺炎鏈球菌血清型G，6B，9V，14，18C，19F，23F)的7個不同臨床分離株的SP2190基因。顯示了那些相對于公開的TIGR4(血清型4)基因組序列具有氨基酸交換的血清型的翻譯的氨基酸序列。由于缺失在一些基因中間部分的序列信息，單獨顯示N-端和C端的氨基酸對比。A:N-端氨基酸序列；B:C-端氨基酸序列。表1用細菌表面展示鑒定的免疫原性蛋白質。A，用NSPn4-IgA(362)鑒定在fhuA中的300bp文庫，B，用NSPn4_IgG(832)鑒定在fhuA中的300bp文庫，C，用NSPn5-IgG(872)鑒定在fhuA中的300bp文庫，D，用PSPn3-IgA(361)鑒定的在fhuA中的300bp文庫，E，用PSPn3_IgG(575)鑒定的在fhuA中的300bp文庫，F，用PSPn7-IgG(795)鑒定在fhuA中的300bp文庫，G，用NSPn4_IgA(1043)鑒定IamB中的70bp文庫，H，用NSPn4_IgG(9)鑒定在IamB中的70bp文庫，I，用NSPn5-IgG(527)鑒定在IamB中的70bp文庫，K，用PSPn3_IgA(1121)鑒定在IamB中的70bp文庫，L，用PSPn3-IgG(1242)鑒定的在IamB中的70bp文庫，M，用PSPn7_IgG(514)鑒定的在IamB中的70bp文庫；*長于5個氨基酸的抗原序列的預測用程序ANTIGENIC{Kolaskar，Α.等，1990}進行。表2關于人血清的表位血清學。顯示了代表用個別人血清選定表位的個別合成肽的免疫反應性。反應性范圍是模式/灰色編碼；白色_(<50U)，淺灰色+(50-119U)，深灰色++(120-199U)，黑色+++(200-500U)以及垂直交叉++++(>500U)。在背景校正后從OD4tl5nm的讀數和血清稀釋度計算ELISA單位(U)。S表示由所有反應性的總和(所有+數目的相加)計算的得分；測量Pl至P13血清是高效價的，并且來自患有侵入性肺炎疾病的患者而附至NlO血清來自具有高抗-肺炎鏈球菌效價的健康成人。S代表評分。免疫反應性的總和是-=0;+=1；++=2；+++=3和++++=4。在從和至欄中給出按照TIGR4菌株的基因組注釋的合成肽在抗原開放閱讀框(ORF)中的定位，分別指示第一個和最后一個氨基酸殘基。肽名稱在注釋的開放閱讀框SPOl17中存在的SPOl17.1-7；在SP0408的備選的開放閱讀框中的可能的新的開放閱讀框，ARF0408.1；在完整的SPO129中的可能的新開放閱讀框，CRFO129.1。表3肺炎鏈球菌菌株中的基因分布。用特異于相應抗原編碼基因的寡核苷酸通過PCR檢測圖4A中所示的50個肺炎鏈球菌菌株。對一個選定PCR片段的PCR片段進行測序以證實正確DNA片段的擴增。*，與肺炎鏈球菌TIGR4(血清型4)相比，在血清型14菌株中的氨基酸替代的數目。#，因為基因不存在于血清型14菌株中而用于測序的備選菌株。表4抗原性表位的表面定位和表位特異性抗體的功能性通過使用用具有質粒的大腸桿菌克隆免疫產生的小鼠血清以圖6所述和顯示的方法測試45個肺炎鏈球菌抗原的表面定位，所述質粒編碼與肺炎鏈球菌肽融合的平臺蛋白！^!!^或冊仏。將數據歸納于標記為FACS的欄中。如實施例的圖7所顯示，將非常相同的免疫試劑用在體外殺傷實驗中，并將通過FACS測試為陽性的所有抗原表示在PK(吞噬殺傷)欄中。陰性結果，+:在所有進行的試驗中不是一直都為陽性，++和+++是相對于對照試劑一直都為陽性。實施例實施例1基于人血清的抗肺炎鏈球菌抗體的特征鑒定和選擇，抗體篩選試劑的制備實驗過程酶聯免疫測定法(ELISA).用稀釋于包被緩沖液(0.IM碳酸鈉pH9.2)的5_10μg/ml總蛋白包被ELISA平板(Maxisorb,Millipore)。在PBS-BSA中制備了三種血清的稀釋液(2，000X、10，000X、50，000X)。按照制造商的推薦(稀釋度1，000X)使用高特異性的辣根過氧化物酶(HRP)-偶聯的抗人IgG或抗人IgA二抗(SouthernBiotech)0基于自動ELISA讀數儀(TECANSUNRISE)的OD4tl5nm讀數通過檢測底物(ABTQ向顯色產物的轉換從而對抗原-抗體復合物進行定量。細菌抗原提取物的制備總細菌裂解產物將細菌過夜生長于THBCTodd-HewittBroth)中，通過反復凍融循環進行裂解溫育于干冰/乙醇混合物中直至凍結(1分鐘)，然后融解于37°C(5分鐘)重復3次。隨后進行超聲波降解并通過離心收集上清(3，500rpm,15分鐘，4°C)。培養物上清液通過離心除去細菌后，通過將1份上清液與3份無水乙醇(abs.ethanol)混合用冰冷的乙醇沉淀過夜培養的細菌培養物上清液并于_20°C溫育過夜。通過離心收集沉淀(2，600g，15分鐘)。將干的沉淀或者溶解于PBS以備ELISA，或者溶解于尿素和SDS樣品緩沖液中以備SDS-PAGE和免疫印跡。用Bradford測試法檢測樣品的蛋白質濃度。免疫印跡法從體外培養的肺炎鏈球菌血清型4無莢膜突變菌株中制備總細菌裂解物和培養物上清樣品。用BiofcidMini-Protean3Cell電泳系統通過SDS-PAGE分離10-25μg總蛋白/泳道并將蛋白質轉到硝酸纖維素膜(ECL，AmershamPharmacia)上。在5%的牛奶中過夜封閉后，加入2，000倍稀釋的人血清，并將HRPO標記的抗人IgG用于檢測。細菌表面染色流式細胞術分析進行如下。肺炎鏈球菌血清型4無莢膜突變菌株在Todd-Hewitt肉湯中生長過夜直到早期穩定期。收集細胞并在Hanks平衡鹽溶液(HBSQ中洗滌兩次并基于00600歷的讀數將細胞密度調整到在10(^1HBSS中約IXIO6CFU,所述HBSS具有0.5%BSA。與人血清于0.5%和2%的最終濃度一起在4°C溫育60分鐘后，通過在過量HBSS，0.5%BSA中離心洗去未結合的抗體。對于檢測，將用熒光素(FITC)標記的山羊抗人IgG二抗(F(ab’)2特異性片段與細胞一起在4°C溫育30分鐘。洗滌細胞后，用2%多聚甲醛固定細胞。用BectonDickinsonFACScan流式細胞儀檢測表面染色抗體并用計算機程序CELLQuest進一步分析數據。純化抗體以用于基因組篩選。基于篩選步驟中所用血清集合的總抗鏈球菌效價選擇來自患者以及健康組的5份血清。通過將熱滅活血清與全部大腸桿菌細胞(DH5ci，用pHIEll轉化，在與細菌表面展示所用相同的條件下生長)一起溫育去除抗大腸桿菌蛋白質的抗體。依照制造商的說明書(UltraLinkImmobilizedProteinG,Pierce)通過蛋白G親和層析從收集的消耗血清中產生高度富集的IgG制品。IgA抗體也是通過親和層析利用固定于鏈霉親和素-瓊脂糖(GIBCOBRL)上的生物素標記抗人IgA(S0UthernBiotech)進行純化。通過SDS-PAGE、蛋白質印跡、ELISA和蛋白質濃度檢測檢查消耗和純化的效率。結果由人免疫系統產生并存在于人血清中的抗肺炎鏈球菌的抗體是抗原性蛋白質的體內表達及其免疫原性的指征。這些分子對于鑒定如本發明中所述方法中的個別抗原是必需的，所述鑒定是基于特異性抗鏈球菌抗體與相應的肺炎鏈球菌肽或蛋白質的相互作用。為了研究相關的抗體集合，由下列個體中收集人血清I.患有侵入性肺炎鏈球菌感染的恢復期患者，諸如肺炎、菌血癥和腦膜炎(通過醫學微生物學試驗顯示肺炎鏈球菌是起因)的患者，II.取樣時沒有帶菌的健康成人。肺炎鏈球菌建群和感染是常見的，并且作為來自以往接觸的天然免疫的結果呈現抗體。通過一系列的免疫測試對來自患者的97份血清樣品和來自健康成人的50份血清的抗肺炎鏈球菌抗體進行特征鑒定。利用兩種不同的抗原制品，諸如由肺炎鏈球菌血清型4無莢膜突變菌株制備的細菌總提取物和培養物上清液蛋白質，通過ELISA進行基本的特征鑒定。我們分析無莢膜株是一個重要的方面，因為我們避免了由血清型特異性的豐富抗莢膜多糖抗體產生的反應性。最近報道了不僅IgG，而且IgA血清抗體也能夠通過PMNs的FcRlII受體識別并且促進調理作用{PhiIlips-Quagllata,J等，2000}；(Shibuya，Α.等，2000)。IgA抗體的基本作用是中和作用，主要是在粘膜表面。血清IgA的水平反映二聚體分泌型IgA的性質、數量和特異性。為此不僅對血清收集物分析抗鏈球菌IgG，還分析IgA水平。在ELISA分析中，利用高度特異性的第二試劑檢測來自諸如IgG和IgA的高度親和性類型的抗體，但是避免IgM。IgM抗體的產生發生于初級適應性體液反應期間，并且導致低親和性的抗體，而IgG和IgA抗體已經進行過親和性突變，并在抵抗或預防疾病中更有價值。在給定的稀釋度中比較抗體效價，其中反應是線性的(圖IA和1B.)。基于IgG和IgA針對兩種復合抗原性混合物的反應性對血清進行分級，選擇最高的通過免疫印跡作進一步測試。這種分析確認預選擇血清針對多種肺炎球菌蛋白的高度抗體反應性，特別是在與未選擇的低效價血清進行比較時(圖1C)。血清的ELISA分級還與相同肺炎鏈球菌株的表面染色十分關聯(圖ID和1E)，這提示通過ELISA檢測的多數抗體與表面抗原相對應。這種廣泛的抗體特征鑒定方法已經導致抗肺炎球菌超免疫血清的清楚鑒定。將來自患者和健康供體組的2x5份選擇的血清合并以便進一步富集豐富的抗體，但仍然具有不同個體的抗體集合的表現。通過親和層析從合并的血清中純化IgG和IgA抗體，并除去大腸桿菌反應性抗體以避免細菌表面展示篩選中的背景。實施例2肺炎鏈球菌的高度隨機且框架選定的小片段基因組DNA文庫的產生實驗步驟鏈球菌基因組DNA的制備。將來自凍存穿刺斜面的肺炎鏈球菌血清型4(臨床分離物，用傳統血清型進行分型)接種于50mlTodd-HewittBroth培養基中并在37°C通風振蕩培養18小時。隨后收獲培養基，以l，600xg離心15分鐘并去上清。細菌沉淀用PBS洗3次并小心重懸于0.5ml溶菌酶溶液(100mg/ml)中。加入0.Iml的10mg/ml熱處理RNaseA和20U的RNaseTl，小心混和并將此溶液在37°C保溫1小時。加入0.2ml的20%SDS溶液和0.Iml的蛋白酶K(10mg/ml)后將此試管在55°C溫育過夜。隨后加入1/3體積的飽和NaCl并將該溶液在4°C溫育20分鐘。在微量離心管中沉淀提取物(13，OOOrpm)并將上清液轉移至新管中。用Wi0H/CHC13/IAAQ5241)和CHC13/IAAQ41)抽提該溶液。通過加入0.6倍體積的異丙醇于室溫沉淀DNA，用消毒的巴斯德移液管從所述溶液中將DNA纏繞在上面并轉移入含80%冰凍乙醇的試管中。通過以10-12，OOOxg離心沉淀回收DNA，隨后進行空氣干燥并溶于ddH20中。小基因組DNA片段的制備。將基因組DNA片段用杯狀洞角超聲波儀(裝備了BB5杯狀洞角的BandelinSonoplusUV2200超聲波儀，10秒脈沖，100%功率輸出)機械切割成大小150_300bp之間的片段或通過溫和的DNaseI處理(Novagen)切割成大小50_70bp范圍內的片段。觀察到當將DNA斷裂成150-300bp大小范圍內的片段時，超聲波降解法產生了密集得多的片段大小分布。不過，盡管DNA廣泛暴露于超聲波誘導的流體力學剪切力中，并不能有效和可重復地實現隨后的片段大小減小。所以，利用Novagen的鳥槍裂解試劑盒通過溫和的DNaseI處理獲得50_70bp大小的片段。制備試劑盒所提供的DNaseI的120稀釋液并在胞(12存在的條件下于60μ1的體積中在20°C消化5分鐘以確保酶的雙鏈切割。用2μ1的0.5MEDTA終止反應并在2%TAE-瓊脂糖凝膠上評估片段化效率。此處理導致基因組DNA全部斷裂成近似50-70bp的片段。隨后在存在每種dNTP100μM的條件下用T4DNA聚合酶將片段末端補平以保證末端的有效對齊。片段可立即用于連接反應或凍存于_20°C備用。載體的描述。在pASK-IBA主鏈{Skerra，A.，1994}上構建載體pMAL4.31，用卡那霉素抗性基因調換內酰胺酶(bla)基因。此外將bla基因克隆入多克隆位點。編碼成熟β-內酰胺酶的序列之前有ompA的前導序列以使其能有效分泌穿過細胞質膜。而且編碼成熟β-內酰胺酶的頭12個氨基酸的序列(間隔序列)接著ompA前導肽序列之后以避免序列直接在前導肽酶切割位點之后融合，因為，例如，此區域的正電荷氨基酸簇會減少或完全破壞穿越細胞質膜的遷移{KajaVa，A.等，2000}。SmaI限制性位點是用于文庫插入的。用于回收選定片段的上游FseI位點和下游NotI位點在SmaI位點兩側。所述的三個限制性位點在編碼所述的12個氨基酸間隔序列的序列之后插入，插入方式是bla基因轉錄于-1閱讀框架中，導致在NotI位點之后15bp產生了一個終止密碼子。+Ibp插入恢復了blaORF從而產生了β內酰胺酶蛋白并隨之獲得了氨芐青霉素抗性。通過將IamB基因克隆入pEHl的多克隆位點構建載體pMAL9.l{Hashemzadeh-Bonehi,L.等，1998}。隨后，在第巧4位氨基酸之后將含限制位點FseI、SmaI和NotI的序列插入IamB中。此插入的閱讀框架以此方式構建，即，通過用FseI和NotI消化從質粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進行轉移產生了IamB的連續閱讀框架以及各自的插入片段。通過將btuB基因克隆入pEHl的多克隆位點構建載體pMALlO.1。隨后，在第236位氨基酸之后將含限制位點FseIJbaI和NotI的序列插入btuB中。此插入的閱讀框架以此方式選擇，即，通過用FseI和NotI消化從質粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進行轉移產生了btuB的連續閱讀框架以及各自的插入片段。通過將fhuA基因克隆入pEHl的多克隆位點構建載體pHIEll。隨后，在第405位氨基酸之后將含限制位點FseIJbaI和NotI的序列插入fhuA中。此插入的閱讀框架以此方式選擇，即，通過用FseI和NotI消化從質粒pMAL4.31切下框架選定的DNA片段進行轉移產生了fhuA的連續閱讀框架以及各自的插入片段。對于框架選擇的文庫克隆和評估。將肺炎鏈球菌基因組DNA片段連接入載體PMAL4.31的SmaI位點中。將重組DNA通過電穿孔進入DHlOB電感受態大腸桿菌細胞(GIBC0BRL)并將轉化子鋪于補充了卡那霉素(50μg/ml)和氨芐青霉素(50μg/ml)的LB瓊脂上。平板在37°C溫育過夜并收集菌落進行大量DNA提取。貯藏并保留一個有代表性的平板以便收集菌落供菌落PCR分析和大規模測序。最初用簡單菌落PCR檢測確定大致的片段大小分布以及插入效率。結合插入位點的完整性以及框架選擇的精確性(3n+l準則)由測序數據評估片段的精確大小。有關細菌表面展示的文庫克隆和評估。用限制性酶FseI和NotI從含肺炎鏈球菌文庫的pMAL4.31載體上切下基因組DNA片段。隨后將全部片段群轉移入已用FseI和NotI消化的質粒PMAL9.1(LamB)或pHIEllO^huA)。利用這兩種識別8bp富含GC序列的限制性酶，在各個平臺載體中保持PMAL4.31載體中選定的閱讀框架。然后通過電穿孔將所述質粒文庫轉化入大腸桿菌DH5ci細胞中。將細胞鋪于補充了50μg/ml卡那霉素的大LB瓊脂平板上并以產生清晰可見單菌落的密度在37°C培養過夜。隨后將細胞從這些平板表面刮下，用新鮮LB培養基漂洗并以等份試樣貯存于-80°C以備文庫篩選。結果用于框架選擇的文庫。在pMAL4.31載體中產生了大小分別約為70和300bp的兩個文庫(LSPn70和LSPn300)。對于每個文庫而言，大約1μgpMAL4.31質粒DNA和50ng片段化的肺炎鏈球菌基因組DNA的連接和隨后的轉化在框架選擇后產生了4χ105-2χ106個克隆。為了評估文庫的隨機性，對大約600個隨機選擇的LSPn70克隆進行測序。生物信息分析顯示這些克隆中只有極少的克隆出現了一次以上。另外，還顯示出90%的克隆大小落在大小25-100bp之間的范圍內，平均大小為52bp(圖2)。幾乎所有序列都遵從3n+l原則，顯示出所有克隆均為正確的框架選擇。細菌表面展示文庫。大腸桿菌表面的肽展示要求將來自LSPn文庫的插入片段從框架選擇載體PMAL4.31轉移至展示質粒pMAL9.1(LamB)或pHIEll(FhuA)。用FseI和NotI限制酶切割基因組DNA片段而5ng插入片段與0.1μg質粒DNA連接并隨后轉化入DH5α細胞產生了2-5χ106個克隆。將克隆從LB平板上刮下并凍存而無需進一步擴增。實施例3用細菌表面展示基因文庫和人血清鑒定來自肺炎鏈球菌的高免疫原性肽序列實驗步驟MACS篩選。將來自給定文庫的約2.切108個細胞在補充了50μg/ml卡那霉素的5mlLB培養基中于37°C生長2小時。通過加入ImMIPTG30分鐘誘導表達。用新鮮的LB培養基漂洗細胞兩次并將大約MlO7個細胞重懸于100μ1LB培養基中并轉移至Eppendorf管中。將純化自血清的10μg生物素化的人Ig(iS加入細胞中并將此懸浮液在4°C溫和搖動溫育過夜。加入900μ1LB培養基，將懸浮液混和并隨后在4°C于6，OOOrpm離心10分鐘(對于IgA篩選而言，使用10μg的純化IgA并用生物素化的抗人IgG二抗捕捉它們)。用ImlLB漂洗細胞一次，然后重懸于100μ1LB培養基中。加入10μ1與鏈霉親和素偶聯的MACS微珠(MiltenyiBiotech,Germany)并在4°C繼續溫育20分鐘。之后加入900μ1LB培養基并將MACS微珠細胞懸浮液加到固定于磁鐵上且已平衡好的MS柱(MiltenyiBiotech,Germany)上。(所述MS柱通過用Iml70%乙醇洗滌一次和^iilLB培養基洗滌兩次進行平衡。)隨后用:3mlLB培養基洗柱三次。去除磁鐵后，用^iilLB培養基洗脫細胞。用3mlLB培養基洗柱后，將2ml洗脫液再次加到同一柱上并重復洗滌和洗脫步驟。第三次進行上樣、洗滌和洗脫操作，產生最終的洗脫液ani。第二輪篩選如下進行。通過離心收集最終的洗脫液中的細胞并重懸于補充了50μg/ml卡那霉素的1mlLB培養基中。將培養物在37°C溫育90分鐘隨后用ImMIPTG誘導30分鐘。隨后收集細胞，用ImlLB培養基洗滌一次并重懸于10μ1LB培養基中。再次加入10μg生物素化的人IgG并將懸浮液在4°C溫和搖動溫育過夜。所有其它步驟完全與第一輪篩選相同。將兩輪篩選后的細胞鋪于補充有50μg/ml卡那霉素的LB瓊脂平板上并于37°C培養過夜。通過測序和蛋白質印跡分析評估選定的克隆。將選定的克隆在37°C于補充有50μg/ml卡那霉素的:3mlLB培養基中培養過夜以便用標準方法制備質粒DNA。在MWG(Germany)上或與TIGR(U.S.A.)協作完成測序。為了進行蛋白質印跡分析，用10%SDS-PAGE分離大約10_20μg總細胞蛋白并印HybondCII(AmershamPharmaciaBiotech,England)±。ffit^J15，000人血清作為一抗和15，000稀釋的偶聯至HRP的抗人IgG或IgA抗體作為二抗檢測LamB或FhuA融合蛋白。用ECL檢測試劑盒(AmershamPharmaciaBiotech,England)進行檢測。或者，用兔抗i^huA或兔抗LamB多克隆免疫血清作為一抗與偶聯至HRP的相應二抗聯合進行融合蛋白的檢測。結果使用生物素化的Igs通過磁性活化細胞分選術(MACQ篩選細菌表面展示文庫。用來自患者血清或健康人血清的生物素化人IgGs和IgA集合篩選pMAL9.1中的LSPn70文庫和pHIEll中的LSPn300文庫(參閱實施例1從人血清制備抗體)。如在實驗步驟下所述完成選擇步驟。圖3A顯示了用LSPn-70文庫和PSPn3-IgGs進行篩選的一個代表性的實例。正如從MACS篩選的第一輪選擇后的菌落數中可見的，最終回收到的細胞總數從hlO7個細胞急劇下降到大約切104個細胞，而不加入抗體進行的選擇則顯示下降到大約^clO3個細胞(圖3A)。第二輪之后，用PSPn3-Ig(iS回收到相似數目的細胞，而當不加入來自人血清的IgG時回收到的細胞少于10個，這清楚地證明了選擇依賴于肺炎鏈球菌特異性抗體。為了評估篩選的效果，隨機挑選26個選定的克隆并進行使用篩選性IgG合并物(PSPn7)的免疫印跡分析(圖3B)。此分析表明約90%的選定克隆顯示出對存在于相關血清中的抗體的反應性而表達無肺炎鏈球菌特異性插入片段的LamB的對照菌株則不與同一種血清反應。通常，觀察到的反應比例在35-90%范圍內。菌落PCR分析顯示所有的選定克隆都含有預期大小范圍內的插入片段。隨后對大量隨機挑選的克隆(600-1200個克隆/每次篩選)進行測序，鑒定出用于篩選的人血清抗體特異地識別的基因和相應的肽或蛋白質序列。特定克隆被選擇的頻率至少在部分程度上反映了用于選擇的血清中識別該克隆所呈遞表位的特異抗體的豐度和/或親和力。在這方面令人吃驚的是，來自某些ORF(例如SP2216，SP0117,SP0641,SP2136，SP2190，SP0107，SP0082)的克隆被選擇次數超過100次，證明了它們的高度免疫原性特性。表1總結了獲自所有12個已進行篩選的資料。表1中給出的所有克隆都已通過用來自單個克隆的全細胞提取物進行蛋白質印跡分析證實以顯示與各個篩選中所用人血清集合的指征反應性。正如從表1中可見的，將鑒定的ORF的獨特區域鑒定為免疫原性的，因為大小不定的蛋白質片段通過平臺蛋白質展示在表面上。更值得關注的是，通過細菌表面展示篩選所鑒定的大部分基因編碼附著于肺炎鏈球菌表面和/或被分泌的蛋白質。這與肺炎鏈球菌毒性中表面附著或分泌蛋白質的預期作用是一致的。實施例4用個體人血清對高度免疫原性肽序列的反應性的評估。實驗步驟肽合成利用標準F-moc化學法在Rink酰胺樹脂(P^)Chem,Tubingen,Germany)上用SyroII合成儀(Multisyntech，ffitten,Germany)小規模地合成肽(^ig樹脂，平行的至多288個)。在裝配序列后，用Fmoc-印silon-氨基己酸(作為接頭)和生物素(Sigma，St.Louis,MO；像正常的氨基酸一樣進行活化)延伸所述肽。用93%TFA，5%三乙基硅烷和2%水作用一小時將肽從樹脂上切下。真空下干燥肽并由乙腈/水(11)凍干三次。通過在ReflexIIIMALDI-TOF(Bruker，BremenGermany)進行質譜分析來檢驗正確物質的存在。使用所述肽而不需要進一步純化。酶聯免疫測定法(ELISA)按照制造商的說明以10μg/ml的濃度將生物素標記的肽(于N端)涂布于鏈霉親合素ELISA平板(EXICON)上。依照制造商的建議(稀釋度1，000χ)使用高特異性的辣根過氧化物酶(HRP)-偶聯的抗人IgG二抗(SouthernBiotech)0于兩種血清稀釋液，200X和1，000X中對血清進行測試。人工涂布后，通過Gemini160ELISA機器人(TECAN)以嵌入式ELISA讀取器(GENIOS，TECAN)對肽平板進行處理和分析。分析中包括大約110名患者和60名健康成人血清。在選定克隆的生物信息分析之后，設計并合成相應的肽。如果表位具有超過26個氨基酸殘基，就制備重疊肽。用N末端生物素標簽合成所有的肽并將其用作鏈霉親和素包被的ELISA平板上的包被試劑。分析分兩步進行。首先，基于它們對個別血清的反應性選擇肽，所述個別血清包括在用于制備供細菌表面展示的IgG和IgA篩選試劑的血清集合內。對于2M個肽的血清反應性的總結顯示于表2中，所述肽代表來自以20份用于抗原鑒定的人血清(代表5種血清的4種不同集合)進行分析的基因組篩選的肺炎鏈球菌表位。通過基于陽性血清數目和反應程度對每種肽計算的分值對肽進行比較。所述的肽的范圍包括高度反應性和廣泛反應性的肽至弱陽性的肽。在最具有反應性的肽中包括已知的抗原，其中一些還在有關鼻咽攜帶或膿毒癥的動物攻擊模型中起保護作用(例如I^spA/SPOin，絲氨酸蛋白酶/SP0641，組氨酸三聯蛋白/SP117Q。未呈現陽性反應的肽不包括在進一步更詳細的研究中。其次，針對顯示出對篩選血清具有特異的高反應性的肽檢測來自侵入性肺炎球菌病患者或來自健康成人和兒童的大量非預選個體血清。在疾病期間通過利用三份系列血清樣品對血清轉化測試高度陽性的肽，所述血清樣品從侵入性肺炎球菌病患者中縱向收集，第一份在疾病發生前(pre)，第二份在疾病的急性期(發病5天之內)而第三份在疾病的恢復期(發病后>3周)。兩個不同患者的兩次代表性ELISA實驗得以顯示，展示出血清轉化為多種肽，提示表位特異性抗體水平在疾病發生前是低的，并在急性期和恢復期中得以誘導(圖5)。顯示這種抗體模式的抗原對于開發疫苗特別有價值(例如SP2216，SP2109,SP1175,SP0117,SP0082)。實施例5用鑒定自肺炎鏈球菌的高度免疫原性蛋白質進行的基因分布研究。實驗步驟通過PCR進行肺炎球菌抗原的基因分布研究。理想的疫苗抗原應是存在于該疫苗所指向的所有或絕大部分靶生物體菌株內的抗原。為了確定編碼已鑒定的肺炎鏈球菌抗原的基因是否普遍存在于肺炎鏈球菌菌株內，用特異于目的基因的引物對一系列獨立的肺炎鏈球菌分離株進行PCR。如圖4A中所示，獲得覆蓋了最頻繁出現于患者中的血清型的肺炎鏈球菌分離株。如果有可能覆蓋所有的已鑒定免疫原性表位，就針對所有已鑒定的ORF設計作為引物的寡核苷酸序列，產生大約1，OOObp的產物。如實施例2中所述制備所有的肺炎鏈球菌菌株的基因組DNA。按制造商的說明書(Invitrogen，TheNetherlands)用Taq聚合酶(IU)、200nMdNTPs、寡核苷酸各IOpMol和試劑盒在25μ1反應體積內進行PCR。作為標準，進行30個循環(Ix5分鐘，95°C，30x:30秒95°C，30秒56°C，30秒72°C，Ix4分鐘.720C)，除非條件需修改以適合個別引物對。結果通過PCR檢測編碼免疫原性蛋白質的所有已鑒定基因是否存在于50個不同的肺炎鏈球菌菌株中(圖4A)。作為一個實例，圖4B顯示了對于SP1604而言所有指定50個菌株的PCR反應。正如明顯可見的，基因存在于所有被分析的菌株中。對來自類型14菌株的PCR片段進行測序顯示，與肺炎鏈球菌類型4菌株相比，414bp中有6bp是不同的，導致這兩個分離株中三個氨基酸的差異。對于總共50個被分析基因中，有31個存在于所有被測試的菌株中，而9個基因在被測試的50個菌株中的10個以上菌株中缺乏(表幻。幾個基因(SP0667，SP0930)顯示出大小的差異且不存在于所有的分離菌株中。某些基因顯示出了大小的變化，但卻在所有被測菌株中都是保守的。對產自一種菌株的PCR片段進行測序并隨后與類型4菌株比較證實了正確DNA片段的擴增并顯示了表3中所指出的序列差異程度。重要的是，許多已鑒定抗原的序列和大小在所有菌株中都是很保守的且因此是預防肺炎球菌感染的新疫苗候選物。實施例6從來自肺炎鏈球菌并展示于大腸桿菌表面的高度免疫原性蛋白質/肽所免疫的小鼠中獲得的免疫血清的鑒定。實驗步驟從小鼠中產生免疫血清將含有編碼與肺炎鏈球菌肽融合的平臺蛋白的質粒的大腸桿菌克隆在補充有5(^8/!111卡那霉素的1^培養基中于371培養。110稀釋過夜培養物，培養至0D_為0.5并用0.2mMIPTG誘導2小時。將沉淀的細菌細胞懸浮于PBS緩沖液中并在冰上通過超聲波降解法破裂，產生粗細胞提取物。根據OD6tltl測量值，將相當于切107個細胞的等分試樣靜脈注射入NMRI小鼠中，2周后加強免疫一次。第二次注射1周后提取血清。通過肽ELISA測量表位特異的抗體水平。抗原的體外表達通過免疫印跡檢測體外培養的肺炎鏈球菌血清型4的抗原表達。測試不同的生長培養基和培養條件以便檢測總裂解產物和細菌培養上清液中抗原的存在。當檢測到相應于預計的分子量和電泳遷移率的特定條帶時認為表達得到確認。細胞表面染色流式細胞術分析如下進行。細菌在根據免疫印跡顯示導致抗原表達的培養條件下生長。細胞在Hanks平衡鹽溶液(HBSQ中洗兩次并將細胞密度調整到在100μ1HBSS,0.5%BSA中大約為1X106CFU。與50-100倍稀釋的小鼠抗血清一起在4°C溫育30-60分鐘后，在過量HBSS，0.5%BSA中通過離心洗去未結合抗體。將用熒光素(FITC)特異標記的山羊抗小鼠二抗(F(ab’)2片段與細胞一起在4°C保溫30-60分鐘。漂洗細胞后，用2%多聚甲醛固定細胞。用BectonDickinsonFACScan流式細胞儀檢測被結合的抗體并用計算機軟件CELLQuest進一步分析數據。陰性對照血清包括小鼠免疫前血清和用制備自IPTG誘導的大腸桿菌細胞的裂解產物產生的小鼠多克隆血清，所述大腸桿菌是用編碼基因IamB或fhuA且無肺炎鏈球菌基因組插入片段的質粒轉化的。殺菌(殺傷)試驗將小鼠巨噬細胞(RAWM6.7或P388.Dl)和細菌溫育并通過菌落計數測定60分鐘后可存活細菌的損失。簡而言之，細菌用Hanks平衡鹽溶液(HBSS)洗兩次并將細胞密度調整到在50μ1HBSS中大約1X105CFU。將細菌與小鼠血清(高達25%)和豚鼠補體(高達5%)以總體積ΙΟΟμΙ于4°C保溫60分鐘。將預調理的細菌與巨噬細胞(小鼠細胞系RAW264.7或P388.Dl；每100μ1為2Χ106個細胞)以120的比例混合并于37°C旋轉搖床上500rpm保溫。將各樣品的等分試樣稀釋于無菌水中并室溫溫育5分鐘以裂解巨噬細胞。然后將系列稀釋液鋪到Todd-HewittBroth瓊脂平板上。將平板在37°C溫育過夜，并用Coimtermat閃射計數器(IULInstruments)對菌落進行計數。對照血清包括小鼠免疫前血清和用制備自IPTG誘導的大腸桿菌的裂解產物產生的小鼠多克隆血清，所述大腸桿菌是用含有基因IamB或fhuA而無肺炎鏈球菌基因組插入片段的質粒轉化的。結果抗原的體外表達。通過利用針對抗大腸桿菌克隆產生的血清在體外分析肺炎鏈球菌血清類型4中的抗原蛋白質的表達，所述大腸桿菌克隆含有編碼與肺炎鏈球菌肽融合的平臺蛋白的質粒。首先，利用大腸桿菌克隆通過肽ELISA和/或免疫印跡測定特異性抗體的存在，所述大腸桿菌克隆表達包埋于LamB或!^huA平臺蛋白中的給定表位。然后，使用制備自肺炎鏈球菌血清型4菌株的總細菌裂解物和培養上清液通過免疫印跡分析陽性血清(數據未顯示)。這種分析是確定蛋白質是否全部表達的第一個步驟，并且如果是，在該生長條件下，從而通過FACS分析評價多肽的表面表達。基于文獻數據分析，不是所有的蛋白都在體外條件下表達。肺炎鏈球菌的細胞表面染色。隨后，細菌表面對于一些抗原性蛋白的可接近性通過基于流式細胞計的測試進行證實。鏈球菌與未免疫的血清以及由肺炎鏈球菌裂解物或具有質粒的大腸桿菌克隆產生的多克隆血清一起進行溫育，所述質粒編碼與肺炎鏈球菌肽融合的平臺蛋白，隨后用熒光標記的二抗進行檢測。如在圖6A中顯示的，由肺炎鏈球菌的裂解物產生的抗血清包含針對表面組分的抗體，肺炎鏈球菌血清型4細胞群體的熒光的明顯改變證實了這一點。對于針對許多已鑒定的肺炎球菌抗原的肽所產生的多克隆血清，觀察到了肺炎鏈球菌血清型4細胞的相似細胞表面染色(圖6B和表4)。在一些情況中，如通過柱狀圖(圖6B)的兩個峰的檢測指示的，細菌的亞群沒有被染色。這種現象可能是在細菌生長過程中基因產物的差異表達、由其它表面分子或血漿蛋白質導致的不充足的抗體水平或對抗體結合的部分抑制的結果。體外殺菌活性。調理吞噬殺傷是宿主對胞外細菌，諸如肺炎鏈球菌的防衛體系的基礎。如果由特殊抗原誘導的抗體能夠與活化的補體組分(Obi)結合，結合針對細菌抗原的抗體的細胞表面是易受調理素作用的并且由吞噬細胞(巨噬細胞和嗜中性粒細胞)誘導殺傷(殺菌)。已經顯示在體外試驗中測量的人血清的抗-肺炎球菌殺菌活性可以與接種疫苗的個體的體內保護作用具有相關性{Romero-Steiner，S.等，1999}。在圖7中顯示的實例和在表4中顯示的總結表示了用相應表位在小鼠中產生的抗原特異性抗體測量的殺菌活性。按照這些數據，一些新的肺炎球菌抗原誘導了功能性抗體(例如SP0082，SP2216，SP2136，SP0454，SP0069，SP0369等)。重要的是，證實了眾所周知的保護性肺炎球菌抗原，PspA(SP0117)在非常相同的試驗中是強陽性的。這些實驗證實了生物信息預測，即許多蛋白質因它們的信號肽序列而被輸出，此外顯示了它們存在于肺炎鏈球菌血清型4的細胞表面上。它們還證實對于由具有功能特性的人抗體的識別，這些蛋白質是可獲得的，并且使它們成為對于開發針對肺炎球菌性疾病的疫苗有價值的候選物。實施例7對誘導保護性免疫應答的肺炎球菌抗原的鑒定實驗方法重組肺炎球菌蛋白質的表達基因/DNA片段的克隆使用基因特異性引物通過PCR從肺炎鏈球菌(菌株T4，莢膜型4)的基因組中擴增目標基因/DNA片段。除了基因特異性部分以外，所述引物還具有協助擴增的PCR產物定向克隆的限制性酶切位點。所述引物的基因退火(特異性)部分在長度上的范圍介于15-M個堿基之間。用適當的限制性酶消化獲得PCR產物并將其克隆在pET28b(+)載體上(N0VAGEN)。一旦證實了重組質粒包含目標基因，對作為表達宿主的大腸桿菌BL21stai·細胞(INVITR0GEN)進行轉化。對這些細胞進行優化以有效地表達目標基因。表汰和鈍化蛋白質培養具有重組質粒的大腸桿菌BL21star細胞直到在所需培養體積中達到對數期。一旦達到0.8的OD6tltlnm，用ImM的IPTG于37°C誘導培養物3小時。通過離心收獲所述細胞，通過凍融結合的方法裂解，隨后用‘Bug-buster，N0VAGEN’分裂細胞。通過離心，將裂解物分離成可溶的部分(上清液)和不可溶的部分(沉淀)。取決于蛋白質的定位，隨后采用不同的純化策略。如果蛋白是在可溶的部分，通過使上述上清液與Ni-Agarose珠(Ni-NTA-Agarose，QIAGEN)結合來進行蛋白質的純化。由于在表達蛋白的C端或者N端或者兩端的五組氨酸(HIS)的存在，當其它的污染蛋白質被洗滌緩沖液從柱上洗滌下來時，其與Ni-agarose結合。用IOOmMimmidazole洗脫所述蛋白質并且濃縮所述洗脫物，通過Bradford分析蛋白質的濃度并通過PAGE和蛋白質印跡檢查進行檢測。如果所述蛋白質存在于不可溶的部分中，將沉淀溶解在包含8M尿素的緩沖液中。使用上述的相同的材料和方法在變性條件下(在包含8M尿素的緩沖液中)進行純化。濃縮洗脫物并以逐步方式進行透析以去除所有的尿素。通過SDS-PAGE檢測所述蛋白質并通過Bradford方法測量濃度。動物保護研究使用雌性小鼠C3H(HeNHsd；A,B,C，D:agouti，野生型，自交)。主動免疫皮下注射50yg的重組蛋白并用完全弗氏佐劑(CFA)輔助。在第14和第觀天，用相同量的蛋白加強免疫動物兩次，但用不完全弗氏佐劑(IFA)輔助。將眾所周知的保護性抗原I^pA(SP0117)用作陽性對照，而將未免疫的(PBS或者CFA/IFA佐劑注射的)小鼠用作陰性對照。使用相應的重組蛋白通過ELISA在第35-38天測量抗體效價，并測定其在200.00-1.000.000范圍內(終點效價)。被動免疫在腹膜內接種肺炎鏈球菌之前2小時，用150-300μ1小鼠血清對首次實驗的小鼠進行腹膜內免疫。細菌激發制備肺炎鏈球菌的血清型6Β的冷凍甘油貯存物并用于所有的實驗。通過0D600nm測量測定適當估計的細胞數量。為了確定存在于制備自冷凍甘油貯存培養物的接種物中的真正存活的細胞數量，使用6個系列稀釋度通過接種在平板上確定集落形成單位。通過在鼠尾靜脈內地注射或者腹膜內地注射IO4-IO8細菌/小鼠。在激發后，通過監控存活率2-3周來測量免疫的保護性效果并以％的動物總數(10/組)中表示。結果在本發明中，確定了由細菌表面展示鑒定的6個不同肺炎球菌抗原在小鼠膿毒癥/致死率模型中具有保護作用。用代表SP2190、SP2216和SP0667蛋白的重組抗原進行的免疫獲得了最佳保護水平，而SP0368、SP1732和SP0498顯示了較低的保護水平(圖8)。如已經通過被動血清轉移實驗所證實的，抗體介導了保護性作用(圖9)。相對于來自陰性對照組的小鼠，接受特異性抗-SP2190和抗-SP2216抗體的首次實驗的小鼠免于死亡。重要的是，如已經在圖9中顯示的，這些抗原的組合導致了提高的保護。與用100μ1的每種特異性抗血清(補充以100μ1的首次實驗的血清)的血清治療相比，用150μ1的由重組SP2190或重組SP2216產生的免疫血清(補充以150μ1首次實驗的血清)進行的被動免疫導致了較低水平的存活率。這些實驗強烈支持這些抗原的組合在針對肺炎球菌的疾病的接種中具有有益的效果。由于用于免疫的抗原來自血清型4菌株，并且激發菌株是血清型6Β的，這些實驗證實了所述抗原是交叉保護性的。所述SP2216，SP2190和SP1732重組蛋白在從侵入性肺炎球菌性疾病中恢復的患者，以及在那些接觸肺炎球菌的健康個體(在家庭中的兒童)的血清中檢測到了最高水平的抗體(數據未顯示)。在細菌表面展示篩選中鑒定的最頻繁的抗原是SP2216蛋白。具體的目的是比較由人抗體選擇的這種蛋白質(N-端氨基酸序列)或者未選擇的這種蛋白質(C-端氨基酸序列)的亞結構域的保護性(圖10Α)。用兩種不同的結構域(作為重組抗原表達的)免疫后，變得顯而易見的是SP2216蛋白的免疫原性部分具有保護性潛能，而未被選擇的結構域是無效的并且可與陰性對照相當(圖10Β)。基于該實驗，由細菌表面展示檢測的表位鑒定了細菌蛋白的保護性表位和區域并且可以將這種信息用于隨機設計基于本發明所述的抗原的亞單位的疫苗。實施例8確定保護性抗原的序列保守性實驗方法免疫印跡總細菌裂解物和培養上清液樣品制備自體外生長的肺炎鏈球菌菌株。將代表48種不同血清型的60個(臨床分離株)包括在本研究中。使用BioRadMini-Protean3Cell電泳系統通過SDS-PAGE分離大約25μg總蛋白質/泳道，并將蛋白質轉移到硝酸纖維素膜(ECL,AmershamPharmacia)上。在5%牛奶中封閉過夜后，將用來自血清型4菌株的重組蛋白SP2216、SP1732和SP2190(并將SP0117/PspA作為內對照)免疫產生的超免疫小鼠血清以5，OOOx稀釋度加入，并使用HRPO標記的抗-小鼠IgG進行檢測。DNA測序使用校正聚合酶Expand(ROCHE)通過PCR擴增來自肺炎鏈球菌(血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F)的基因組DNA的SP1732、SP2190和SP22126基因。使用長度介于27-31個堿基的基因特異性引物來擴增整個開放閱讀框。將獲得的PCR產物克隆到pCR2.1-TOPO載體(Invitrogen)。在確證(MWG)序列之前，使用QIAprep小量制備試劑盒toiagen)純化重組質粒DNA。除了所述7個血清型外，通過PCR擴增來自其它41個不同血清型的SP2216基因，并對純化的PCR產物進行測序。結果鑒定誘導抗體的保守抗原對于開發有效疫苗是關鍵的，所述抗體與不同的臨床分離株具有交叉反應性。其與靶向肺炎球菌性疾病的基于蛋白的疫苗尤其相關，因為肺炎鏈球菌(肺炎球菌)的超過90個的不同血清型與人類感染相關聯。在完全分析中，確定了由全部來自血清型4的菌株的SP2216、SP2190和SP1732誘導的抗體與在免疫印跡分析中測試的所有不同的血清型具有廣泛的交叉反應性(圖11)。顯著地，顯示電泳遷移率變化(指示不同大小)的SP2190抗原保持了抗體反應性，強烈支持優勢免疫表位是保守的。與此相對地，我們檢測到了與抗-PspA抗體較低的交叉反應性，這與在這種抗原的免疫原性氨基酸序列中已知的差異是一致的。為了直接解決鑒定的保護性抗原在肺炎鏈球菌的不同血清型中是否是保守的這一問題，對SP2216、SP1732和SP2190基因進行了DNA序列分析。SP2216和SP1732是高度保守的，僅檢測到少數幾個氨基酸變化。對來自代表47個不同肺炎鏈球菌血清型的47個不同臨床分離株的SP22W基因進行測序，并僅在分析菌株的其中兩個中檢測到了僅一個氨基酸交換(圖12)。在大多數分析的菌株(6個中的4個)中檢測到了SP1732基因的一個或兩個氨基酸交換(圖13)。如在圖14中顯示的，所述2190抗原在相應基因的氨基酸序列中顯示了巨大的變異性。由于插入和缺失，很難計算在不同SP2190變體中的精確的氨基酸同源性，但是可以估計其在介于約60和90%之間。但是，基于圖8，9和11表現的實驗，氨基酸同一性對于誘導交叉反應性和交叉保護性抗體是足夠的。參考文獻Adamou,J.，等Q001).InfectImmun69:949_58。Altschul,S.，等(1990).TournalofMolecularBiology215:403_10。Bennett,D.，等(1995).TMolRecognit8:52_8。Brown,J.，等Q001).InfectImmun69:6702_6。Burnie,J.，等(1998).TAntimicrobChemother41:319_22。Clackson,T.，等(1991).Nature352:624_8。Devereux,J.，等(1984).Nucleicacidsresearch12:387_95。DiGuiImi,Α.，等(2002).EMBORep3:728-34.Doherty,Ε.，等(2001)·AnnuRevBiophysBiomolStruct30:457-4750Eisenbraun，Μ.，等(1993).DNACellBiol12:791-7。EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventabIeDiseases,7thEdition-SecondPrinting(ThePinkBook).ThePinkBookispublishedbytheCentersforDiseaseControlandPrevention,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices。Etz,H.，等QOOl).J.Bacteriol183:6924_35。Ganz,Τ.(1999).Science286:420-421。Georgiou,G.(1997).NatureBiotechnoloRY15:29-34。Gray,B.，等(1979).JInfectDis140:979-83。Gray，B.，等(1986).PediatrInfectDis5:201-7。Hashemzadeh-Bonehi，L.，等(1998).MolMicrobiol30:676-678。Hausdorff，W.，等Q001)·Lancet357:950_2。Heinje,vonG.(1987)e.g.SequenceAnalysisinMolecularBiology,AcedimicPressHemmer,B.，等(1999).NatMed5:1375-82。Hoe,N.，等Q001).JInfectDis183:633_9。Hornef，M.，等Q002)·NatImmunol3:1033-40。Hoskins,J.，等QOOl).JBacteriol183:5709-17。Hyde,T.，等(2001).JAMA286:1857-62。82Jedrzejas,M.(2001).MicrobiolMolBiolRev65187-207。Johanson,K.，等(1995).TBiolChem270:9459-71Jones,P.，等(1986).Nature321:522_5。Kajava,Α.，等(2000).TBacteriol182:2163_9。Kohler,G.，等(1975).Nature256:495_7。Kolaskar,A.，等(1990).FEBSLett276172-4。Lewin，A·，等(2001).TrendsMolMed7:221-8。Marks，J.，等(1992).Biotechnology(NY)10:779-83。McCafferty,J.，等(1990).Nature348:552-40McCormick,Α.，等(2003).NatMed9:424-30。McDaniel,L.，等(1991).InfectImmun59:222_8。Navarre,W.，等(1999).MicrobiolMolBiolRev63174-229Okano,H.，等(1991).TNeurochem56:560_7。OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpression；CRCPress,BocaTation,FL(1988)foradescriptionofthesemoleculesOrange,Μ.,等(1993).PediatrInfectDisJ12244-6Pelton,S.，等(2003).Vaccine21:1562-71。Phillips-Quagliata,J.，等Q000)·TImmunol165:2544_55。Rammensee,H.，等(1999).Immunogenetics50:213_9。Roche,H.，等Q003).InfectImmun711033-41.Romero-Steiner,S.，等(1999).ClinInfectDis29:281_8。Rosenow,C.，等(1997).MolMicrobiol25:819_29。Seeger,C.，等(1984).ProcNatlAcadSciUSA81:5849_52。Shibuya,A.，等(2000).NatureImmunology1:441-6。Skerra,Α.(1994).Gene151:131_5。Talkington,D.，等(1996).MicrobPathog2117-22。Tang,D.，等(1992).Nature356152-4。iTempest,P.，等(1991).BiotechnoloRY(NY)9:266-71。Tettelin,H.，等Q001).Science293:498_506。Tourdot,S.，等(2000).Eur.丁Immunol30:3411-21。Whitney,C.，等Q000).NEngI.丁Med3431917-24。Wiley,J.(1987)CurrentProtocolsinMolecularBiology。ffizemann,T.，等(2001).InfectImmun69:1593-8。表1通過細菌表面展示鑒定的免疫原性蛋白質權利要求1.一種編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的分離的核酸分子，所述核酸分子包含選自由下列各項組成的組中的核酸序列a)與選自kqIDNo1，101-144的核酸分子具有至少70%序列同一性的核酸分子。b)與a)的核酸分子互補的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個連續堿基的核酸分子，d)在嚴緊雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)如果沒有遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸分子雜交的核酸分子。2.按照權利要求1的分離的核酸分子，其中序列同一性是至少80%，優選至少95%，尤其是100%。3.一種編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的分離的核酸分子，所述核酸分子包含選自由下列各項組成的組中的核酸序列a)與選自SeqIDNo2_6、8、10-16、18-23、25_31、；34、36、38-42、44、47-48、51、53、55-62、64、67、71-76、78-79、81-94、96-100的核酸分子具有至少96%的序列同一性的核酸分子，b)與a)的核酸分子互補的核酸分子，c)包含a)或b)的核酸分子的至少15個連續堿基的核酸分子，d)在嚴緊雜交條件下與a)、b)或c)的核酸分子退火的核酸分子，e)如果沒有遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。4.一種包含核酸序列的分離的核酸分子，所述核酸序列選自由下列各項組成的組中a)選自SeqIDNo9、17、M、32、37、43、52、54、65_66、70、80的核酸分子，b)與a)的核酸互補的核酸分子，c)如果沒有遺傳密碼的簡并性，與a)、b)、c)或d)中所定義的核酸雜交的核酸分子。5.按照權利要求1、2、3或4任一項的核酸分子，其中所述核酸是DNA。6.按照權利要求1、2、3、4或5任一項的核酸分子，其中所述核酸是RNA。7.按照權利要求1-5任一項的分離的核酸分子，其中所述核酸分子分離自基因組DNA，尤其是來自肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)的基因組DNA。8.包括按照權利要求1-7任一項的核酸分子的載體。9.按照權利要求8的載體，其中所述載體適合于由按照權利要求1-7任一項的核酸分子編碼的超免疫血清反應性抗原或其片段的重組表達。10.一種包括按照權利要求8或9的載體的宿主細胞。11.一種包括由按照權利要求1、2、5、6或7任一項的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原及其片段，其中所述氨基酸序列選自由kqIDNo145,245-288組成的組中。12.一種包括由按照權利要求3、5、6或7任一項的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原及其片段，其中所述氨基酸序列選自由kqIDNo146-150,152,154-160，162-167，169-175，178，180，182-186，188，191-192，195，197，199-206，208，211，215-220，222-223，225-238，240-242，244組成的組中。13.—種包括由按照權利要求4、5、6或7任一項的核酸分子編碼的氨基酸序列的超免疫血清反應性抗原及其片段，其中所述氨基酸序列選自由kqIDNo153，161，168，176，181，187，196，198，209-210，214，224組成的組中。14.一種超免疫血清反應性抗原的片段，其選自由如下肽組成的組中包含表2“預測的免疫原性氨基酸”和“已鑒定的免疫原性區域的定位”欄的氨基酸序列的肽；表2的血清反應性表位，尤其是含以下氨基酸的肽SeqIDNo145的第4_11位、35_64位、66_76位、101-108位、111-119位和57-114位；SeqIDNo146的第5-27位、32-64位、92-102位、107-113位、119-125位、133-139位、148-162位、177-187位、195-201位、207-214位、241-251位、2M-269位、285-300位、302-309位、317-324位、332-357位、365-404位、411-425位、443-463位、470-477位、479-487位、506-512位、515-520位、532-547位、556-596位、603-610位、616-622位、624-629位、636-642位、646-665位、667-674位、687-692位、708-720位、734-739位、752-757位、798-820位、824-851位、856-865位和732-763位；SeqIDNo147的第14-21位、36-44位、49-66位、102-127位、162-167位、177-196位、45-109位和145-172位；SeqIDNo148的第17-35位、64-75位、81-92位、100-119位、125-172位、174-183位、214-222位、230-236位、273-282位、287-303位、310-315位、331-340位、392-398位、412-420位、480-505位、515-523位、525-546位、553-575位、592-598位、603-609位、617-625位、631-639位、644-651位、658-670位、681-687位、691-704位、709-716位、731-736位、739-744位、750-763位、774-780位、784-791位、799-805位、809-822位、859-870位、880-885位、907-916位、924-941位、943-949位、973-986位、1010-1016位、1026-1036位、1045-1054位、1057-1062位、1082-1088位、1095-1102位、1109-1120位、1127-1134位、1140-1146位、1152-1159位、1169-1179位、1187-1196位、1243-1251位、1262-1273位、1279-1292位、1306-1312位、1332-1343位、1348-1364位、1379-1390位、1412-1420位、1427-1436位、1458-1468位、1483-1503位、1524-1M9位、1574-1588位、1614-1619位、1672-1685位、1697-1707位、1711-1720位、1738-1753位、1781-1787位、1796-1801位、1826-1843位、132-478位、508-592位和1753-1810位JeqIDNo149的第15-43位、49_55位、71-77位、104-110位、123-130位、162-171位、180-192位、199-205位、219-227位、246-2M位、264-270位、279-287位、293-308位、312-322位、330-342位、349-356位、369-377位、384-394位、401-406位、416-422位、432-439位、450-460位、464-474位、482-494位、501-508位、521-529位、536-546位、553-558位、568-574位、584-591位、602-612位、616-626位、634-646位、653-660位、673-681位、688-698位、705-710位、720-726位、736-749位、833-848位、1-199位、200-337位、418-494位和549-647位；SeqIDNo150的第9-30位、65-96位、99-123位、170-178位和1-1位feqIDNo151的第7-32位、34-41位、96-106位、127-136位、154-163位、188-199位、207-238位、272-279位、306-312位、318-325位、341-347位、353-360位、387-393位、399-406位、434-440位、452-503位、575-580位、589-601位、615-620位、635-640位、654-660位、674-680位、696-701位、710-731位、1-548位和660-691位；SeqIDNo152的第4-19位、35-44位、48-59位、77-87位、93-99位、106-111位、130-138位、146-161位和78-84位JeqIDNo153的第24-30位、36-43位、64-86位、93-99位、106-130位、132-145位、148-165位、171-177位、189-220位、230-249位、251-263位、293-300位、302-312位、323-329位、338-356位、369-379位、390-412位和179-193位；SeqIDNo154的第30-39位、61-67位、74-81位、90-120位、123-145位、154-167位、169-179位、182-197位、200-206位、238-244位、267-272位和230-265位；SeqIDNo155的第14-20位、49-65位、77-86位和2_68位JeqIDNo156的第4_9位、26_；35位、42-48位、53-61位、63-85位、90-101位、105-111位、113-121位、129-137位、140-150位、179-188位、199-226位、228-237位、248-255位、259-285位、299-308位、314-331位、337-343位、353-364位、410-421位、436-442位和110-144位；SeqIDNo157的第36-47位、55-63位、94-108位、129-134位、144-158位、173-187位、196-206位、209-238位、251-266位、270-285位、290495位、300-306位、333-344位、346-354位、366-397位、404-410位、422-435位、439-453位、466-473位、515-523位、529-543位、554-569位、571-585位、590-596位、607-618位、627-643位、690-696位、704-714位、720-728位、741-749位、752-767位、780-799位、225-247位和480-507位；SeqIDNo158的第16-25位、36-70位、80-93位、100-106位和78-130位；SeqIDNo159的第18-27位、41-46位、50-57位、65-71位、79-85位、93-98位、113-128位、144-155位、166-178位、181-188位、201-207位、242-262位、265-273位、281-295位、303-309位、318-327位和36-64位；SeqIDNo160的第7-29位、31-44位、50-59位、91-96位、146-153位、194-201位、207-212位、232-238位、264-278位、284490位、296-302位、326-353位、360-370位、378-384位、400-405位、409-418位、420-435位、442-460位、499-506位、529-534位、556-562位、564-576位、644-651位、677-684位、687-698位、736-743位、759-766位、778-784位、808-814位、852-858位、874-896位、920-925位、929-935位、957-965位、1003-1012位、1021-1027位、1030-1044位、1081-1087位、1101-1111位、1116-1124位、1148-1159位、1188-1196位、1235-1251位、1288-1303位、1313-1319位、1328-1335位、1367-1373位、1431-1437位、1451-1458位、1479-1503位、1514-1521位、1530-1540位、1545-1552位、1561-1568位、1598-1605位、1617-1647位、1658-1665位、1670-1676位、1679-1689位、1698-1704位、1707-1713位、1732-1738位、1744-1764位、1-70位、154-189位、922-941位、1445-1462位和1483-1496位；SeqIDNo161的第6-51位、81-91位、104-113位、U6-137位、150-159位、164-174位、197-209位、215-224位、229-235位、256-269位、276-282位、307-313位、317-348位、351-357位、376-397位、418-437位、454-464位、485-490位、498-509位、547-555位、574-586位、602-619位和452-530位JeqIDNo162的第25-31位、39-47位、49-56位、99-114位、121-127位、159-186位、228440位、253-269位、271-279位、303-315位、365-382位、395-405位、414-425位、438-453位和289-384位；SeqIDNo163的第9-位、41-47位、49-位、68-78位、108-114位、117-122位、132-140位、164-169位、179-186位、193-199位、206-213位、244-251位、267-274位、289-294位、309-314位、327-333位、209-249位和286-336位；SeqIDNo164的第9-28位、53-67位、69-82位、87-93位、109-117位、172-177位、201-207位、220-227位、242-247位、262-268位、305-318位、320-325位和286-306位；SeqIDNo165的第4-10位、26-39位、47-58位、63-73位、86-96位、98-108位、115-123位、137-143位、148-155位、160-176位、184-189位、194-204位、235440位、254-259位、272-278位和199-283位；SeqIDNo166的第4-26位、33-39位、47-53位、59-65位、76-83位、91-97位、104-112位、118-137位、155-160位、167-174位、198-207位、242-268位、273-279位、292-315位、320-332位、345-3M位、358-367位、377-394位、403-410位、4M-439位、445-451位、453-497位、511-518位、535-570位、573-589位、592-601位、604-610位和202-242位；SeqIDNo167的第8-30位、36-45位、64-71位、76-82位、97-103位、105-112位、134-151位、161-183位、211-234位、253-268位、270-276位、278-284位、297-305位、309-315位、357-362位、366-372位、375-384位、401-407位、409-416位、441-455位、463-470位、475-480位、490-497位、501-513位、524-537位、552-559位、565-576位、581-590位、592-600位、619-625位、636-644位、646-656位和316-419位；SeqIDNo168的第4-17位、52-58位、84-99位、102-110位、114-120位、124-135位、143-158位、160-173位、177-196位、201-216位、223-250位、259-267位、269-275位和1-67位feqIDNo169的第6-46位、57-67位、69-80位、82-133位、137-143位、147-168位、182-187位、203-209位、214-229位、233-242位、246-280位和53-93位feqIDNo170的第7-40位、50-56位、81-89位、117-123位、202-209位、213-218位、223-229位、248-261位、264-276位、281-288位、303-308位、313-324位、326-332位、340-346位、353-372^,434-443位、465-474位、514-523位、556-564位、605-616位、620-626位、631-636位、667-683位、685-699位、710-719位、726-732位、751-756位、760-771位、779-788位、815-828位、855-867位、869-879位、897-902位、917-924位、926-931位、936-942位、981-1000位、1006-1015位、1017-1028位、1030-1039位、1046-1054位、1060-1066位、1083-1092位、1099-1112位、1122-1130位、1132-1140位、1148-1158位、1161-1171位、1174-1181位、1209-1230位、1236-1244位、1248-1254位、1256-1267位、1269-1276位、1294-1299位、1316-1328位、1332-1354位、1359-1372位、1374-1380位、1384-1390位、1395-1408位、1419-1425位、1434-1446位、1453-1460位、1465-1471位、1474-1493位、1505-1515位、1523-1537位、1547-1555位、1560-1567位、1577-1605位、1633-1651位、1226-1309位、1455-1536位和1538-1605位JeqIDNo171的第4-10位、31-39位、81-88位、106-112位、122-135位、152-158位、177-184位、191-197位、221-227位、230-246位、249-255位、303-311位、317-326位、337-344位、346-362位、365-371位、430-437位、439-446位、453-462位、474-484位和449-467位JeqIDNo172的第9-15位、24-；35位、47-55位、122-128位、160-177位、188-196位、202-208位、216-228位、250-261位、272-303位、318-324位、327-339位、346-352位、355-361位、368-373位、108-218位和344-376位JeqIDNo173的第6-14位、17-48位、55-63位、71-90位、99-109位、116-124位、181-189位、212-223位、232-268位、270-294位、297-304位、319-325位、340-348位、351-370位、372-378位、388-394位、406-415位、421-434位和177-277位；SeqIDNo174的第21-39位、42-61位、65-75位、79-85位、108-115位和11-38位；SeqIDNo175的第4-17位、26-39位、61-76位、103-113位、115-122位、136-142位、158-192位、197-203位、208-214位、225-230位、237-251位和207-225位；SeqIDNo176的第5-11位、27-36位、42-53位、62-70位、74-93位、95-104位、114-119位、127-150位、153-159位、173-179位、184-193位、199-206位、222-241位、248-253位、257-280位、289-295位、313-319位、322-342位、349-365位、368-389位、393-406位、408-413位、426-438位、447-461位、463-470位、476-495位、532-537位、543-550位和225-246位；SeqIDNo177的第4-29位、68-82位、123-130位、141-147位、149-157位、178-191位、203-215位、269-277位、300-307位、327-335位、359-370位、374-380位、382-388位、393-400位、410-417位、434-442位、483-492位、497-503位、505-513位、533-540位、564-569位、601-607位、639-647位、655-666位、693-706位、712-718位、726-736位、752-758位、763-771位、774-780位、786-799位、806-812位、820-828位、852-863位、884-892位、901-909位、925-932位、943-948位、990-996位、1030-1036位、1051-1059位、1062-1068位、1079-1086位、1105-1113位、1152-1162位、1168-1179位、1183-1191位、1204-1210位、1234-1244位、1286-1295位、1318-1326位、1396-1401位、1451-1460位、1465-1474位、1477-1483位、1488-1494位、1505-1510位、1514-1521位、1552-1565位、1593-1614位、1664-1672位、1677-1685位、1701-1711位、1734-1745位、1758-1770位、1784-1798位、1840-1847位、1852-1873位、1885-1891位、1906-1911位、1931-1939位、1957-1970位、1977-1992位、2014-2020位、2026-2032位、2116-2134位、1-348位、373-490位、573-767位、903-1043位、1155-1198位、1243-1482位、1550-1595位、1682-1719位、1793-1921位和2008-2110位feqIDNo178的第10-35位、39-52位、107-112位、181-188位、2洸_236位、238-253位、258-268位、275-284位、296-310位、326-338位、345-368位、380-389位、391-408位、410-418位、420-429位、444-456位、489-505位、573-588位、616-623位、637-643位、726-739位、741-767位、785-791位、793-803位、830-847位、867-881位、886-922位、949-956位、961-980位、988-1004位、1009-1018位、1027-1042位、1051-1069位、1076-1089位、1108-1115位、1123-1135位、1140-1151位、1164-1179位、1182-1191位、1210-1221位、1223-1234位、1242-1250位、1255-1267位、1281-U92位、1301-1307位、1315-1340位、1348-1355位、1366-1373位、1381-1413位、1417-1428位、1437-1444位、1453-1463位、1478-1484位、1490-1496位、1498-1503位、1520-1536位、1538-1546位、1548-1570位、1593-1603位、1612-1625位、1635-1649位、1654-1660位、1670-1687位、1693-1700位、1705-1711位、1718-1726位、1729-1763位、1790-1813位、1871-1881位、1893-1900位、1907-1935位、1962-1970位、1992-2000位、2006-2013位、2033-2039位、2045-2051位、2055-2067位、2070-2095位、2097-2110位、2115-2121位、2150-2171位、2174-2180位、2197-2202位、2206-2228位和1526-1560位；SeqIDNo179的第4-17位、35-48位、54-76位、78-107位、109-115位、118-127位、134-140位、145-156位、169-174位、217-226位、232-240位、256-262位、267-273位、316-328位、340-346位、353-360位、402-409位、416-439位、448-456位、506-531位、540-546位、570-578位、586-593位、595-600位、623-632位、662-667位、674-681位、689-705位、713-724位、730-740位、757-763位、773-778位、783-796位、829-835位、861-871位、888-899位、907-939位、941-955位、957-969位、986-1000位、1022-1028位、1036-1044位、1068-1084位、1095-1102位、1118-1124位、1140-1146位、1148-1154位、1168-1181位、1185-1190位、1197-1207位、1218-1226位、1250-1270位、1272-1281位、1284-1296位、1312-1319位、1351-1358位、1383-1409位、1422-1428位、1438-1447位、1449-1461位、1482-1489位、1504-1510位、1518-1527位、1529-1537位、1544-1551位、1569-1575位、1622-1628位、1631-1637位、1682-1689位、1711-1718位、1733-1740位、1772-1783位、1818-1834位、1859-1872位、1-64位和128-495位；SeqIDNo180的第8-28位、32-37位、62-69位、119-125位、137-149位、159-164位、173-189位、200-205位、221-229位、240-245位、258-265位、268-276位、287-293位、296-302位、323-3位禾口1-95位；SeqIDNo181的第9-18位、25-38位、49-63位、65-72位、74-81位、94-117位、131-137位、139-146位、149-158位、162-188位、191-207位、217-225位、237-252位、255-269位、281-293位、301-326位、332-342位、347-354位、363-370位、373-380位、391-400位、415-424位、441-447位和75-107位；SeqIDNo182的第4-位、64-71位、81-87位、96-116位、121-1位、130-139位、148-155位、166-173位、176-184位、203-215位、231-238位、243-248位、256-261位、280-286位、288-306位、314-329位和67-148位；SeqIDNo183的第4-10位、19-37位、46-52位、62-81位、83-89位、115-120位、134-139位、141-151位、168-186位、197-205位、209-234位、241-252位、322-335位、339-345位、363-379位、385-393位、403-431位、434-442位、447-454位、459-465位、479-484位、487-496位和404-420位JeqIDNo184的第10-35位、46-66位、71-77位、84-93位、96-122位、138-148位、154-172位、182-213位、221-233位、245-263位、269-275位、295-301位、303-309位、311-320位、324-336位、340-348位、351-359位、375-381位和111-198位JeqIDNo185的第14-25位、30-42位、47-61位、67-75位、81-91位、98-106位、114-122位、124-135位、148-193位、209-227位和198-213位；SeqIDNo186的第5-18位、45-50位、82-90位、97-114位、116-136位、153-161位、163-171位、212-219位、221-227位、240-249位、267-281位、311-317位、328-337位、375-381位、390-395位、430-436位、449-455位、484-495位、538-543位、548-554位、556-564位、580-586位、596-602位和493-606位JeqIDNo187的第9_25位、28-34位、37-44位、61-68位、75-81位、88-96位、98-111位、119-133位、138-150位、152-163位、168-182位、186-194位、200-205位、216-223位、236-245位、257464位、279-287位、293-304位、311-318位、325-330位、340-346位、353-358位、365-379位、399-409位、444-453位和303-391位JeqIDNo188的第16-36位、55-61位、66-76位、78-102位、121-130位、134-146位、150-212位、221-239位、255-276位、289-322位、329-357位和29-59位；SeqIDNo189的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、124-141位、171-177位、202-217位、221-228位、259-265位、275-290位、293-303位、309-325位、335-；343位、345-351位、365-379位、384-394位、406-414位、423-437位、452-465位、478-507位、525-534位、554-560位、611-624位、628-651位、669-682位、742-747位、767-778位、782-792位、804-812位、820-836位、79-231和359-451位；SeqIDNo190的第5-28位、39-45位、56-62位、67-74位、77-99位、110-117位、124-141位、168-176位、200-230位、237-244位、268-279位、287-299位、304-326位、329-335位、348-362位、370-376位、379-384位、390-406位、420-429位、466-471位、479-489位、495-504位、529-541位、545-553位、561-577位、598-604位、622-630位、637-658位、672-680位、682-688位、690-696位、698-709位、712-719位、724-736位、738-746位、759-769位、780-786位、796-804位、813-818位、860-877位、895-904位、981-997位、1000-1014位、1021-1029位、1-162位、206-224位、2M-350位、414-514位和864-938位；SeqIDNo191的第4-11位、19-49位、56-66位、68-101位、109-116位、123-145位、156-165位、177-185位、204-221位、226-234位、242-M8位、251-256位、259-265位、282-302位、307-330位、340-349位、355-374位、377-383位、392-400位、422-428位、434-442位、462-474位和266-322位；SeqIDNo192的第14-43位、45-57位、64-74位、80-87位、106-127位、131-142位、145-161位、173-180位、182-188位、203-210位、213-219位、221-243位、245-2位、304-311位、314-320位、342-348位、3M-365位、372-378位、394-399位、407-431位、436-448位、459-465位、470-477位、484-490位、504-509位、531-537位、590-596位、611-617位、642-647位、723-734位、740-751位、754-762位、764-774位、782-797位、807-812位、824-831位、838-845位、877-885位、892-898位、900-906位、924-935位、940-946位、982-996位、1006-1016位、1033-1043位、1051-1056位、1058-1066位、1094-1108位、1119-11位、1129-1140位、1150-1157位、1167-1174位、1176-1185位、1188-1201位、1209-1216位、1220-1228位、1231-1237位、1243-1248位、1253-1285位、1288-1297位、1299-1307位、1316-1334位、1336-1343位、1350-1359位、1365-1381位、1390-1396位、1412-1420位、1427-1439位、1452-1459位、1477-1484位、1493-1512位、1554-1559位、1570-1578位、1603-1608位、1623-1630位、1654-1659位、1672-1680位、1689-1696位、1705-1711位、1721-1738位、1752-1757位、1773-1780位、1817-1829位、1844-1851位、1856-1863位、1883-1895位、1950-1958位、1974-1990位、172-354位、384-448位、464-644位、648-7位和1357-1370位JeqIDNo193的第8-27位、68-74位、77-99位、110-116位、124-141位、169-176位、201-216位、220-227位、258-264位、274-289位、292-302位、308-324^,334-342位、344-350位、364-372位、377-387位、399-407位、416-429位、445-458位、471-481位、483-500位、518-527位、547-553位、604-617位、621-644位、662-675位、767-778位、809-816位、15-307位、350-448位和496-620位；SeqIDNo194的第4-17位、24-29位、53-59位、62-84位、109-126位、159-164位、189-204位、208-219位、244-249位、274-290位、292-302位、308-324位、334-342^,344-350位、378-389位、391-397位、401-409位、424-432位、447-460位、470-479位、490-504位、521-529位、538-544位、549-555位、570-577位、583-592位、602-608位、615-630^,635-647位、664-677位、692-698位、722-731位、733-751位、782-790位、793-799位、56-267位、337-似6位和495-601位feqIDNo195的第12-22位、49-59位、77-89位、111-121位、136-148位、177-186位、207-213位、217-225位、227-253位、259-274位、296-302位、328-333位、343-3M位、374-383位、424-446位、448-457位、468-480位、488-502位、507-522位、544-550位、553-560位、564-572位、587-596位、604-614位、619-625位、629-635位、638-656位、662-676位、680-692位、697-713位、720-738位、779-786位、833-847位、861-869位、880-895位、897-902位、911-917位、946-951位、959-967位、984-990位、992-1004位、1021-1040位、1057-1067位、1073-1080位和381-403位feqIDNo196的第4-10位、26-31位、46-56位、60-66位、70-79位、86-94位、96-102位、109-118位、132-152位、164-187位、193-206位、217-224位和81-149位；SeqIDNo197的第4-21位、26-37位、48-60位、71-82位、109-117位、120-128位、130-136位、142-147位、181-187位、203-211位、216-223位、247-255位、257-284位、316-325位、373-379位、395-400位、423-435位、448-456位、479-489位、512-576位、596-625位、641-678位、680-688位、692-715位和；346-453位JeqIDNo198的第10-16位、25-31位、34-56位、58-69位、71-89位、94-110位、133-176位、186-193位、208-225位、240-250位、259-266位、302-307^,335-341位、376-383位、410-416位和316-407位；SeqIDNo199的第1H9位、42-56位、60-75位、82-88位、95-110位、116-126位、132-143位、145-160位、166-172位、184-216位和123-164位feqIDNo200的第11-29位、54-63位、110-117位、139-152位、158-166位、172-180位、186-193位、215-236位、240-251位、302-323位、330-335位、340-347位、350-366位、374-381位和252-299位；SeqIDNo201的第18-27位、35-42位、50-56位、67-74位、112-136位、141-153位、163-171位、176-189位、205-213位、225-234位、241-247位、253-258位、269-281位、288-298位、306-3位、3洸-3；34位、355-369位、380-387位和沘9-320位JeqIDNo202的第7-15位、19-41位、56-72位、91-112位、114-122位、139-147位、163-183位、196-209位、258-280位、326-338位、357-363位、391-403位、406-416位和360-378位；SeqIDNo203的第11-18位、29-41位、43-49位、95-108位、142-194位、204-212位、216-242位、247-256位、264-273位和136-149位；SeqIDNo204的第18-24位、33-40位、65-79位、89-102位、113-119位、130-137位、155-161位、173-179位、183-203位、205-219位、223-231位、245-261位、267-274位、296-306位、311-321位、330-341位、344-363位、369-381位、401-408位、415-427位、437-444位、453-464位、472-478位、484-508位、517-524位、526-532位、543-548位和59-180位；SeqIDNo205的第5-13位、52-65位、67-73位、97-110位、112-119位、134-155位和45-177位JeqIDNo206的第6-位、34-43位、57-67位、75-81位、111-128位、132-147位、155-163位、165-176位、184-194位、208-216位、218-229位、239-252位、271-278位、328-334位、363-376位、381-388位、426-473位、481-488位、492-498位、507-513位、536-546位、564-582位、590-601位、607-623位、148-269位、420-450位和610-648位；SeqIDNo207的第4-12位、20-38位、69-75位、83-88位、123-128位、145-152位、154-161位、183-188位、200-213位、245-250位、266-272位、306-312位、332-339位、357-369位、383-389位、395-402位、437-453位、455-470位、497-503位和1-112位JeqIDNo208的第；35_59位、74-86位、111-117位、122-137位和70-154位feqIDNo209的第洸-42位、54-61位、65-75位、101-107位、123-130位、137-144位、148-156位、164-172位、177-192位、213-221位、231-258位和157-249位JeqIDNo210的第四_38位、61-67位、77-87位、94-100位、105-111位、118-158位和1-97位；SeqIDNo211的第7-21位、30-48位、51-58位、60-85位、94-123位、134-156位、160-167位、169-183位、186-191位、216-229位、237-251位、257-267位、272-282位、287-298位和220-243位；SeqIDNo212的第6-29位、34-47位、56-65位、69-76位、83-90位、123-134位、143-151位、158-178位、197-203位、217-235位、243-263位、303-309位、320-333位、338-348位、367-373位、387-393位、407-414位、416-427位、441-457位、473-482位、487-499位、501-509位、514-520位、530-535位、577-583位、590-602位、605-612位、622-629位、641-670位、678-690位、37-71位和238-307位；SeqIDNo213的第7-40位、121-132位、148-161位、196-202位、209-215位、221_2；35位、248-255位、271-280位、288495位、330-339位、395-409位、414-420位、446-451位、475-487位、556-563位、568-575位、580-586位、588-595位、633-638位、643-648位、652-659位、672-685位、695-700位、710-716位、737-742位、749-754位、761-767位、775-781位、796-806位、823-835位、850-863位、884-890位、892-900位、902-915位、934-941位和406-521位；SeqIDNo214的第9-18位、24-46位、51-58位、67-77位、85-108位、114-126位、129-137位、139-146位、152-165位、173-182位、188-195位、197-204位、217-250位、260-274位、296-313位、343-366位、368-384位、427-434位、9437-446位、449-455位、478-484位、492-506位、522-527位、562-591位、599-606位、609-618位、625-631位、645-652位和577-654位feqIDNo215的第13-20位、26-37位、41-53位、56-65位、81-100位、102-114位、118-127位、163-188位、196-202位、231-238位、245-252位、266-285位、293-298位、301-306位和19-78位JeqIDNo216的第10-23位、32-42位、54-66位、73-91位、106-113位、118-127位、139-152位、164-173位、198-207位、210-245位、284-300位、313-318位、330-337位、339-346位、354-361位、387-393位、404-426位、429-439位、441-453位、467-473位、479-485位、496-509位、536-544位、551-558位、560-566位、569-574位、578-588位、610-615位、627-635位、649-675位、679-690位、698-716位、722-734位、743-754位、769-780位、782-787位和480-550位；SeqIDNo217的第6-39位、42-50位、60-68位、76-83位、114-129位、147-162位、170-189位、197-205位、217-231位、239-248位、299-305位、338-344位、352-357位、371-377位、380-451位、459-483位、491-499位、507-523位、537-559位、587-613位、625-681位、689-729位、737-781位、785-809位、817-865位、873-881位、889-939位、951-975位、983-1027位、1031-1055位、1063-1071位、1079-1099位、1103-1127位、1151-1185位、1197-1261位、1269-1309位、1317-1333位、1341-1349位、1357-1465位、1677-1701位、1981-2025位、2227-2271位、2441-2529位、2765-2791位、2993-3009位、3271-3295位、3517-3541位、3755-3795位、4043-4115位、4361-43774513-4557位、4561-4597位、4601-4718位、4749-4768位、74-171位、452-559位和2951-3061位feqIDNo218的第16-22位、30-51位、70-111位、117-130位、137-150位、171-178位、180-188位、191-196位和148-181位；SeqIDNo219的第6-19位、21-46位、50-56位、80-86位、118-126位、167-186位、189-205位、211-242位、244-267位、273-286位、290-297位、307-316位、320-341位和34-60位JeqIDNo220的第5-位、33-43位、48-54位、58-63位、78-83位、113-120位、122-128位、143-152位、157-175位、185-192位、211-225位、227-234位、244-256位、270-281位、284490位、304-310位、330-337位、348-355位、362-379位、384-394位、429-445位、450-474位、483-490位、511-520位、537-546位、548-554位、561-586位、590-604位、613-629位、149-186位、285-431位和573-659位JeqIDNo221的第546位、49-59位、61-67位、83-91位、102-111位、145-157位、185-192位、267-272位、279-286位、292-298位、306-312位、134-220位、235H位和254-280位feqIDNo222的第5-19位、72-79位、83-92位、119-1M位、140-145位、160-165位、167-182位、224-232位、240-252位、259-270位、301-310位、313-322位、1517-15531823-18492117-21252323-23432609-26252921-29373111-31673375-34253589-36133843-39514195-4229位、1557-1629位、1861-1925位、2133-2183位、2347-2371位、26334695位、29454969位、3175-3215位、3437-3461位、3637-3671位、3955-3999位、4241-4305位、1637-1669位、1933-1973位、2195-2219位、2395-2429位、2699-2737位、29774985位、3223-3267位、3469-3513位、3683-3747位、4003-4039位、4313-4353位、1709-1725位、2029-2053位、2275-2299位、2537-2569位、28034867位、3023-3045位、3303-3351位、3549-3557位、3803-3819位、4123-4143位、4385-4393位、1469-1513位、位、1733-1795位、位、2061-2109位、位、2307-2315位、位、25774601位、位、2889-13位、位、3073-3099位、位、3359-3367位、位、3565-3585位、位、3827-3835位、位、4147-4171位、位、4401-4509位、332-343位、347-367位、384-398位、416-429位、431-446位、454-461位和1-169位；SeqIDNo223的第8-17位、26-31位、56-62位、75-83位、93-103位、125-131位、135-141位、150-194位、205-217位、233-258位、262-268位、281-286位和127-168位JeqIDNo224的第6-12位、69-75位、108-115位、139-159位、176-182位、194-214位和46-161位；SeqIDNo225的第6-13位、18-27位、39-48位、51-59位、66-73位、79-85位、95-101位、109-116位、118-124位、144-164位、166-177位、183-193位、197-204位、215-223位、227-236位、242-249位、252-259位、261-270位、289-301位、318-325位和12-58位；SeqIDNo226的第4-10位、26-32位、48-60位、97-105位、117-132位、138-163位、169-185位、192-214位、219-231位、249-261位、264-270位、292-308位、343-356位、385-392位、398-404位、408-417^,435-441位和24-50位；SeqIDNo227的第10-40位、42-48位、51-61位、119-1位和1-118位；SeqIDNo2的第5-17位、40-58位、71-83位、103-111位、123-140位、167-177位、188-204位和116-1位JeqIDNo2的第4-9位、11-50位、57-70位、112-123位、127-138位和64-107位JeqIDNo230的第9-39位、51-67位和1-101位feqIDNo231的第5-14位、17-25位、28-46位、52-59位、85-93位、99-104位、111-120位、122-131位、140-148位、158-179位、187-197位、204-225位、271-283位、285-293位和139-155位JeqIDNo232的第42-70位、73-90位、92-108位、112-127位、152-164位、166-172位、181-199位、201-210位、219-228位、247-274位、295-302位、322-334位、336-346位、353-358位、396-414位、419-425位、432-438位、462-471位、518-523位、531-536位、561-567位、576-589位、594-612位、620-631位、665-671位、697-710位、718-731位、736-756位、765-771位、784-801位和626-653位feqIDNo233的第8-28位、41-51位、53-62位、68-74位、79-85位、94-100位、102-108位、114-120位、130-154位、156-162位、175-180位、198-204位、206-213位、281-294位、308-318位、321-339位、362-368位、381-386位、393-399位、407-415位和2-13位；SeqIDNo234的第4-39位、48-65位、93-98位、106-112位、116-129位和10-36位；SeqIDNo235的第25-32位、35-50位、66-71位、75-86位、90-96位、123-136位、141-151位、160-179位、190-196位、209-215位、222-228位、235-242位、257-263位、270-280位和209-247位；SeqIDNo236的第5-29位、31-38位、50-57位、62-75位、83-110位、115-132位、168-195位、197-206位、216-242位、249-258位、262-269位、333-340位、342-350位、363-368位、376-392位、400-406位、410-421位、423-430位、436-442位、448-454位、460-466位、471-476位、491-496位、511-516位、531-536位、551-556位、571-576位、585-591位、599-605位、27-70位、219-293位、441-504位和512-584位；SeqIDNo237的第4-12位、14-34位、47-75位、83-104位、107-115位、133-140位、148-185位、187-196位、207-212位、224-256位、258-265位、281-287位、289-296位、298-308位、325-333位、345-355位、365-371位、382-395位、424-435位、441-457位、465-472位、483-491位、493-505位、528-534位、536-546位、552-558位、575-584位、589-600位、616-623位和576-591位；SeqIDNo238的第4-76位、78-89位、91-1位、142-148位、151-191位、195-208位、211-223位、226440位、256-277位、279-285位、290-314位、317-323位、358-377位、381-387位、391-396位、398-411位、415-434位、436-446位、454-484位、494-512位、516-523位、538-552位、559-566位、571-577位、579-596位、599-615位、620-627^,635-644位、694-707位、720-734位、737-759位、761-771位和313-3位JeqIDNo239的第7-38位、44-49位、79-89位、99-108位、117-123位、125-132位、137-146位、178-187位、207-237位、245-255位、322-337位、365-387位、398-408位、445-462位、603-608位、623-628位、644-650位、657-671位、673-679位和111-566位；SeqIDNo240的第6-20位、22-35位、39-45位、58-64位、77-117位、137-144位、158-163位、205-210位、218-2位、2四-236位、239-251位、263-277位、299-307位、323-334位、353-384位、388-396位、399-438位、443-448位、458-463位、467-478位、481-495位、503-509位、511-526位、559-576位、595-600位、612-645位、711-721位、723-738位、744-758位、778-807位和686-720位；SeqIDNo241的第10-33位、35-41位、72-84位、1四-138位、158-163位、203-2位、243-252位、258-264位、279-302位、322-329位、381-386位、401-406位、414-435位和184-385位；SeqIDNo242的第4-9位、19-24位、41-47位、75-85位、105-110位、113-146位和45-62位；SeqIDNo243的第4-25位、52-67位、117-1M位、131-146位、173-180位、182-191位、195-206位、215-221位、229-236位、245-252位、258-279位、286-291位、293-302位、314-320位、327-336位、341-353位、355-361位和383-389位；SeqIDNo244的第14-32位、38-50位、73-84位、93-105位、109-114位和40-70位；SeqIDNo245的第5-26位和22-34位；SeqIDNo246的第23-28位和13-39位；SeqIDNo247的第8-14位和21-34位；SeqIDNo248的第4-13位、20-29位、44-50位、59-74位和41-69位；SeqIDNo249的第4-9位、19-42位、48-59位、71-83位和57-91位JeqIDNo250的第4-14位和10-28位；SeqIDNo251的22-28位、32-42位、63-71位、81-111位、149-156位、158-167位、172-180位、182-203位、219-2位和27-49位feqIDNo252的第17-27位和23-32位；SeqIDNo253的第18-24位和沘_38位feqIDNo254的第9-15位和13-27位JeqIDNo255的第13-22位和18-29位；SeqIDNo256的第17_26位和2-11位；SeqIDNo257的第4-33位和16-32位；SeqIDNo258的第4-10位、37-43位、54-84位、92-127位和15-62位feqIDNo259的第4-14位、20-32位、35-60位、69-75位、79-99位、101-109位、116-140位和124-136位feqIDNo260的第2-13位JeqIDNo261的第4-13位、28-42位和42-57位JeqIDNo262的第4-14位、27-44位和14_；35位JeqIDNo263的第4-12位和1-27位；SeqIDNo264的第4-18位、39-45位、47-74位和35-66位；SeqIDNo265的第8-20位、43-77位和17-36位JeqIDNo266的第4-30位、35-45位、51-57位和；35_49位JeqIDNo267的第4-24位、49-57位和15-34位feqIDNo268的第4-22位和8-27位JeqIDNo269的第13-25位、32-59位、66-80位和21-55位JeqIDNo270的第4_10位、24-33位、35-42位、54-65位、72-82位、98-108位和15-30位feqIDNo271的第8-19位和17-47位JeqIDNo272的第12-18位、40-46和31-52位JeqIDNo273的第4-20位、35-78位、83-102位、109-122位和74-86位JeqIDNo274的第7-17位、21-41位、46-63位和2-20位JeqIDNo275的第30-37位和2_33位JeqIDNo276的第4_13位、17-25位和1-15位；SeqIDNo277的第17-31位、44-51位和20-51位；SeqIDNo278的第20-30位和5-23位JeqIDNo279的第13-33位、48-71位和92-110位JeqIDNo280的第4-9位、50-69位、76-88位、96-106位、113-118位和12-34位；SeqIDNo281的第4-24位和6-位JeqIDNo282的第746位和14-30位JeqIDNo283的第9_39位、46-68位、75-82位、84-103位和洸-44位JeqIDNo沘4的第4_30位、33-107位和58_8412位JeqIDNo285的第4-12位和9-51位JeqIDNo286的第12-18位、29-37位和6-37位JeqIDNo287的第4-21位、33-52位、64-71位和16-37位feqIDNo288的第9-19位和2-30位feqIDNo245的第20-37位JeqIDNo246的第8-27位JeqIDNo247的第10-27位JeqIDNo248的第42_59位和52_69位JeqIDNo249的第63-80位和74-91位JeqIDNo250的第1H8位JeqIDNo251的第沘_49位feqIDNo252的第15-32位JeqIDNo253的第4-20位JeqIDNo254的第10-27位JeqIDNo255的第17-；34位JeqIDNo256的第1-18位JeqIDNo257的第16-33位feqIDNo258的第16-36位、30-49位和43-62位JeqIDNo259的第122-139位feqIDNo260的1-18位JeqIDNo261的第41-58位JeqIDNo262的第15_；35位feqIDNo263的第2-27位feqIDNo265的第18-36位feqIDNo266的第；34_51位feqIDNo268的第9-27itl；SeqIDNo269的第22-47位JeqIDNo271的第18-36位和四_47位JeqIDNo272的第32-52位JeqIDNo273的第72-89位JeqIDNo274的第3-20位JeqIDNo275的第3-21位和15-33位；SeqIDNo276的第1-18位；SeqIDNo278的第6-23位；SeqIDNo279的第93-110位JeqIDNo280的第13_；34位JeqIDNo281的第746位和9-位JeqIDNo282的第16-33位JeqIDNo283的第27-44位feqIDNo284的第67-84位feqIDNo285的第10-33位和洸_50位JeqIDNo286的第7_25位和19-37位JeqIDNo287的第17-37位JeqIDNo288的第3-20位和13-30位feqIDNo145的第62-80位和75-93位feqIDNo147的第92-108位JeqIDNo148的第332-349位、177-200位和1755-1777位；SeqIDNo149的第109-133位、149-174位、260-285位和460-485位feqIDNo150的第洸-47位和42-64位feqIDNo151的第22-41位、35巧4位、115-130位、306-325位、401-420位和454-478位；SeqIDNo155的第22-45位；SeqIDNo160的第156-174位、924-940位、1485-1496位、1447-1462位和1483-1498位；SeqIDNo161的第457-475位JeqIDNo163的第302-325位feqIDNo164的第沘8_305位feqIDNo165的第244-266位和260-282位JeqIDNo166的第204-225位和220-241位JeqIDNo167的第324-345位、340-361位、356-377位、372-393位和388-408位JeqIDNo168的第39-64位JeqIDNo169的第54-76位和70-92位feqIDNo170的第1227-1247位、1539-1559位、1554-1574位、1569-1589位、1584-1604位、1242-1262位、1272-1292位、1287-1308位、1456-1477位、1472-1494位、1488-1510位和1505-1526位JeqIDNo172的第；351_368位JeqIDNo173的第179-200位、195-216位、211-232位、227-248位和243-263位；SeqIDNo174的第13-37位；SeqIDNo175的第208-224itl；SeqIDNo177的第42-64位、59-81位、304-3位、323-348位、465-489位、968-992位、1399-1418位、1412-1431位和2092-2111位；SeqIDNo178的第1528-1547位和1541-1560位；SeqIDNo179的第184-200位、367-388位、382-403位、409-4位、425-444位和438-457位；SeqIDNo180的第27-50位和45-67位；SeqIDNo183的第114-131位和405-419位；SeqIDNo184的第113-134位、1四_150位、145-166位、161-182位和177-198位feqIDNo186的第495-515位feqIDNo187的第346-358位feqIDNo190的第208-224位；SeqIDNo192的第178-194位、202-223位、217-238位、288-308位和1355-1372位；SeqIDNo194的第57-78位；SeqIDNo197的第347-369位、364-386位、381-403位、398-420位、415-437位和432-452位JeqIDNo198的第；347_372位；Seq13IDNo199的第147-163位JeqIDNo200的第洸3-288位feqIDNo202的第361-377位；SeqIDNo204的第82-104位、99-121位、116-138位、133-155位和150-171位；SeqIDNo205的第110-130位和125-145位JeqIDNo206的第613-631位、6洸_644位和196-213位feqIDNo208的第78-100位、95-117位、112-134位和1四_151位；SeqIDNo209的第158-180位、175-197位、192-214位、209-231位和226-248位JeqIDNo210的第30-50位、45-65位和60-79位JeqIDNo213的第431-455位和450-474位JeqIDNo214的第579-601位、596-618位、613_6；35位和630-653位JeqIDNo217的第920-927位、98-119位、114-1；35位、130-151位、146-167和162-182位；SeqIDNo219的第36-59位；SeqIDNo220的第194-216位和381-404位；SeqIDNo221的第236-251位和255-279位feqIDNo222的第80-100位和141-164位feqIDNo223的第128-154位；SeqIDNo224的第82-100位、95-116位和111-134位JeqIDNo227的第55-76位、71-92位和87-110位JeqIDNo229的第91-106位JeqIDNo230的第74-96位；SeqIDNo231的第140-157位；SeqIDNo233的第4-13位；SeqIDNo236的第41-65位和499-523位JeqIDNo239的第122-146位、191-215位、288-313位、445-469位和511-535位JeqIDNo241的第347-368位JeqIDNo242的第46-61位JeqIDNo243的第15-37位、32-57位、101-121位、115-135位、138-158位、152-172位、220-242位和236-258位。15.一種制備按照權利要求11-14任一項的肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段的方法，其包括表達按照權利要求1-7任一項所述的核酸分子。16.一種制備表達按照權利要求11-14任一項的肺炎鏈球菌超免疫血清反應性抗原或其片段的細胞的方法，其包括用按照權利要求8或權利要求9的載體轉化或轉染適當的宿主細胞。17.一種藥物組合物，尤其是疫苗，其包括按照權利要求11-14任何一項定義的超免疫血清反應性抗原或其片段或按照權利要求1-7任一項的核酸分子。18.按照權利要求17的藥物組合物，尤其是疫苗，其特征在于其還包含免疫刺激物質，優選選自包含下列各項的組中聚陽離子聚合物，尤其是聚陽離子肽，免疫刺激性脫氧核苷酸(ODNs)，含有至少兩個賴氨酸-亮氨酸-賴氨酸基序的肽，神經活性化合物，尤其是人生長激素，明礬，弗氏完全或不完全佐劑或它們的組合。19.按照權利要求1-7任一項的核酸分子或按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段在制備藥物制劑，尤其是制備針對肺炎鏈球菌感染的疫苗中的應用。20.一種抗體，或至少其有效部分，其結合于按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段的至少選擇性部分。21.按照權利要求20的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體。22.按照權利要求20或21的抗體，其中所述有效部分包括Fab片段。23.按照權利要求20-22任一項的抗體，其中所述抗體是嵌合抗體。24.按照權利要求20-23任一項的抗體，其中所述抗體是人源化的抗體。25.一種雜交瘤細胞系，其產生按照權利要求20-24的任一項的抗體。26.一種制備按照權利要求20的抗體的方法，其特征在于如下步驟通過對動物施用按照權利要求11-14任一項所定義的超免疫血清反應性抗原或其片段在非人動物中引發免疫應答，從所述動物中去除含抗體的體液，和通過將所述含抗體的體液進行進一步的純化步驟生產該抗體。27.一種制備按照權利要求21的抗體的方法，其特征在于以下步驟通過對動物施用按照權利要求12-15任一項所定義的超免疫血清反應性抗原或其片段在非人動物中引發免疫應答，從所述動物中取出脾臟或脾細胞，產生所述脾臟或脾細胞的雜交瘤細胞，選擇并克隆對所述超免疫血清反應性抗原或其片段特異的雜交瘤細胞，通過培養所述克隆的雜交瘤細胞和任選進一步的純化步驟生產抗體。28.按照權利要求20-M任一項的抗體在制備治療或預防肺炎鏈球菌感染的藥物中的應用。29.一種拮抗劑，其結合于按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段。30.一種鑒定拮抗劑的方法，所述拮抗劑能夠結合于按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段，所述方法包括a)在存在能提供響應候選拮抗劑與所述超免疫血清反應性抗原或其片段的結合的可檢測信號的組分的條件下，將分離的或固定的按照權利要求11-14的任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段與候選的拮抗劑在允許所述候選拮抗劑結合所述超免疫血清反應性抗原或其片段的條件下接觸；和b)檢測響應該拮抗劑與超免疫血清反應性抗原或其片段結合所產生的信號的存在或缺失。31.一種鑒定拮抗劑的方法，所述拮抗劑能降低或抑制按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段與其相互作用配偶體之間的相互作用活性，所述方法包括a)提供按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其超免疫片段，b)提供相互作用配偶體，其針對所述超免疫血清反應性抗原或其片段，尤其是按照權利要求20-M任一項的抗體，c)使所述的超免疫血清反應性抗原或其片段與所述的相互作用配偶體相互作用以形成相互作用復合物，d)提供候選拮抗劑，e)允許所述候選拮抗劑和所述的相互作用復合物之間發生競爭性反應，f)確定所述候選拮抗劑是否抑制或降低了所述超免疫血清反應性抗原或其片段與所述相互作用配偶體之間的相互作用活性。32.按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段在分離和/或純化和/或鑒定所述超免疫血清反應性抗原或其片段的相互作用配偶體中的應用。33.一種體外診斷疾病的方法，所述疾病涉及按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段的表達，所述方法包括確定按照權利要求1-7任一項的編碼所述超免疫血清反應性抗原和片段的核酸序列的存在或按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段的存在。34.一種體外診斷細菌感染，尤其是肺炎鏈球菌感染的方法，所述方法包括分析按照權利要求1-7任一項的編碼所述的超免疫血清反應性抗原及片段的核酸序列的存在或按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段的存在。35.按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段在產生結合于所述超免疫血清反應性抗原或其片段的肽中的應用，其中所述肽選自包含抗促成素的組中。36.按照權利要求11-14任一項的超免疫血清反應性抗原或其片段在制備功能性核酸中的應用，其中的功能性核酸選自包含適體和spiegelmers的組中。37.按照權利要求11-14任一項的核酸分子在制備功能性核糖核酸中的應用，其中功能性核糖核酸選自包含核酶、反義核酸和siRNA的組中。全文摘要本發明公開了編碼超免疫血清反應性抗原或其片段的分離的核酸分子以及來自肺炎鏈球菌的超免疫血清反應性抗原或其片段，分離這種抗原的方法及其具體應用。文檔編號A61K39/00GK102174534SQ20111004234公開日2011年9月7日申請日期2004年4月15日優先權日2003年4月15日發明者A·邁因克,E·納吉,M·漢納,S·德瓦陶伊,U·施蒂爾施奈德申請人:英特塞爾股份公司