專利名稱：治療感染性疾病的藥物、其制備方法及用途的制作方法
治療感染性疾病的藥物、其制備方法及用途
技術領 域本發(fā)明屬于中藥領域，涉及一種治療感染性疾病的藥物、其制備方法及用途。
背景技術：
下呼吸道感染性疾病，常見慢支炎、各種類型的肺炎、支氣管擴張并感染、肺膿瘍、 肺心病并肺部感染等，是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。在所有感染性疾病中發(fā)病率最高，即使 在抗菌藥物開發(fā)突飛猛進的今天，其發(fā)病率、病死率依然居高不下。我國每年約有250萬例 肺炎發(fā)生，12. 5萬人(5%)因肺炎死亡。在美國，肺炎約占入院診斷的1/10，居死亡原因的 第五位。小兒肺炎為我國小兒第一位死亡原因，其死亡率占兒童死亡的1/5。據世界衛(wèi)生 組織(WHO)統(tǒng)計，目前世界人口死亡原因中感染性疾病占1/3，而急性呼吸道感染(主要為 肺炎)死亡人數占其中的1/4，不少慢性疾病患者不是死于原發(fā)病，而是死于肺部感染。近 20年來，肺部感染的菌譜所發(fā)生的變化，已為大家所熟知，霉菌的繼發(fā)亦引起臨床醫(yī)師的重 視。各種原因造成免疫缺陷患者的增加，使一些過去很少致病的病原體如卡氏肺囊蟲和巨 細胞病毒，同樣威脅患者生命，成了診斷和治療中的難題。由于病原體的變遷，細菌耐藥率 的上升，人口老化，免疫損害宿主的增多，重癥監(jiān)護醫(yī)學的發(fā)展與機械通氣應用的增多使得 目前呼吸道感染日益復雜化，尤其是2003年2月開始波及我國及東南亞和歐美各國的非典 型肺炎(SARS)以及2005年肆虐一時的禽流感，對呼吸系統(tǒng)感染控制提出一個新的極其嚴 峻的挑戰(zhàn)。炎癥反應是下呼吸道感染性疾病的核心環(huán)節(jié)，目前針對炎癥反應引起的肺損傷主 要的治療措施有(一 )抗生素目前針對病原體最主要的治療方法是應用抗生素控制感染，臨床針對不同的病原 體，常用的抗生素有內酰胺類(青霉素類和頭孢菌素兩大類)、喹諾酮類、大環(huán)內酯類、 氨基糖甙類等。( 二)糖皮質激素糖皮質激素(以下簡稱激素)具有減輕感染性和非感染性炎性反應，減少滲出，抑 制免疫反應，抗休克，抗毒素等藥理作用，被應用于治療炎癥反應引起的肺損傷。(三)血管活性藥物重癥肺炎存在明顯的肺微循環(huán)障礙，近年來血管活性藥作為輔助用藥在小兒重癥 肺炎的治療中取得明顯的效果。常用的有血管緊張素轉換酶抑制劑，通過抑制血管緊張素 轉換酶，使血管緊張素II及醛固酮生成減少，從而擴張動脈，減少水鈉潴留。同時抑制激肽 酶II的活性，使激肽降解減少，前列腺素(PGE2、PGI2)合成增加，后者可擴張靜脈，改善肺微 循環(huán)。(四)炎癥細胞因子拮抗劑在與炎癥性肺損傷相關的細胞因子中最受關注和研究較多的是腫瘤壞死因子 (TNF)、IL-I β、IL-6和IL-8。當肺上皮和內皮受到直接或間接損傷時，這類細胞因子大量表達和分泌，通過激活中性粒細胞，使其滲出、聚集、與周圍細胞發(fā)生粘附等作用而介導肺 損傷。細胞因子抗體、抑制劑及其受體的拮抗劑通過阻斷細胞因子的上述作用，起到阻滯炎 癥發(fā)生、發(fā)展的作用，從而發(fā)揮明顯的臨床療效。
(五)中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑中性粒細胞彈性蛋白酶能分解多種蛋白質包括細胞外基質成分、彈性蛋白、纖維 蛋白原、蛋白多糖和膠原質，并可損傷微血管內皮細胞導致肺水腫。因此，中性粒細胞彈性 蛋白酶是治療肺部炎證損傷的一個靶點。(六)抗前列腺素類實驗研究表明，在炎癥反應的急性期，前列腺素產生增多主要依賴于環(huán)氧合酶 (COX)-2的合成。巨噬細胞被認為是C0X-2上調后產生前列腺素的主要源泉，而且COX催化 產生的前列腺素可誘導IL-6的表達，故選擇性抑制C0X-2可以降低肺巨噬細胞的IL-6的 產生。另外，在角叉菜膠誘導產生的鼠皮下氣腫模型和胸膜炎模型中，特異的C0X-2阻斷劑 可成功地減輕炎癥反應，提示C0X-2阻斷劑可應用于治療各種炎癥而不產生有害副作用。(七)活性氧的相關治療生物體內有氧化和抗氧化平衡關系，SOD、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶等是體內 重要的抗氧化劑。炎癥反應時，大量氧自由基產生導致氧化和抗氧化平衡失調。外源性給 予SOD、CAT可減少02、H2O2的產生和糾正PGI2/TXA2平衡紊亂，減輕肺損傷。(八)中醫(yī)中藥治療根據肺部感染性疾病的病理特點，中醫(yī)藥治療的中心多集中于清熱解毒的基礎 上，重點防治痰熱的危害。例如雙黃連粉針劑由金銀花、連翹、黃芩組成，現代藥理研究證 實，該藥有明顯抗菌、抗病毒作用。近年來已被廣泛應用于臨床感染性疾病。通過病源學及 病理學方面的研究，提示該藥對感染性疾患的作用是多方面的，不僅表現了對病毒、致病菌 有一定的抑制和殺滅作用，同時還有增強機體免疫力的作用，在抑制病毒，消除癥狀方面更 顯其優(yōu)點。從其藥物組成來看，不僅適用于外感風熱、風溫的初期，而對多種溫熱病的實熱 證均可使用。該針劑不僅可靜脈給藥，而且霧化吸入同樣效果顯著，可使藥物直接作用于氣 管或支氣管粘膜，有利于消除炎性充血水腫，有較好的止咳祛痰作用。關于上述藥物治療的現狀分析如下抗生素應用之初大大提高了人們對感染性疾病的治愈率，延長了人類的壽命。然 而，由于抗生素的長期不合理應用，現階段出現了很多問題，除了抗生素本身的毒性反應 (如對神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝、腎功能損害、胃腸道反應)、過敏反應、易造成二重感染外， 當前呼吸道感染治療所面臨的主要問題是細菌耐藥情況越來越嚴重，越來越復雜。無論是 革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌，我們都遇到了一些難對付的細菌，這些細菌有些至今無 可靠的治療藥物，而另外一些細菌的耐藥性正以驚人的速度在增長，病原菌變遷給臨床治 療和康復帶來了許多新難題。在SARS流行期間，激素強大的抗炎作用被用來防止機體對SARS病毒感染的過 度防御反應所致的組織損傷和器官衰竭，在降低病死率方面是較為成功的，但在挽救了很 多患者生命的同時，也帶來了多方面的副作用，如SARS恢復期的骨壞死、二重感染、結核播 散、電解質紊亂以及糖尿病等，因此激素的應用，仍是一個有爭議的問題。針對炎癥級聯反應病理環(huán)節(jié)研發(fā)的新藥，如炎癥細胞因子拮抗劑、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑以及抗前列腺素類等，現在大多尚處于體外實驗和動物實驗階段，僅有一 小部分藥物進入臨床研究。在最近10年內，國外學者對于拮抗炎癥介質的治療曾進行過 大規(guī)模、耗巨資、跨國度的多中心前瞻性臨床試驗，從已經完成的多項三期臨床試驗結果來 看，不能證明在緩解癥狀和降低病死率方面有益處。中醫(yī)采用傳統(tǒng)湯劑治療該類疾病作了許多嘗試，并對古方化裁基礎上又有許多中 藥顆粒劑、口服液以及靜脈針劑問世，盡管有分型、分期、論治臟腑的不同，清熱解毒仍為其 基本治則，但是清熱解毒煎劑可使血液粘度升高，纖溶活性降低，這表明寒性的清熱解毒藥 對血液流動性和微循環(huán)產生不良影響和副作用。此外，中醫(yī)治療缺乏理論上的突破，中藥復 方發(fā)揮療效的有效成分、作用方式、途徑和靶點等機理尚不十分清楚，且傳統(tǒng)口服給藥方式 收效慢，臨床治療中也只能將其納入輔助用藥的范圍。所有這些方面都提示需要探尋更新的控制炎癥的策略
發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種治療感染性疾病的藥物，通過改善炎癥反應造成的 肺損傷而達到治療作用。本發(fā)明的另一個目的是提供所述藥物的制備方法及用途。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的本發(fā)明提供一種治療感染性疾病的藥物，所述藥物包括以下成分黃芩、桅子、燈 盞細辛和膽酸。進一步，所述藥物僅包含以下四味有效成分黃芩、桅子、燈盞細辛和膽酸。更進一步，所述的藥物，其主要成分按重量份計包括黃芩(以黃芩苷計)60 120份、桅子(以桅子苷計)25 75份、燈盞細辛(以燈盞花乙素計)2 4份、膽酸25 75份。再進一步，優(yōu)選地，所述的藥物，其主要成分按重量份計包括黃芩(以黃芩苷 計)120份、桅子(以桅子苷計)25份、燈盞細辛(以燈盞花乙素計)4份、膽酸25份。本發(fā)明提供的所述藥物選自如下的制劑注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊 齊U、滴丸、口服液、散劑、丸劑。本發(fā)明還提供了所述藥物的制備方法，包括以下步驟1)取黃芩加水提取三次，每次60min，濾過，收集濾液，合并，濃縮至原體積1/2左 右，加鹽酸調節(jié)PH值至1 2，靜置過夜，離心分離，沉淀物加水，加石灰水調pH值至7. 0， 濾過，收集濾液用鹽酸調節(jié)PH值至1 2，靜置過夜，離心分離，沉淀用乙醇洗滌，干燥，即得 黃芩苷；2)取桅子加水提取三次，每次60min，濾過，濾液濃縮，上樹脂柱，用50%乙醇洗 脫，收集洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得；3)取燈盞細辛加75%乙醇回流提取三次，每次2h，濾過，濾液回收乙醇，水沉，上 樹脂柱，用水洗脫，收集洗脫液，濃縮，濾過，沉淀用10 %硫酸溶液調pH值至2. 0 2. 5，靜 置，濾過，沉淀用乙醇、水洗至中性，干燥，用乙醇重結晶，干燥，粉碎，即得；(4)取以上步驟1)_3)所得三種提取物與膽酸混合均勻，按本領域常用的方法制 成制劑，優(yōu)選地，所述膽酸為根據《中國藥典》(2010年版二部)制備的熊去氧膽酸或根據 《國家藥品標準》制備的豬去氧膽酸；
5)取以上步驟1)-4)所得四種成份混合均勻，加輔料適量，用注射用水溶解，超濾，分裝，制成注射劑；6)取以上步驟1)_4)所得四種成份混合均勻，加輔料適量，分別制成口服制劑。本發(fā)明還提供了所述藥物在制備用于治療下呼吸道感染性疾病的藥物中的應用。進一步，所述下呼吸道感染性疾病選自慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴張和/或 感染、肺膿瘍、肺心病和/或肺部感染。本發(fā)明還提供了所述藥物在制備用于抗微生物、抗炎/抗變態(tài)反應、清除氧自由 基和抗氧化損傷、調節(jié)免疫功能、抗凝血和抗血栓形成、改善微循環(huán)和/或保護血管內皮細 胞的藥物中的應用。本發(fā)明還提供了所述藥物在制備用于抗菌、抗流感病毒、鎮(zhèn)咳和/或抗炎消腫的 藥物中的應用。經大量現代藥理學研究發(fā)現，本發(fā)明提供的藥物中的成分對感染性疾病的多個病 理環(huán)節(jié)都有影響，不僅對病原微生物具有直接的抑制和殺傷作用，更重要的是藥物對過度 的炎性反應具有抑制作用，該作用的實現體現在兩個方面一是抗損傷作用，即抗微生物、 抗炎、抗變態(tài)反應、清除自由基和抗氧化等，也就是中醫(yī)所謂的“驅邪”;二是促修復作用，即 通過調節(jié)免疫功能、保護受損的血管內皮細胞、改善微循環(huán)狀態(tài)等增強機體的抗損傷能力， 促進組織修復，也就是中醫(yī)所謂的“扶正”，體現了 “驅邪”和“扶正”的統(tǒng)一。中藥在抗菌、 抗病毒方面遠遠不如西藥抗生素，但中藥的抗內毒素、抗炎、抗氧化以及增強機體免疫力的 功能，是抗生素所不具備的，這也正是中藥抗感染的優(yōu)勢所在。本發(fā)明提供的治療感染性疾病的藥物，主要成分的配伍作用分析如下下呼吸道感染性疾病在臨床上大多表現為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛或胸悶、氣急或 氣喘、或伴尿頻、尿急、尿痛等，表現為熱毒熾盛之象，因此清熱解毒是該類疾病的經典治 法，然而，根據病變局部實變、水腫、糜爛、潰瘍、缺血、血運障礙、組織變性、增生等病理改變 與血絡瘀阻的現代病理學概念相似，將活血化瘀通絡之法引入到呼吸系統(tǒng)感染性疾病的治 療中。活血通絡藥物具有保護受損的內皮細胞、降低血液粘稠度，改善微循環(huán)的作用，有利 于滲出液的吸收和痰的排出，促進支氣管肺組織功能的恢復，能夠運用于呼吸道感染性疾 病的治療。清熱解毒煎劑與活血煎劑配伍對內毒素血癥和非特異性炎癥動物模型的作用為， 兩類藥配伍能使前列腺素E2、內毒素血濃度、全血還原粘度降低，伊文斯藍滲出量減少，足 爪腫脹百分率下降，血漿皮質醇含量增加，纖溶活性增強。其中多數測定結果均優(yōu)于兩類單 獨用藥的動物模型組。由此證明，清熱解毒煎劑與活血煎劑配伍后，更有利于解毒、消炎和 炎癥的治療[43]。同時由于活血藥對清熱解毒藥其副作用有對抗作用，清熱解毒活血煎劑可 使血液粘度降低，纖溶活性明顯增強，因此，兩類藥合用可加速血液循環(huán)，以利毒素的清除， 減少清熱解毒藥的副作用。清熱解毒藥與活血化瘀配伍應用能增加生理情況下腹腔對細菌 吸收能力及腹膜炎情況下的吸收能力[44]。清熱解毒藥與活血化瘀藥同用后產生的協同作 用還表現在抑制病毒性肺炎小鼠肺指數的升高，肺部病變的減輕，并能對抗病毒性肺炎家 兔的發(fā)熱效應，控制炎性病灶，在降低血粘度，提高超氧化物歧化酶的活力方面也有協同作 用。因此，本發(fā)明提供的藥物遵循中醫(yī)藥理論配伍而成，同時以研究實驗和臨床實踐為基礎 ，將清熱解毒和涼血通絡相結合，能有效阻抑下呼吸道感染性疾病炎癥損傷級聯反應。經過本發(fā)明人的大量實驗驗證，本發(fā)明藥物各主要成分的抗炎癥性損傷的藥理作 用具體如下(一 )抗微生物作用黃芩含有的黃芩苷具有廣譜的抗菌作用，如對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌與 肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性菌和腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌等革蘭氏陰性球菌有抑制作 用。黃芩苷與B-內酰胺類青霉素如羥氨芐青霉素合用能有效提高對耐青霉素酶金黃色葡 萄球菌的抗菌效價。黃芩苷還有抗肺炎衣原體和保護細胞作用。此外，黃芩苷在體外有較 好的抗白念珠菌作用桅子對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌、白喉桿菌、人型結核桿菌等具 有中等強度抗菌作用。其水浸液在體外能抑制各種皮膚真菌，水煎液在體外能殺死鉤端螺 旋體及血吸蟲，并且有抗?？刹《镜淖饔?。膽酸也顯示了對革蘭氏陽性球菌較強的抑菌活性。( 二 )抗炎、抗變態(tài)反應作用黃芩苷、黃芩素及其它黃酮類化合物對多型變態(tài)反應有不同程度的抑制作用，尤 其對I型變態(tài)反應為強。黃芩抑制抗原與IgE結合，抑制肥大細胞釋放組胺而成為較好的 臨床抗變態(tài)反應劑。與變態(tài)反應有關的疾病最常見的是支氣管哮喘，黃芩素對支氣管過敏 性收縮及過敏性氣喘均有緩解作用，并與麻黃堿有協同作用。桅子生品的抗炎作用最強，并具有抗過敏反應的作用。膽酸也具有抗炎、抗變態(tài)反應作用。(三)清除氧自由基和抗氧化損傷黃芩苷具有較強的自由基清除活性。燈盞花素同時具有清除氧自由基和抗氧化損傷的作用。牛黃具有抗氧化損傷的作用。(四)調節(jié)免疫功能黃芩苷對紅細胞免疫粘附功能具有促進作用。桅子與當歸組成的復方對與細胞免疫系統(tǒng)的機能失常有關貝切特氏綜合征所表 現的口腔粘膜病變和外生殖器潰瘍有效，且抑制IV型過敏性反應并對細胞免疫有抑制作用。(五)抗凝血和抗血栓形成黃芩素能抑制凝血酶及凝血酶受體緊張肽誘導的血纖維蛋白溶酶原激動劑抑制 因子-I(PAI-I)的生成。桅子甙具有抗血栓作用。燈盞花總黃酮在體外和體內對ADP、花生四烯酸(AA)或血小板活化因子(PAF)弓丨 起的血小板聚集均有明顯抑制作用。燈盞花素既能影響內源性凝血途徑，又能作用于外源 性凝血途徑，其對血小板第3因子有較強的抑制作用，能減少凝血酶原轉化為凝血酶，并能 顯著增加纖維蛋白的纖溶活性。(六)改善微循環(huán)
燈盞花素具有改善微循環(huán)的作用。(七)保護血管內皮細胞黃芩苷雖不能消除細菌內毒素(ET)所致的內皮細胞脫落現象的發(fā)生，但卻很大 程度上保護內皮細胞間的細胞連接，減輕ET所致的胞漿疏松，線粒體腫脹和內質網擴張。桅子果實提取物(GFE)體外能增強內皮細胞的增殖。桅子果實水提取物可顯著增 加細胞中DNA和蛋白質的合成。燈盞花素對血小板活化因子(P AF)致肺微血管內皮細胞損傷具有保護作用。燈盞 花素可抑制PAF誘導的肺微血管內皮細胞損傷。綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明提供的治療感染性疾病的藥物，從中醫(yī)絡病理論出發(fā)，將中醫(yī)宏觀辨證與 西醫(yī)微觀辨病相結合，根據臨床實踐的基礎上形成的中醫(yī)理論_ “毒損肺絡”病機理論，并 結合現代醫(yī)學有關下呼吸道感染性疾病病理過程及治療的研究成果，由黃芩、桅子、燈盞細 辛和膽酸配伍而成，針對感染性疾病的中心環(huán)節(jié)_炎癥反應，清除炎癥介質和自由基等有 害物質，改善局部微循環(huán)狀態(tài)，從而減輕炎癥病理損傷，同時具有調節(jié)整體內環(huán)境的作用， 能夠有效治療下呼吸道感染以及由感染誘發(fā)的急性肺損傷，且藥效物質和作用機理相對清
林 疋。
以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中圖1為RT-PCR擴增產物電泳圖；圖2為擴增熔解曲線圖，其中，從左到右分別為TLR7、β-actin、Myd88、IRAK4、 P65、TRAF6。
具體實施例方式下面結合具體的實施例，并參照數據進一步詳細描述本發(fā)明。應理解，這些實施例 只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在以下的實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領域中公知的常規(guī)方法。 所用試劑的來源、商品名以及有必要列出其組成成分者，均在首次出現時標明，其后所用相 同試劑如無特殊說明，均以首次標明的內容相同。以下實施例以舉例的方式，旨在說明本發(fā)明治療感染性疾病的藥物的具體配方組 成、制備方法及其功能和效果。實施例1里黃芩(以黃芩苷計)120mg、桅子(以桅子苷計)25mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)4mg、膽酸25mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，各綜合指標和 主要影響因素肺指數、全血白細胞總數、存活率、肺系數均為最佳水平。實施例2里黃芩(以黃芩苷計)60mg、桅子(以桅子苷計)75mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)2mg、膽酸25mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，能使全血白細 胞數、肺泡灌洗液淋巴細胞百分比顯著降低。
實施例3鹿黃芩(以黃芩苷計)60mg、桅子(以桅子苷計)50mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)2mg、膽酸50mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，能使肺灌洗液 中白細胞數顯著降低。實施例4鹿黃芩(以黃芩苷計)60mg、桅子(以桅子苷計)25mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)2mg、膽酸50mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，能使全肺泡灌 洗液腫瘤壞死因子顯著降低。實施例5鹿黃芩(以黃芩苷計)120mg、桅子(以桅子苷計)50mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)4mg、膽酸75mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，動物存活數最聞。實施例6鹿黃芩(以黃芩苷計)120mg、桅子(以桅子苷計)25mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)4mg、膽酸75mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，能使肺指數顯 著降低。實施例7鹿黃芩(以黃芩苷計)60mg、桅子(以桅子苷計)25mg、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)4mg、膽酸75mg按藥品常用制備方法制備。制成的制劑用于藥效學研究，能使肺勻漿中 NO濃度顯著降低。實施例8和9研究了本發(fā)明提供的治療感染性疾病的藥物的抗病原微生物作用。 下呼吸道感染通常統(tǒng)稱為肺部感染，病原微生物是引起各種肺部感染、炎癥性疾病的主要 因素，主要有細菌，其次為病毒、支原體，偶有衣原體、立克次體等，在我國仍屬細菌感染性 疾病高發(fā)的國家。病原微生物在肺內的生長繁殖，能造成多種組織損傷和功能活動的改變， 引起各種呼吸道癥狀，因此抑殺病原微生物對肺部感染的治療具有重要意義。實施例8 體外抗菌作用(一)實驗目的觀察本發(fā)明藥物體外對呼吸道感染常見細菌的抑殺作用，并采用試管稀釋法測定 其最小抑菌濃度(MIC)。(二)實驗材料1、實驗用菌株實驗所用菌株均為北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學病原實驗室提{共。金黃色葡萄球菌(簡稱“金葡”)(26102)乙型鏈球菌(簡稱“乙鏈”)(32204)枯草桿菌(簡稱“枯草”)(44813)大腸埃希菌(簡稱“大腸”)(44813) 銅綠假單胞菌(簡稱“綠膿”)(10104)白色念珠菌(簡稱“白念”)2、培養(yǎng)基營養(yǎng)肉湯、含血清營養(yǎng)肉湯、營養(yǎng)瓊脂、真菌培養(yǎng)基，均為健力園醫(yī)藥公司提供。 3、藥物實施例1提供的藥物(以下簡稱“例1藥物”)，顏色外觀呈棕黃色，含 量17. 4mg/ml，批號=20060410 ；雙黃連，600mg，批號0501004，哈藥集團中藥二廠；青霉素G鈉，批號0503032，華業(yè)制藥集團股份有限公司；硫酸鏈霉素，批號05111102，山東瑞陽制藥有限公司。(三)實驗方法1、菌液配制金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌分別接種于營養(yǎng)肉湯中；乙 型鏈球菌接種于血清肉湯中；白色念珠菌接種于真菌培養(yǎng)基中，37°C，18 24h培養(yǎng)后，將 培養(yǎng)18h的細菌用比濁法配制成1.5億/ml的菌液，4°C保存(3天內使用)備用。2、藥液配制用營養(yǎng)肉湯配制，藥物原液濃度為例1藥物，原液；雙黃連，40mg/ml ；配好藥物原 液4°C保存?zhèn)溆?。藥物的最終濃度例1藥物(ml/ml) :0. 5、0. 25、0. 125,0. 0625,0. 0313,0 ； 雙黃連為(mg/ml) :20、10、5、2· 5、1· 25、0· 625、0。3、試管法測定例1藥物、雙黃連及抗生素對不同細菌的最小抑菌濃度(MIC)每種待測藥取8支試管，每支試管加入營養(yǎng)肉湯1ml，第1支試管加待測藥原液 lml，混勻后取出Iml加入第2支，依次連續(xù)對倍稀，第7支為空白對照，第8支為實驗菌對 照。液體總量為lml/管。藥物最終濃度同2、藥液配制。每管加入1.5億/ml的菌液各 0.1ml。37°C，24h培養(yǎng)，觀察結果，再將培養(yǎng)液轉種至固體培養(yǎng)基上(金葡、枯草、大腸、綠 膿接種于普通平板，乙鏈接種于血平板，白念接種于虎紅平板)，觀察有無細菌生長，測出其 MIC。4、試管法測定例1藥物與抗生素配伍對細菌的MIC 實驗分2組進行，獨立組檢測抗生素單獨對不同細菌的MIC ；伍用組檢測例1藥物 與抗生素伍用后對不同細菌的MIC。方法采用試管稀釋法。獨立組每種待測藥取11支試管，每支試管加入液體培養(yǎng)基1ml，第1支加入待測藥 原液1ml，混勻后取出Iml加入第2支試管，依次連續(xù)對倍稀釋，第10支為空白對照，第11 支為菌株對照。液體總量為lml/管。藥物最終濃度見表1。每管加入1.5億/ml的菌液各 0.1ml。37°C，24h培養(yǎng)，觀察結果。伍用組根據獨立組得出的不同抗生素的MIC，除對照管外每支試管中加入0. 5ml 例1藥物，抗生素最終濃度同獨立組。方法同前。表1不同抗生素在試管內的最終濃度
權利要求
1.一種治療感染性疾病的藥物，其特征在于，所述藥物包括以下成分黃芩、桅子、燈 盞細辛和膽酸。
2.根據權利要求1所述的藥物，其特征在于，所述藥物僅包含以下四味有效成分黃 芩、桅子、燈盞細辛和膽酸。
3.根據權利要求1或2所述的藥物，其特征在于，所述主要成分按重量份計包括黃 芩(以黃芩苷計)60 120份、桅子(以桅子苷計)25 75份、燈盞細辛(以燈盞花乙素 計)2 4份、膽酸25 75份。
4.根據權利要求3所述的藥物，其特征在于，所述主要成分按重量份計包括黃芩(以 黃芩苷計)120份、桅子(以桅子苷計)25份、燈盞細辛(以燈盞花乙素計)4份、膽酸25份。
5.根據權利要求1-4任一項所述的藥物，其特征在于，所述藥物為選自如下的制劑注 射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、口服液、散劑和丸劑。
6.根據權利要求1-5任一項所述藥物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟1)取黃芩加水提取三次，每次60min，濾過，收集濾液，合并，濃縮至原體積的1/2，加鹽 酸調節(jié)PH值至1 2，靜置過夜，離心分離，沉淀物加水，加石灰水調pH值至7. 0，濾過，收集 濾液用鹽酸調節(jié)PH值至1 2，靜置過夜，離心分離，沉淀用乙醇洗滌，干燥，即得黃芩苷；2)取桅子加水提取三次，每次60min，濾過，濾液濃縮，上樹脂柱，用50%乙醇洗脫，收 集洗脫液，減壓濃縮，干燥，即得；3)取燈盞細辛加75%乙醇回流提取三次，每次2h，濾過，濾液回收乙醇，水沉，上樹脂 柱，用水洗脫，收集洗脫液，濃縮，濾過，沉淀用10%硫酸溶液調pH值至2. 0 2. 5，靜置，濾 過，沉淀用乙醇、水洗至中性，干燥，用乙醇重結晶，干燥，粉碎，即得；4)取以上步驟1)- 所得三種提取物與膽酸混合均勻制成制劑，優(yōu)選地，所述膽酸為 熊去氧膽酸或豬去氧膽酸；5)取以上步驟1)-4)所得四種成份混合均勻，加輔料適量，用注射用水溶解，超濾，分 裝，制成注射劑；6)取以上步驟1)-4)所得四種成份混合均勻，加輔料適量，分別制成口服制劑。
7.根據權利要求1-5任一項所述藥物在制備用于治療下呼吸道感染性疾病的藥物中 的應用。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述下呼吸道感染性疾病選自慢性支氣 管炎、肺炎、支氣管擴張和/或感染、肺膿瘍、肺心病和/或肺部感染。
9.根據權利要求1-5任一項所述藥物在制備用于抗微生物、抗炎/抗變態(tài)反應、清除氧 自由基和抗氧化損傷、調節(jié)免疫功能、抗凝血和抗血栓形成、改善微循環(huán)和/或保護血管內 皮細胞的藥物中的應用。
10.根據權利要求1-5任一項所述藥物在制備用于抗菌、抗流感病毒、鎮(zhèn)咳和/或抗炎 消腫的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療感染性疾病的藥物、其制備方法及用途，該藥物由黃芩、梔子、燈盞細辛和膽酸配伍而成，針對感染性疾病的中心環(huán)節(jié)-炎癥反應，清除炎癥介質和自由基等有害物質，改善局部微循環(huán)狀態(tài)，從而減輕炎癥病理損傷，同時具有調節(jié)整體內環(huán)境的作用，能夠有效治療下呼吸道感染以及由感染誘發(fā)的急性肺損傷，且藥效物質和作用機理相對清楚。
文檔編號A61P37/08GK102106914SQ201110033709
公開日2011年6月29日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權日2011年1月28日
發(fā)明者向飛軍, 吳曉東, 許冬瑾, 馬興田 申請人:康美藥業(yè)股份有限公司