專利名稱：卡維地洛硫酸鹽緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種卡維地洛硫酸鹽的控釋制劑，尤其是含有活性成分被控制釋出的微丸組成的膠囊劑，用于治療心血管疾病，包括高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化和
心絞痛。
背景技術：
卡維地洛(Carvedilol，Car)是一種對β r腎上腺素能受體有弱選擇性的芳基乙醇胺(arylethanolamine) β -腎上腺素能受體(以下簡稱β _受體)拮抗劑。其最早在Wiedemann等的美國專利US4503067中被公開，化學名為(±) 1_(9H_咔唑-4-基氧基)-3_ [[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2_丙醇,結構式為
權利要求
1.一種緩釋微丸，該緩釋微丸含有載藥層以及緩釋層， 所述載藥層含有卡維地洛硫酸鹽類似物，卡維地洛硫酸鹽類似物選自卡維地洛硫酸鹽或卡維地洛硫酸鹽水合物中的一種或多種； 所述緩釋層使該緩釋微丸在PHI. O介質中I小時時釋放0-30%卡維地洛硫酸鹽，在8小時時釋放25 % 90 %卡維地洛硫酸鹽，在24小時時釋放大于75 %卡維地洛硫酸鹽，該緩釋層中含有兩類成膜性聚合物，第一類聚合物是起溶點在PH5-6且在高于該pH的條件下溶解的聚合物，第二類聚合物是起溶點是PH6. 5-7. 5且在高于該pH的條件下溶解的聚合物或水不溶的聚合物，第一類聚合物所占比例大于第二類聚合物所占比例。
2.根據權利要求I所述的緩釋微丸，其中所述緩釋層使該緩釋微丸在PHI.0介質中I小時時釋放0-10 %卡維地洛硫酸鹽，在8小時時釋放35 % 70 %卡維地洛硫酸鹽，在24小 時時釋放大于85%卡維地洛硫酸鹽。
3.根據權利要求I或2所述的緩釋微丸，其中所述第一、二類聚合物選自一種或多種丙烯酸樹脂類聚合物或纖維素類衍生物， 優選，所述第一類聚合物選自一種或多種Eudragit L100-55、Eudragit L100、Acrycoat L100D、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，L型或M型)；第二類聚合物選自一種或多種EudragitSlOO、Eudragit RL> Eudragit RS> Acrycoa S100、醋酸輕丙基甲基纖維素玻拍酸酯(HPMCAS，H型)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)或乙基纖維素(EC)。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的緩釋微丸，其中所述緩釋層中含有一種或多種增塑劑，所送增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙酯，優選增塑劑為蓖麻油。
5.根據權利要求4所述的緩釋微丸，其中所述增塑劑在緩釋層中的重量比為25-50%，優選30 50 %，最優選35 40 %。
6.根據權利要求4或5所述的緩釋微丸，其中以第一、二類聚合物和增塑劑總重計，所述的第一類聚合物占三者總重量比為20 50%，優選為30 40% ;第二類聚合物占三者總重量比為10 30%，優選20 35%。
7.根據權利要求1-6任意一項所述的緩釋微丸，其中所述緩釋層中的兩類成膜性聚合物都是丙烯酸樹脂類聚合物，優選含有甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)和甲基丙烯酸共聚物B型(EudragitSlOO),最優選成膜聚合物是甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)和甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)。
8.根據權利要求7所述的緩釋微丸，其中所述甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)在緩釋層中的重量比為30 45%，甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)在緩釋層中的重量比為20 30%。
9.根據權利要求I任意一項所述的緩釋微丸，其中所述的緩釋層中含有甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)、甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)和蓖麻油。
10.根據權利要求9所述的緩釋微丸，其中以甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55)、甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)和蓖麻油總重計，甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit L100-55)為30 40%，甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S100)為20 30 %,昆麻油為30 40 %。
11.根據權利要求I所述的緩釋微丸，其中所述的載藥層中，含有粘合劑、溶脹劑、增溶劑的一種或多種。
12.根據權利要求11所述的緩釋微丸，其中所述的載藥層中， 粘合劑為聚乙烯吡咯酮；或/和 溶脹劑為交聯聚乙烯吡咯酮；或/和 增溶劑選自為泊洛沙姆188 (Lutrol F 68)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一種或多種。
13.根據權利要求I所述的緩釋微丸，其中所述的卡維地洛硫酸鹽類似物是卡維地洛硫酸鹽一水合物。
14.根據權利要求I所述的緩釋微丸，其中所述的卡維地洛硫酸鹽類似物以卡維地洛硫酸鹽計，其含量是7-72mg。
15.一種含有卡維地洛硫酸鹽類似物的緩釋制劑，其中含有卡維地洛硫酸鹽類似物的速釋微丸和權利要求1-14任意一項所述的緩釋微丸，卡維地洛硫酸鹽類似物選自卡維地洛硫酸鹽或卡維地洛硫酸鹽水合物中的一種或多種。
16.根據權利要求15所述的緩釋制劑，其中該卡維地洛硫酸鹽緩釋制劑由速釋微丸和緩釋微丸組成，速釋微丸部分的含藥量為總劑量重量的10% 20%，緩釋釋微丸部分的含藥量為總劑量重量的80 % 90 %。
17.根據權利要求15所述的緩釋制劑，其中該卡維地洛硫酸鹽緩釋制劑的速釋微丸部分和緩釋微丸部分的藥物含量的重量比例是I : 5-9，優選I : 5. 5-8. 5，最好是I : 7。
18.根據權利要求15所述的緩釋制劑，其中所述緩釋制劑中還含有卡維地洛硫酸鹽的腸溶微丸。
19.根據權利要求18所述的緩釋制劑，其中所述速釋微丸部分的含藥量為總劑量重量的10% 15%，腸溶微丸部分的含藥量為總劑量重量的10% 15%，緩釋釋微丸部分的含藥量為總劑量重量的70% 80%。
20.根據權利要求18所述的緩釋制劑，其中該卡維地洛硫酸鹽緩釋制劑的速釋微丸部分、腸溶微丸部分和緩釋微丸部分的藥物含量的重量比例是0.9-1. I 0.9-1. I 6-10，優選 I : I : 6-8，最好是 1:1:8。
21.根據權利要求18所述的緩釋制劑，其中所述速釋微丸部分、腸溶微丸部分和緩釋微丸部分的藥物含量是0.9-7. 2mg 0. 9-7. 2mg 7_58mg。
22.根據權利要求15所述的緩釋制劑，其中僅含速釋微丸和緩釋微丸兩種微丸而不含腸溶微丸時，速釋微丸部分含有卡維地洛硫酸鹽為I. Img到9mg ;緩釋微丸含有卡維地洛硫酸鹽為7. 8mg到63mg。
23.根據權利要求15-18任意一項所述的緩釋制劑，其中所述速釋微丸部分含有載藥層，其中所述的載藥層含有粘合劑、溶脹劑、增溶劑中的一種或多種，優選同時含有三種成分。
24.根據權利要求23所述的緩釋制劑，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯酮(PVP)，溶脹劑選自交聯聚乙烯吡咯酮(CPVP)，增溶劑選自泊洛沙姆188 (Lutrol F 68)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一種或多種。
25.根據權利要求18-21任意一項所述的緩釋制劑，其中所述腸溶微丸含有載藥層和腸溶層，其中所述的載藥層含有粘合劑、溶脹劑、增溶劑中的一種或多種；所述的腸溶層中至少含有一種腸溶型成膜性聚合物，優選腸溶層含有增塑劑。
26.根據權利要求25所述的緩釋制劑，其中所述的腸溶微丸載藥層中的粘合劑為聚乙烯吡咯酮(PVP)，溶脹劑為交聯聚乙烯吡咯酮(CPVP)，增溶劑選自泊洛沙姆188 (Lutrol F68)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)中的一種或多種。
27.根據權利要求25所述的緩釋制劑，其中所述的腸溶微丸的腸溶層中的腸溶型成膜性聚合物選自 Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Acrycoat L100D、Acrycoa S100、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)或蟲膠中的一種或多種。
28.根據權利要求25所述的緩釋制劑，其中所述的腸溶微丸的腸溶層中的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚乙二醇或鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種。
29.根據權利要求25所述的緩釋制劑，其中所述的腸溶微丸腸溶層的成膜性高分子聚合物為甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitLlOO-55)，增塑劑為檸檬酸三乙酯和/或蓖麻油。
全文摘要
本發明涉及卡維地洛硫酸鹽緩釋制劑，尤其是涉及一種卡維地洛硫酸鹽的緩釋微丸以及含該緩釋微丸的控釋制劑，該制劑，其中含有緩釋微丸和速釋微丸，也可以含有腸溶微丸。所述緩釋微丸在pH1.0或以上的溶液環境中開始釋放藥物，釋放效果良好。
文檔編號A61K47/38GK102614130SQ201110033149
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月30日 優先權日2011年1月30日
發明者劉凱, 吳玉霞, 塔新華 申請人:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司