孕酮在制備治療及康復嬰幼兒腦病藥物中的應用的制作方法

            文檔序號:1205123閱讀:288來源:國知局
            專利名稱:孕酮在制備治療及康復嬰幼兒腦病藥物中的應用的制作方法
            技術領域
            本發明涉及孕酮在制備治療嬰幼兒腦病的藥物中的應用,該藥物按不同方法,制備成靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮埋劑,可用于治療嬰幼兒產傷或擠壓腦外傷引起的缺氧缺血性腦組織損傷病變、腦性癱瘓和癲癇等異常腦病的藥物應用,作為對嬰幼兒受損腦神經的早期神經修復治療藥物,可以降低產傷嬰兒的死亡率,并預防和減少殘障兒童的發生。
            背景技術
            嬰幼兒產傷和意外傷害所引發的腦病是臨床上常見的神經系統疾病,可導致高死亡率和高致殘率。通過調查72例意外產傷或腦擠壓傷的兒童后發現,這些兒童中患有痙攣性運動障礙的占82%以上,患有智力障礙的占80%,患有獲得性失語癥或不同程度的運動性構音障礙的占67%以上。由腦損傷引起的多重障礙嚴重影響了兒童日后的成長發育和社會生存能力,同時也給受傷兒童的家庭及社會帶來了嚴重的精神與經濟負擔。因此,治療嬰幼兒產傷和意外傷害所引發的腦病吸引了廣大兒科專家的關注。然而,新生兒腦損傷的部分癥狀要在新生兒后期才表現明顯,如偏癱大多要在I歲后才能得到證實,這給臨床早期診斷治療帶來一定的困難。新生兒常見腦損傷主要為顱內出血(ICH)和缺氧缺血性腦病(HIE),嬰幼兒腦部損傷可導致腦性癱瘓(cerebral palsy,CP)。由于嬰幼兒大腦的結構與功能尚處于發育和完善階段,具有巨大的代償功能。嬰幼兒腦損傷后,有望通過及時的治療康復,激活腦的代償機制,重塑腦功能,達到治愈的目的,避免發生腦損傷后遺癥。然而,北美的一份調查報告表明,與1993年相比,2002年的早產兒和低質量嬰兒的病死率明顯下降(256%qVs114%。),但是腦性癱瘓(CP)的發病率反而上升(44.4%。vs 100%。)。其主要原因在于目前仍缺乏有效的腦損傷預防和治療方法。在我國,小兒麻痹糖丸的普遍應用使得過去主要造成小兒運動障礙的脊髓灰質炎已基本得到控制,而腦性癱瘓(CP)卻成了當前引起小兒運動功能傷殘的主要疾病。全國腦性癱瘓(CP)調查資料顯示,我國1-6歲小兒中,CP患病率為I. 92%,比起亞洲一些國家的4. 1%。要低得多,但比一些發達國家要高,如1998年瑞典兒童中CP患病率為0. 27%。。中國是人口大國,CP的絕對數仍然不小,全國約有近60萬CP兒童,連同兒童期以后的CP達100多萬,且目前仍以每年4. 6萬人的速度遞增。CP兒童若不及時進行治療其病癥將終生攜帶,通常伴有智力低下、癲癇、語言障礙、行為異常及感知覺障礙等,嚴重影響了小兒的生活質量,給患兒和家庭造成沉重的精神和經濟負擔,也會給社會帶來極大的壓力。目前臨床上用于治療嬰幼兒腦損傷的方法,關鍵是早期發現,早期診斷,主要是通過臨床監測,對癥支持和手術治療的綜合方法進行治療。但對于腦損傷和腦損傷后的繼發性損傷,至今仍缺乏有效的治療藥物和治療方法。
            目前,臨床上提出了以下幾種新的治療嬰幼兒腦損傷的方案①對癥支持治療方法,但對于不伴腦電圖異常的驚厥患兒是否應予抗驚厥治療目前尚存在爭議,預防性抗驚厥治療也需要循證醫學研究統一認識高壓氧(HBO)治療,盡管目前HBO治療腦損傷的臨床應用中未發現HBO治療后的視網膜病變,但動物實驗證明HBO可誘導視網膜新生血管的生成,引起視網膜病變。因此,HBO在新生兒腦損傷中的臨床應用仍未形成統一的認識;③促進血管再生,由于臨床上尚存在不確定因素,因此此方法目前未在臨床上推廣應用;④促進神經再生治療,腦損傷時,內源性神經營養/生長因子可降低氧化應激、調節離子通道、抑制突觸傳遞和細胞興奮性,抑制細胞凋亡,以促進神經元再生。但是,由于此類藥物分子質量大,通過血腦脊液屏障困難及其不良反應等原因,迄今臨床應用仍有難度。因此,現在對于嬰幼兒腦損傷治療仍處于探索和研究階段,尚無特效臨床治療方法,急需開發安全有效的治療藥物。雖然已有一些藥物在動物腦病的治療方面具有一定的成效,但研究者們使用這些藥物和治療方法對治療嬰幼兒腦病進行了初步臨床研究,并沒有得到預期的療效。例如,別嘌呤醇對圍產期窒息嬰兒缺氧缺血性腦病的死亡率和神經損傷沒有很好的改善效果(McGuire W. (2007)J Clin Neurosci. 14(8) :797-801 ;Chaudhari et al. (2008)Cochrane Database Syst. Rev. 16 (2) CD006817);納洛酮對圍產期窒息新生兒呼吸率與心率沒有改善作用(Chernick et al. (1988) J. Pediatr. 113 :519-525);甘露醇對嚴重窒息新生兒腦水腫沒有治療作用,同時也不能降低死亡率(Adhikari et al. (1990)Brain Dev. 12 =349-51);糖皮質激素經研究后不被推薦用于新生兒缺氧缺血性腦病的治療(Vannucci (1990) Pediatrics 85:961-968);給予嬰兒硫酸鎂和鈣通道阻滯劑有導致心血管疾病的危險(Whitelaw et al. (2002)Curr. Opin. Pediatr. 14(6) :664-8);硫酸續合多巴胺雖能顯著降低短期綜合不良結果的發生率,但是對死亡率沒有改善效果(Ichiba etal. (2002)Pediatr. Int. 44 :505-509 ;Ichiba et al. (2006)Pediatr. Int. 48(1) :70-5)。抗驚厥療法對圍產期窒息新生兒的死亡率和嚴重的神經發育疾病均沒有治療效果(Evans etal. (2007)Cochrane Database Syst. Rev. 18(3) CD001240 ;Whitelaw et al. (2002)Curr.Opin. Pediatr. 14(6) :664-8)。另外,對新生兒缺氧缺血性腦病實施腦部或全身低溫治療可產生不同的效果,為此專家們對低溫治療新生兒腦病持有不同意見(McGuire W. (2007)Clin.Evid. 2007. pii :0320 ;Jacobs et al. (2007)Cochrane Database Syst. Rev. 17(4)CD003311 ;Shah et al. (2007)Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 161(10) :951-8.)。近年來,孕酮的作用機制成為醫學界研究的熱點。傳統的孕酮主要是作為一種雌性激素類藥物,用于調節月經周期、保胎、避孕和促進雌性生殖器官的發育等。但最近有研究發現孕酮對腦、脊髓和周圍神經具有保護及損傷修復功能。研究者在雙額葉腦損傷大鼠模型中觀察到,孕酮治療可以降低損傷灶周圍水通道蛋白(AQP4)的表達,緩解腦水腫及神經細胞凋亡,提示孕酮對神經細胞具有保護作用。有人認為孕酮可用于防治短子宮頸癥狀孕婦早產,并降低新生兒發病率和死亡率,增加新生兒的健康率(W0/2008/096122)。孕酮的多種代謝產物如四氫孕酮(alIopregnanolone或epipregnanolone)是Y _氨基丁酸受體的正性調質,可增加Y-氨基丁酸的神經保護作用;這些神經留體還是O受體(sigmareceptor)的拮抗劑,可降低膽堿能神經元的興奮性,減少由乙酰膽堿的過度釋放引起的神經興奮性中毒。孕酮作為新的神經調質對腦損傷的保護作用逐漸受到重視。 但到目前為止,還沒有關于將孕酮應用于治療嬰幼兒腦病的研究報道,孕酮對嬰幼兒產傷或的治療尚未進入臨床試驗階段。本發明首次提出將孕酮應用于嬰幼兒腦損傷治療,并通過建立足月新生大鼠模型觀察研究孕酮在治療缺氧缺血性腦損傷及擠壓傷,進而對康復嬰幼兒腦損傷等神經功能障礙疾病中的治療效果與藥理毒理分析,有望開發孕酮的臨床新功用。

            發明內容
            本發明的目的是提供孕酮作為對嬰幼兒受損神經的早期神經修復治療藥物,以其乳制劑靜脈注射劑、油溶劑肌肉注射或皮埋劑形式應用于嬰幼兒腦部產傷或缺血缺氧性腦損傷,以及腦外傷后治療康復的新方案,以預防并減少殘障兒童的發生。本發明涉及孕酮在治療康復嬰幼兒腦病中的藥物應用。所述的嬰幼兒腦病,包括嬰幼兒產傷或腦部外傷引起的缺氧缺血性腦病、腦性癱瘓、智力低下、癲痛和精神行為異常等腦功能障礙病癥。孕酮藥物可制備成本領域常用的劑型,如靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮埋劑等,并在產傷或腦擠壓傷6小時內,通過連續給藥方式達到治療嬰幼兒腦損傷的效果,具體給藥方式如下A.所述的用于治療康復嬰幼兒腦病的孕酮藥物給藥方式為靜脈注射時,其注射有 效劑量為按體重每12小時l_5mg/kg,并持續給藥至少5天,作為一個療程。B.所述的用于治療康復嬰幼兒腦病的孕酮藥物給藥方式為肌肉注射時,其注射有效劑量為按體重每12小時2-8mg/kg,并持續給藥至少5天,作為一個療程。C.所述的用于治療康復嬰幼兒腦病的孕酮藥物為皮埋劑,其皮埋有效劑量為按體重每72小時5-10mg/kg,并持續給藥至少10天,作為一個療程。本發明提供的孕酮治療方案是屬于常用藥新用途新功能的發現,開發出其新的適應癥。傳統的孕酮主要是作為一種雌性激素類藥物,能改善情緒,調節月經周期和促進雌性生殖器官的發育等功效,本發明突破了傳統藥物的功能。我們的動物實驗證明,孕酮注射液可以作為一種神經修復因子和調節因子,對缺氧缺血性腦損傷的新生幼鼠具有腦部康復作用。同時,孕酮可以減輕缺氧缺血引起的水腫,降低損傷腦組織中Na+、Ca2+含量,升高K+含量,從而起到保護受損腦組織的功效。本發明通過研究孕酮對新生鼠缺氧缺血性腦病的保護作用,為臨床上防治嬰幼兒產傷和腦外傷等造成的腦部疾病,以及缺氧缺血性腦病的治療提供了一條新的途徑。本發明首次將孕酮以注射劑形式應用于嬰幼兒腦損傷治療康復中,研究表明孕酮在治療嬰幼兒產傷、缺氧缺血性腦病、腦外傷等腦神經功能障礙疾病治療中表現出安全有效的治療效果,孕酮可顯著降低嬰幼兒死亡率,預防并減少殘障兒童的發生。本發明與現有技術比較具有以下特征本發明提供了孕酮在制備治療嬰幼兒腦損傷藥物中的新功效,并在治療嬰幼兒腦損傷中表現出顯著的治療效果,可減輕腦損傷引起的腦部水腫,降低損傷腦組織中Na+、Ca2+含量,升高K+含量,從而起到有效保護受損腦組織的作用。另外,孕酮作為常用的處方藥物,其藥理毒理研究證明該藥物安全可靠。因此,本發明具有重大的臨床應用意義和極高的臨床應用價值。


            圖IA為新生鼠額葉腦挫裂傷手術模型圖IB為新生鼠額葉腦挫裂傷術后大體標本
            圖IC為術后對照組8周組織學觀察結果 圖ID為孕酮干預組8周組織學觀察結果,其腦挫裂傷已有新生組織再生和修復。圖2為術后12小時組織觀察孕酮干預組和對照組的腦水腫程度圖3A為術后24h對照組的免疫組化切片3B為術后24h孕酮干預組的免疫組化切片圖
            具體實施例方式下面結合具體實施方式
            和實驗對本發明做進一步的闡述,但本發明的保護范圍并不僅限于此。實施例I借鑒Rice-Vannucci動物模型,建立并鑒定足月新生鼠缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的模型,以期用于足月新生嬰幼兒缺氧缺血性腦損傷發病機制及治療的研究。60只新生10日齡SD大鼠分為對照組30只和實驗組(HIBD組)30只。新生大鼠用無水乙醚吸入麻醉后,仰臥位固定于鼠臺上,剪開頸部正中皮膚,于胸鎖乳突肌內側的深部分離右側頸總動脈,用絲線結扎,縫合傷口后動物在室溫恢復2-3小時,然后將動物置于37度恒溫的密閉容器中,以I. 5L/min的速度通入8% O2和92% N2的混合氣體2. 5小時制備HIBD動物模型。對照組僅分離右側頸總動脈,不實行結扎和缺氧處理。最后,對照組大鼠全部存活,實驗組死亡4只,死亡率20%。Longa評分結果顯示實驗組有不同程度的神經功能缺損,與對照組有著顯著差異(P < 0. 05),由此可見實驗組已發生神經行為學改變。染色顯示實驗組均出現腦組織充血、水腫,缺血側更重,細胞體腫脹、細胞排列紊亂、結構不清,提示實驗組已出現組織病理學改變。免疫組化顯示實驗組中凋亡標志蛋白cleaved caspase-3 (CC3)的表達隨損傷時間延長逐漸增加,與對照組存在顯著差異(P
            <0. 01);同時TUNEL染色顯示實驗組陽性細胞隨時間延長逐漸增加,與對照組有著顯著差異(P < 0. 05),可見損傷時間的延長可導致細胞凋亡加劇。上述實驗結果證明,該大鼠模型腦組織病變符合足月嬰幼兒HIBD的腦損傷病理學改變及神經行為學改變,可用于嬰幼兒HIBD發病機制與防治措施的研究。實施例2利用上述模型模擬足月嬰幼兒HIBD的腦損傷,注射孕酮,觀察其腦部皮層組織和海馬組織損傷變化情況,驗證孕酮對足月嬰幼兒HIBD腦損傷保護作用。缺氧缺血時腦最明顯的組織學和病理學變化是腦水腫及腦細胞壞死,而細胞內鈣超載是導致神經細胞損傷和死亡的“最后共同通路”。維持正常腦組織結構和功能需要足夠的能量供給,葡萄糖是人腦唯一的能量來源,而腦是一個對缺氧極敏感的器官。當缺氧時,由于腦組織中有氧氧化代謝減弱,ATP供給不足,細胞內ATP、磷酸肌酸(CP)產生嚴重減少,這將影響耗能離子泵的功能,由于Na+、K+泵功能降低,膜離子梯度無法維持,導致細胞外鉀離子濃度升高,而細胞內鈉離子滯留。因此可以通過測定實驗動物皮層組織和海馬組織中的含水量、Na+、K+、Ca2+含量變化來驗證孕酮對嬰幼兒腦損傷的保護作用。本實施例中,24只10日齡新生SD大鼠,體重(14_19g),隨機分成3組,A組假手術對照組8只;B組缺氧缺血組8只;C組孕酮預防組8只。孕酮實驗前溶于二甲基亞砜配成0. 5mg/ml濃度備用,C組動物于建立模型前30分鐘按8mg/kg腹腔注射孕酮液,對照組和缺氧缺血組注射二甲基亞砜和生理鹽水液。24小時后斷頭處理,迅速取腦,分離皮層和海馬組織,用干濕法測腦組織含水量,含水量百分率可根據公式(濕重-干重)X濕重X 100%計算;用火焰分光光度計測定腦組織中Na+、K+含量,用原子吸收分光光度計測定Ca2+含量,離子含量用每g干腦組織中含有離子的umol數表示。如表I所示,單純缺氧缺血組新生鼠皮層和海馬腦組織中H20、Na+含量明顯高于假手術對照組(P < 0. 01),孕酮預防給藥組皮層和海馬組織中H2O含量明顯低于缺氧缺血組(P < 0. 05),而預防給藥C組與B組相比Na+含量無顯著性差異(P < 0. 05),但其含量較B組有降低趨勢。表I孕酮對新生鼠皮層和海馬H20、Na+含量的影響 I組別丨—H2O含JjNa:含量
            [__——......海馬一—..........—皮層........................................
            !A88.53±4,0188,49±:1,971%, 87±24.01 . 194, 18±31, 36I.
            丨B90.99±1,92女91,80±1,96女243.89±33.39 248.70±24.03女 IC89.17±1.64*89. 19土I. 58*220.21+30.01 228. 88±30. 63注★表示與對照組相比P < 0. 01*表示與缺氧缺血組相比P < 0. 05從表2可以看出,缺氧缺血組新生鼠皮層和海馬組織中Ca2+含量與假手術對照組相比有顯著性差異(P< 0.01),即含量明顯升高;而K+含量明顯低于假手術對照組(P<0.05)。預防給藥組與B組相比K+含量無顯著性差異(P> 0.05),但其含量較B組有升高趨勢,而預防給藥C組Ca2+含量與B組相比明顯升高。表2孕酮對皮層和海馬K+、Ca2+含量的影響
            I 組別r 含 II —Cam
            I --1-:-,-
            I皮層海馬皮層_海馬
            I A 475, 18±45, 72476. H土 30. 542. 39±2, 99 j_22: 92±3. 06
            I_____________________________I_
            I B 413. 18±4L 韻女 425. 47土3(1 99^ I 64- 99±7, 95* I 6:5- 9 土]0. DB*
            I___I_I_
            I C 429.60±駘*32 426.42±3 毛 43 I 33. 93 土 4, 93* |32. 82土〗.92*
            I__ I_I___;注★表示與對照組相比P < 0. 01*表示與缺氧缺血組相比P < 0. 05上述實驗結果證明,孕酮注射劑對新生鼠缺氧缺血性腦病皮層和海馬損傷有明顯的預防和保護作用。新生鼠血腦屏障尚未建立或尚不完善,直至出生后2-7周才逐漸建立并達到完善,且其血腦屏障通透性隨環境變化而變化。而孕酮為脂溶性留體激素,易通過血腦屏障進入中樞神經廣泛區域,我們通過腹腔給藥雖然由于吸收代謝過程或通過血腦屏障有所損傷,但卻為較安全可靠的給藥途徑。實施例3建立新生鼠額葉腦挫裂傷模型并予孕酮干預治療,以期用于足月新生嬰幼兒擠壓腦挫裂傷的發病機制及治療療效研究。取健康7日雄雌性新生Wistar大鼠120只,隨機分成3組假手術組、腦挫裂傷組、治療組,后者又分孕酮干預組、生理鹽水對照組亞組.以比較觀察腦挫裂傷后孕酮干預治療后3,6,9,12,24,48,72h的細胞凋亡及孕酮的保護作用機制。應用自制改良自由落體打擊裝置制備新生鼠大鼠局灶性腦挫裂傷模型(圖1A,B),動物麻醉后于額部做直徑約0. 6cm大小的骨窗,20g砝碼30cm高度打擊硬腦膜墊片,造成大鼠額葉中等程度局灶性腦挫裂傷;假手術組手術方法一致,只咬開骨窗,不做打擊。動物模型制作成功后立即給予靜脈注射黃體酮(干預組)16mg/kg和生理鹽水(對照組),以后每6h注藥一次口 O。術后3、6、12、24和72h,假手術組在術后12、24h分別處死動物,即動物麻醉后,行升主動脈灌注沖洗,10%甲醛預固定,斷頭取腦。動物處死后迅速取腦,觀察其腦水腫程度,并以腦含水量測定于大體組織觀察后,取傷灶區及其周圍腦組織稱濕重,電熱箱內100°C烘烤48h后稱干重,按以下公式計算腦組織含水量腦含水量(%)=(濕重-干重)/濕重X 100 %。并取材做組織學及免疫組化染色檢測。細胞膜染色成棕黃色或棕褐色者為水通道蛋白4(AQP4)陽性細胞,隨機取背景清晰,對比度良好的視野,放大XlOO倍,計數grt-視野AQP4陽性細胞數。
            結果顯示腦水腫在腦挫裂傷后3h已發生,腦含水量已經開始升高(71. 45+/-1. 31vs 72. 34+/-2. 27),傷后 12h 達高峰(93. 23+/-2. 14vs85. 45+/-2. 49),傷后72h,腦含水量逐漸減弱(84. 21+/-3. 31vs 65. 34+/-3. 01)。各時間段孕酮干預組與損傷對照組腦含水量比較差異均有統計學意義(P < 0. 05),但以傷后孕酮干預組48h減輕腦含水量作用最明顯(90. 41+/-2. 39vs 70. 82+/-2. 05 ;) (P < 0. 01)。顯微鏡下見腦組織血管扭曲、出血,神經元胞體與神經膠質細胞水腫。免疫組化切片可見對照組星形膠質細胞膜陽性染色,呈棕黃色或棕褐色,部分細胞壞死,崩解,呈團聚樣變((圖2A),孕酮干預組星形膠質細胞形態結構較對照組完整見(圖2B)。腦損傷后6h傷灶及周圍腦組織星形膠質細胞AQP4陽性細胞數減少,細胞膜染色強度減弱;傷后孕酮干預組24h星形膠質細胞膜AQP4表達開始增強,陽性細胞計數增多,72h達頂峰,傷后120h表達逐漸下降。孕酮干預治療后,傷后6h孕酮干預組與損傷對照組AQP4表達差異無統計學意義(P > 0. 05),但在傷后12、24、72h,孕酮干預組與損傷對照組AQP4表達差異有統計學意義(P < 0.01)。結果表明新生鼠額葉腦挫裂傷后用孕酮干預治療,可通過調節水通道蛋白4及信號與水轉運,而明顯減輕和防止腦水腫發生。為進一步觀察孕酮療效,10只小鼠在治療后8周行組織學觀察,結果表明孕酮療組其腦挫裂傷有新生組織再生,并大部分標本的挫裂傷已愈合(圖I. C、D),而生理鹽水對照組則無愈合,結果表明孕酮作為一種由星形膠質細胞合成分泌的神經活性留體,不僅可通過神經元和神經膠質細胞膜上的神經遞質受體調節神經系統的結構和功能,達到減輕腦水腫的作用,還可促進在新生組織再生和修復。在神經系統水的轉運,信號轉導,以及神經膠質修復過程中發揮重要的作用。
            實施例4檢測孕酮藥物的藥理毒理性質,驗證孕酮藥物的安全性。取健康SD新生鼠80只,隨機分為對照組、低劑量組(75mg/kg)、中劑量組(150mg/kg)和高劑量(300mg/kg)三組,連續灌胃給藥14周,停藥恢復4周后進行常規毒理學觀察和檢測。結果顯示,孕酮膠囊粉低劑量組與正常對照組比較無顯著差異。用藥中期中、高劑量組血清總膽紅素(TBil)明顯升高。用藥3個月后,中、高劑量組大鼠血清天冬氨酸轉氨酶(AST)明顯升高,而Na+、C1_明顯下降。停藥I個 月后,中、高劑量組Na+、C1_明顯升高,球蛋白(GLB)升高,尿素氮(BUN)下降,其余指標均基本恢復正常。低劑量組大鼠除Na+、Cl—升高外,其余各項指標均正常。實驗動物的臟器系數檢測結果表明,用藥3個月后高劑量組的肝臟系數明顯增加、子宮系數明顯下降。停藥后,各用藥組的卵巢系數明顯增加,而肝臟系數有下降趨勢。病理組織學檢測結果顯示,用藥組和停藥組標本各臟器及組織未見特殊改變,組間無統計學差異。上述結果顯示,孕酮藥物不引起毒性反應,停藥后有可逆性反應。大鼠長期毒性試驗無毒反應劑量為75mg/kg。而我們使用的劑量遠低于這個值,由此可證明孕酮藥物是安全可靠的。實例總結本發明成功建立了足月新生嬰幼兒缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的大鼠模型,為研究足月新生嬰幼兒缺氧缺血性腦損傷發病機制及治療提供實驗基礎。在上述建模基礎上,本發明使用孕酮溶液治療缺氧缺血性腦損傷。結果顯示,孕酮可以減輕缺氧缺血引起的水腫,降低損傷腦組織中Na+、Ca2+含量,升高K+含量,從而保護受損的腦組織。由此我們推測孕酮保護缺氧缺血受損腦組織的機制可能為一方面,孕酮通過阻滯Na+、K+-ATP酶介導的Na+進入腦血管和腦組織從而減輕腦水腫,發揮腦保護作用;另一方面,孕酮通過膜識別位點抑制興奮性氨基酸受體的活性,從而降低由氨基酸興奮引起的毒性,降低N-甲基-D天門冬氨基酸受體過度興奮所導致的鈣內流引起的神經細胞損傷。本發明還分析研究了孕酮藥物的藥理毒理性和利害性。結果顯示,我們使用的低濃度孕酮藥物是安全可靠的,且對缺血性腦損傷和腦外傷的治療具有顯著的效果。本發明以腦損傷動物模型為基礎,研究證明了孕酮對新生鼠腦組織受損具有保護及促進功能修復作用,為臨床上防治新生嬰幼兒腦部受損疾病提供了一條新的途徑。通過國際臨床試驗注冊和倫理委員會的批準及患者家長知情同意書的簽署,預進一步獲得批準進行長期新臨床隨訪研究,因臨床上發現嬰幼兒腦部受損的疾病一般為新生兒出生后數月或2歲時才被發現。本發明提供的孕酮注射劑型作為對嬰幼兒受損腦部的神經早期治療修復藥物,將能顯著降低產傷嬰兒的傷殘率,防止并減少創傷引起的腦癱和殘障疾病出現,具有重大的臨床應用意義。以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例,顯然本發明不限于以上實施例,還可有許多變形和變動。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形,均應認為是本發明的保護范圍。
            權利要求
            1.孕酮在制備治療嬰幼兒腦病的藥物中的應用。
            2.根據權利要求I所述,治療的嬰幼兒腦病包括嬰幼兒產傷或腦部外傷引起的缺氧缺血性腦病、腦性癱瘓、癲癇和創傷性精神行為異常等腦功能障礙病癥。在傷后6小時內,通過連續給予注射劑或皮埋劑的給藥途徑進行給藥。
            3.根據權利要求I和2所述的應用,孕酮藥物可制備成靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮埋劑等劑型,連續5天使用。
            4.根據權利要求3所述的應用,其中孕酮藥物為乳制劑靜脈注射劑,其注射有效劑量為按體重每12小時l_5mg/kg,作為一個療程。
            5.根據權利要求3所述的應用,其中孕酮藥物為肌肉注射劑,其注射有效劑量為按體重每12小時2-8mg/kg,作為一個療程。
            6.根據權利要求3所述的應用,其中孕酮藥物為皮埋劑,其皮埋有效劑量為按體重每72小時5-10mg/kg,并持續給藥至少10天。
            7.根據權利要求1-6所述的應用,本發明包括其他化學結構類似物孕酮及其硫酸酯(preg-nenolone sulfate, PREGS)、別孕酮(allopregnanolone)、11_ 酮-孕酮(11-ketopregnenolone)、孕烯醇酮(pregnenolone)等用于權利要求I所述腦病的治療。
            全文摘要
            本發明涉及孕酮在制備治療嬰幼兒腦病的藥物中的應用,所述藥物可按不同方法,制備成靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮埋劑,用于治療嬰幼兒產傷或擠壓腦外傷引起的缺氧缺血性腦組織損傷病變、腦性癱瘓和癲癇等異常腦病的藥物應用。本發明提供了孕酮在制備治療嬰幼兒腦病的藥物中的新用途,還包括了孕酮藥物的劑型、給藥方式、給藥量等。其安全無毒,藥理作用明顯,可以顯著降低產傷嬰兒的死亡率,防止并減少創傷引起的腦癱和殘障疾病出現,具有重大的臨床應用意義。
            文檔編號A61P25/28GK102614193SQ20111003013
            公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月27日 優先權日2011年1月27日
            發明者嚴偉祺 申請人:嚴偉祺
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