專利名稱：一種新的鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療高血糖癥藥物的緩釋劑及其制備方法，具體說是一種新的鹽 酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類降糖藥。雙胍類藥物是國際上公認安全有效的口服降血糖 藥物，為目前成年II型糖尿病的常規用藥，其降糖機制主要通過加強周圍組織對葡萄糖的 攝取和利用，使肌肉組織的無氧糖酵解增加，有氧代謝不變，它濃集在腸壁上，抑制葡萄糖 在腸的吸收，抑制糖異生，抑制高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗劑的作用，及增加胰島素 的敏感性。鹽酸二甲雙胍對胰島功能正常或已喪失的糖尿病人均有降血糖作用，對正常人 無降血糖作用，與正常的胰腺功能和胰島β細胞無關。鹽酸二甲雙胍常用劑量大，為500mg/次，由于其在人體內半衰期較短，為維持有 效血藥濃度，臨床口服普通片每天2-3次，每次1-2片，給患者帶來了不便，同時也因血藥濃 度高低起伏而造成不良反應發生率高，為此有必要對其緩釋制劑進行研究，加以改進，目的 是減少服用次數，使血藥濃度平緩以減少藥物的不良反應。由于鹽酸二甲雙胍是一種水溶性很大的藥物，且劑量較大，因此，制成緩釋片有很 大難度，目前采用普通的緩釋材料羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，緩釋材料使用量 過大，造成片重大，緩釋指標也達不到美國藥典USP32標準中質量指標要求，特別是需要控 制24小時內以一定速度平穩釋放、維持平穩的血藥濃度使之達到良好的治療效果是較困 難的。專利CN1391890A中所說的鹽酸二甲雙胍緩釋片是采用羥丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、羧甲基纖維素鈉等普通的藥學上常用的高分子材料，以形成凝膠型的緩釋劑，且采 用有機羧酸或醇在50-60°C熔融狀態下制粒，工藝操作極不方便，且該制劑也難以達到控制 藥物以一定速度平穩釋放的目的。專利CN1543937C中所說的鹽酸二甲雙胍緩釋片是采用了羥丙基甲基纖維素與微 粉乙基纖維素做緩釋材料，該緩釋材料用量較少，而且隨著二甲雙胍溶解后，緩釋材料形成 的水合凝膠層中產生“蝕洞”從而影響了緩釋效果，難以達到理想的平穩釋放的目的。質量 指標達不到美國藥典USP32版藥品質量標準要求。而且工藝采用常規的濕法制粒技術，工 藝繁瑣。美國百時美-施貴寶公司(BMS)的產品商品名為“Glucophage XR”的鹽酸二甲雙 胍緩釋片，它是用羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂等制成的是 一種凝膠壁壘型親水性骨架緩釋劑，口服藥片遇水后，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 這些形成骨架的高分子材料在藥片的表面迅速形成一層凝膠壁壘層，藥物的釋放由凝膠層 的溶蝕和藥物通過凝膠層的擴散兩種機制所控制。采用這種機理制備的緩釋片，骨架高分 子材料的用量較大，造成片重片型過大。“Glucophage XR”產品的片重為lg，其中有效藥物 為0. 5g，服用時需整粒吞服，不可咬碎，這樣必須吞服片重太大的藥片是很不方便的，尤其是對中國人、對老年人。因此有必要改進技術，研制出片型較小、工藝簡化、成本較低、每天只服一次的鹽 酸二甲雙胍緩釋片。
發明內容
本發明的目的是提供一種新的鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法，該緩釋片片型 較小(片重由原來的1. 2g/片降至0. 7g/片)、每天只服一次，且采用干法制粒技術，讓制備 工藝簡化，成本降低，廉價銷售服務于民眾。為實施本發明的目的所采用的技術方案是由鹽酸二甲雙胍66. 6 % -73. 5 %、殼 聚糖30. 9% -21.5%、共聚維酮2.0% _4.0%、微粉硅膠0.5% _1. 0%組成，其制備方法是 采用干法制粒技術，將原輔料處方量的鹽酸二甲雙胍、殼聚糖、共聚維酮混合均勻后，用干 法制粒機制粒、加入微粉硅膠混勻后壓片即得。本發明采用的鹽酸二甲雙胍原料藥細度80-100目、殼聚糖的規格為高密度120 目、共聚維酮為KollidonVA 64。本發明的原輔料組方中關鍵技術點是，創新采用了海洋生物天然材料一殼聚糖做 緩釋材料，殼聚糖是一種天然聚陽離子堿性多糖，是蝦、蟹等甲殼動物外殼的主要成分，廣 泛存在于自然界，殼聚糖具有很好的生物相容性和生物可降解性，且其降解產物對人體健
康無害。殼聚糖在應用于二甲雙胍緩釋片中，試驗中我們發現，該緩釋材料除了表現出形 成凝膠壁壘層阻滯釋放外，還可與藥物之間形成一定程度的氫鍵吸附，這樣其緩釋效率顯 著增加，因此實現了大幅度降低片重的要求。實驗表明，含藥500mg的鹽酸二甲雙胍緩釋片 的片重從1. 2g/片降低到0. 7g/片，重要的是按照美國藥典標準USP32版檢驗，產品指標全 部符合規定，因此該產品質量達到了國際水平。本發明的第二個技術關鍵點是，由于采用共聚維酮這個特別的輔料，并采用了干 法制粒技術代替傳統的濕法制粒技術，使用的設備是德國亞歷山大生產的干法制粒機，直 接壓制成干顆粒，后進行壓片，這樣避免了制備濕顆粒和烘干的過程，從而降低了生產成 本，大大降低了緩釋片的市場售價。表1是鹽酸二甲雙胍緩釋片中美藥典標準的差距；表2 是對市售0. 5克規格的幾種二甲雙胍緩釋片進行片重、價格、質量比較，用美國藥典標準對 市售國產鹽酸二甲雙胍緩釋片進行檢驗，大部分不符合標準要求。表1鹽酸二甲雙胍緩釋片中美藥典標準的差距
權利要求
1. 一種新型鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于由下列重量百分比的原輔料組成 鹽酸二甲雙胍 66. 6% 73. 5%
2.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于鹽酸二甲雙胍原料藥細度 80 100目、殼聚糖的規格為高密度120目、共聚維酮為Kollidon VA 64。
3.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于采用干法制粒技術制備。
4.根據權利要求1至3任一項所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于將 原輔料處方量的鹽酸二甲雙胍、殼聚糖、共聚維酮混合均勻、用干法制粒機進行干法制粒、 得到顆粒后加入微粉硅膠混合均勻后壓片即得。殼聚糖 共聚維酮 微粉硅膠30. 9% 21. 5% 2. 0% 4. 0% 0. 5% 1. 0%
全文摘要
本發明提供了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法，這種緩釋片是由鹽酸二甲雙胍66.6％-73.5％、殼聚糖30.9％-21.5％、共聚維酮2.0％-4.0％、微粉硅膠0.5％-1.0％組成，其制備方法是采用干法制粒技術，將原輔料處方量的鹽酸二甲雙胍、殼聚糖、共聚維酮混合均勻后，用干法制粒機制粒、加入微粉硅膠混勻后壓片即得。
文檔編號A61K31/155GK102119931SQ20111004117
公開日2011年7月13日 申請日期2011年2月21日 優先權日2011年2月21日
發明者宋偉國, 宋成剛, 張福建, 王旭東, 王福洲 申請人:壽光富康制藥有限公司