專利名稱：用于抗真菌的外用制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及用土槿皮乙酸制成的外用制劑及其制備方法。
背景技術：
土槿皮為松科植物金錢松(Pseudolarix kaempferi Gorden)的干燥根皮或近根樹 皮，具有殺蟲、止癢的功效，常用于治療癬癥。土槿皮乙酸(Pseudolaric Acid B，PAB)是從土槿皮中分離得到的新型二萜酸化合物，是中藥土槿皮中主要成分，具有抗腫瘤、 抗生育、抗真菌等作用，尤其對念株菌、球擬酵母菌有顯著效果、對白色念珠菌有殺菌 作用。但是目前尚無土槿皮乙酸的制劑產品。目前用于抗真菌的中藥外用藥有復方土槿 皮酊，它主要是以土槿皮藥材入藥，且復方土槿皮酊存在皮膚刺激性大、易揮發析出結 晶、穩定性差，限制了其使用。而其他抗真菌的外用化學藥有硝酸咪康唑軟膏、益康唑 噴劑、酮康唑軟膏等，這些化學藥物制劑療效確切，但存在肝臟毒性、局部刺激及引起 過敏等副作用，所以有必要開發療效確切、安全性高的外用抗真菌藥物。發明內容
本發明的目的是開發一種經皮給藥的高效、副作用小的抗真菌外用制劑和提供 其制備方法。
為達到本發明的目的，采用的技術方案是由下列質量百分比的原料制成的土槿 皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑土槿皮乙酸微乳 15 50% 凝膠基質或乳膏基質 40 80% 保濕劑5 10%土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.05 0.4%，土槿皮乙酸微乳是由質量百分比為0.3 0.8%的土槿皮乙酸、2 8%油、20 30%表面 活性劑和5 15%助表面活性劑，其余為水制成。
凝膠基質可用西黃耆膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、卡波姆或海藻酸鈉等高 分子物質加水和保濕劑制成，優選采用由質量百分比為0.5 5%的卡波姆，0.675 6.75% 的有機堿其余為水制成，有機堿為二乙醇胺或三乙醇胺或三乙胺；或由質量百分比為 10 20%纖維素衍生物，其余為水制成，纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維 素鈉或羥丙纖維素或甲基纖維素中的任意一種；乳膏基質是將固體的油相加熱熔化后與水相混合，在乳化劑的作用下形成乳劑，然 后再室溫下成為半固體的基質。常用的油相多數為固體主要有硬脂酸、硬脂酸甘油酯、 石蠟、蜂蠟、十六醇或十八醇等，有時為調節稠度加入液體石蠟、凡士林或植物油等； 常用的乳化劑有一價金屬離子的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺、三異丙胺等有機堿與硬 脂酸作用形成的新生皂、十二烷基硫酸鈉、吐溫80、平平加O及乳化劑OP等，優選由下列質量百分比的原料制成 硬脂酸 5 10% 十六醇或十八醇5 10% 凡士林 5 10% 液體石蠟 3 15% 單硬脂酸甘油酯3 10% 三乙醇胺或吐溫80或十二烷基硫酸鈉1 5% 其余為水； 所述的保濕劑可用丙二醇、丙三醇、山梨醇等，優選采用丙二醇或丙三醇。
土槿皮乙酸微乳乳膏劑是由質量百分比為15 50%的土槿皮乙酸微乳，40 80% 的乳膏基質和5 10%的保濕劑組成；土槿皮乙酸在微乳乳膏劑中的質量百分比含量為 0.05 0.4%。如果乳膏基質用其他的軟膏基質如油脂性基質或水溶性基質代替，同樣可制 備土槿皮乙酸微乳軟膏劑。制備土槿皮乙酸微乳的油通常可用油酸、大豆油、花生油、橄欖油、油酸乙 酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯等，優選采用油酸，油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯中 的任意一種；表面活性劑通常可用卵磷脂、吐溫、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯等，優選采用吐溫，聚氧乙烯蓖麻油或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的 任意一種；助表面活性劑通常可用短鏈醇如乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 正戊醇、異戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、聚乙二醇或二乙二醇單乙基醚 等，優選采用乙醇，聚乙二醇或二乙二醇單乙基醚中的任意一種。本發明所要解決的另一技術問題是提供上述土槿皮乙酸微乳凝膠劑和乳膏劑 的制備方法。土槿皮乙酸微乳凝膠劑或乳膏劑的制備包括下列步驟
A、土槿皮乙酸微乳的制備
按質量百分比為0.3 0.8%的土槿皮乙酸、2 8%油、20 30%表面活性劑和5 15%助 表面活性劑，其余為水制備，稱取油、表面活性劑和助表面活性劑混合均勻制備成濃縮 乳，在濃縮乳中加入土槿皮乙酸攪拌使溶解，然后在攪拌下滴入蒸餾水，制得土槿皮乙 酸微乳，所制得的微乳經透射電鏡觀察為球體或近球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為 18.5 士 2.5nm ；
B、凝膠基質或乳膏劑基質的制備
按質量百分比為0.5 5%的卡波姆、0.675 6.75%的有機堿、其余為水的配料量稱取 原料，卡波姆用水溶脹，然后滴加有機堿至凝膠透明，pH值為6 7即得凝膠基質，或按 質量比為10 20%纖維素衍生物，其余為蒸餾水，稱取纖維素衍生物用蒸餾水溶脹即得凝 膠基質；
按質量百分比分別為5 10%硬脂酸、5 10%十六醇或十八醇，5 10%凡士林、 3 15%液體石蠟油和3 10%單硬脂酸甘油酯稱取，于60 90°C水浴熔融制成油相，按 1~5%的三乙醇胺或吐溫80或十二烷基硫酸鈉稱取作乳化劑，其余為水混合制成水相； 將水相和油相混合均勻，乳化均勻后，放冷即得乳膏基質；
C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備按質量百分比為15 50%的土槿皮乙酸微乳、40 80%的凝膠基質或乳膏基質和 5-10%的保濕劑的原料配比制備，將步驟A制得的土槿皮乙酸微乳及保濕劑加入B制得 的凝膠基質或乳膏劑基質，攪拌混勻，并通過抽真空除去氣泡，即得微乳凝膠劑或土槿 皮乙酸微乳乳膏劑。
在制備土槿皮乙酸微乳時所說的油可用油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的 任意一種為原料，表面活性劑可用吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中 的任意一種為原料；助表面活性劑可用乙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚中的任意一 種為原料；制備凝膠基質時的纖維素衍生物可用羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖 維素或甲基纖維素中的任意一種為原料；制備土槿皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑時所說的保濕劑可優選丙二醇 或丙三醇為原料。
本發明的優點1、本發明的產品與皮膚的相容性好，易于涂布，使用方便，不 污染衣物，可增強患者用藥的順應性。2、能促進土槿皮乙酸的皮膚透過能力，特別是能 提高皮膚局部藥物濃度，有利于藥物治療局部疾患發揮作用。3、療效確切，對紅色毛癬 菌，須癬毛癬菌和白色念珠菌的抑菌環直徑均顯著大于復方土槿皮酊劑；對白色念珠菌的 抑菌作用優于咪康唑乳膏和益康唑噴劑，對須癬毛癬菌的抑制優于咪康唑乳膏。4、副作 用小，對完整皮膚單次涂抹給藥或多次涂抹給藥均無明顯刺激性；對破損皮膚單次涂抹 給藥或多次涂抹給藥具有輕度刺激性；對健康豚鼠皮膚無過敏反應。
下面通過實施例進一步闡述本發明的技術方案和進步。
具體實施方式
實施例1 0.05% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑的制備 A土槿皮乙酸微乳的制備稱取土槿皮乙酸0. ，油酸1. ，吐溫80 16g，無水乙醇相和水40g，在室溫下將 油酸，吐溫-80，無水乙醇經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙 酸，攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的條件下緩慢滴入水40g，即得透明 的約0.3% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體，經激光粒度分析微乳的粒徑 為 18.5 士 2.5nm ；B、凝膠基質的制備將1.4g卡波姆用280mL蒸餾水溶脹，滴加三乙醇胺1.89g至透明，即得約0.5%卡波 姆空白凝膠基質，pH值為6.2。
C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑的制備將微乳66g，空白凝膠基質^3.29g及保濕劑丙二醇30g混勻，并用三乙醇胺0.5g調 節pH為6.8，抽真空除去氣泡，即得約0.05% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑。
土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.053%。
實施例2 0.25% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑的制備 A土槿皮乙酸微乳的制備稱取土槿皮乙酸Ig,油酸乙酯5g，聚氧乙烯蓖麻油40g，聚乙二醇400 20g和水74g，在室溫下將油酸乙酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400經攪拌充分混合后，得到濃 縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸，攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌 的條件下緩慢滴入水74g，即得透明的約0.7% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為 近球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為18.5士2.5nm;
B、凝膠基質的制備
將5.5g卡波姆用207.5mL蒸餾水溶脹，滴加二乙醇胺7g至透明，即得約2.5%空白 凝膠基質，pH值為6.5;
C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑的制備
將微乳140g，空白凝膠基質220g及保濕劑丙三醇40g混勻，并用二乙醇胺0.5gpH為 6.4，抽真空除去氣泡，即得約0.25% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑。土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.25%。實施例3 0.4% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑 A土槿皮乙酸微乳的制備
稱取土槿皮乙酸Zig,肉豆蔻酸異丙酯20g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60g，二乙二 醇單乙基醚20g及水148g，在室溫下將肉豆蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及 二乙二醇單乙基醚經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸，攪 拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的條件下緩慢滴入148g水，即得透明的 0.8% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為 18.5士2.5nm ；
B、凝膠基質的制備
將11.25g卡波姆用202mL蒸餾水溶脹，滴加三乙胺12g至透明，即得約5%空白凝 膠基質，pH為6.8;
C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑的制備
將微乳250g、空白凝膠基質225.25g及保濕劑丙三醇25g混勻，并用三乙胺Ig調節 pH為6.9，抽真空除去氣泡，即得0.4% 土槿皮乙酸微乳凝膠劑。土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.4%。 實施例4 0.05% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑 A土槿皮乙酸微乳的制備
稱取土槿皮乙酸0.2g，油酸1.8&吐溫-80 16g，無水乙醇8g和水40g，在室溫下將 油酸，吐溫-80，無水乙醇經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙 酸，振蕩使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的條件下緩慢滴入40g水，即得透 明的約0.3%土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體，經激光粒度分析微乳的粒 徑為 18.5 士 2.5nm ；
B、凝膠基質的制備
將30g羥丙基甲基纖維素，用270mL蒸餾水溶脹至透明，即得約10%羥丙基甲基纖 維素空白凝膠基質；
C、土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑的制備
將微乳66g、空白凝膠基質300g及保濕劑丙二醇34g混勻，抽真空除去氣泡，即得約 0.05% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑。
土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.05%。
實施例5 0.25% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑 A土槿皮乙酸微乳的制備稱取土槿皮乙酸油酸乙酯5g，聚氧乙烯蓖麻油40g，聚乙二醇400 20g及水74g， 在室溫下將油酸乙酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400經攪拌充分混合后，得到濃縮 乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸，攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的 條件下緩慢滴入74g水，即得透明的約0.7% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近 球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為18.5士2.5nm;B、凝膠基質的制備將3 羧甲基纖維素鈉纖維素用187mL蒸餾水溶脹至透明，即得約15%羧甲基纖維 素鈉空白凝膠基質；C、土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑的制備將微乳140g、空白凝膠基質220g及保濕劑丙二醇40g混勻，抽真空除去氣泡，即得 約0.25% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑。
土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.25%。
實施例6 0.4% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑A、土槿皮乙酸微乳的制備稱取土槿皮乙酸Zig,肉豆蔻酸異丙酯20g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60g，二乙二 醇單乙基醚20g及水148g，在室溫下將肉豆蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及 二乙二醇單乙基醚經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸， 攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的條件下緩慢滴入148g水，即得透明 的0.8% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體經激光粒度分析微乳的粒徑為 18.5 士 2.5nm ；B、凝膠基質的制備將40g羥丙纖維素或甲基纖維素用160mL蒸餾水溶脹至透明，即得約20%羥丙纖維 素或甲基纖維素空白凝膠基質；C、土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑的制備將微乳250g、空白凝膠基質200g及保濕劑丙三醇50g混勻，抽真空除去氣泡，即得 0.4% 土槿皮乙酸微乳纖維素凝膠劑。
土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.4%。
實施例7 0.05% 土槿皮乙酸微乳乳膏劑 A土槿皮乙酸微乳的制備稱取土槿皮乙酸0. ，油酸1. ，吐溫_80 16g，無水乙醇相和水40g，在室溫下將 油酸，吐溫-80，無水乙醇經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙 酸，攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后再在攪拌的條件下緩慢滴入40g水，即得 透明的約0.3% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體，經激光粒度分析微乳的 粒徑為 18.5 士 2.5nm ； B、乳膏基質的制備稱取硬脂酸33g，十六醇或十八醇22. ，單硬脂酸甘油酯22.5&液體石蠟4 和凡士林27g，在70°C水浴上加熱使熔化成為油相。另稱取三乙醇胺4g和水150g，在70°C水 浴上加熱使成為水相。然后將水相緩緩加入油相中，邊加邊攪拌直至乳化完全，放冷即 得；
C、土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備 將微乳66g、空白軟膏基質304g和丙三醇30g經過均質機混勻，抽真空除去氣泡，即 得0.05% 土槿皮乙酸微乳軟膏劑。土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.05%。實施例8 0.25% 土槿皮乙酸微乳乳膏劑 A土槿皮乙酸微乳的制備
稱取土槿皮乙酸油酸乙酯5g，聚氧乙烯蓖麻油40g，聚乙二醇400 20g及水74g， 在室溫下將油酸乙酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400經攪拌充分混合后，得到濃縮 乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸，攪拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的 條件下緩慢滴入74g水，即得透明的約0.7% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近 球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為18.5士2.5nm;
B、乳膏劑基質的制備
稱取硬脂酸13g，十六醇或十八醇20g，單硬脂酸甘油酯8&液體石蠟3g及凡士林 21g，在60°C水浴上加熱使熔化成為油相。另稱取十二烷基硫酸鈉3g及水172g，在60°C 水浴上加熱使成為水相。然后將水相緩緩加入油相中，邊加邊攪拌直至乳化完全，放冷 即得；
C、土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備
將微乳140g、空白軟膏基質240g和丙二醇20g經過均質機混勻混勻，抽真空除去氣 泡，即得0.25% 土槿皮乙酸微乳軟膏劑。土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.25%。實施例9 0.4% 土槿皮乙酸微乳乳膏劑 A土槿皮乙酸微乳的制備
稱取土槿皮乙酸肉豆蔻酸異丙酯20g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60& 二乙二醇 單乙基醚20g及水148g，在室溫下將肉豆蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及二 乙二醇單乙基醚經攪拌充分混合后，得到濃縮乳，再在濃縮乳中加入土槿皮乙酸，攪 拌使土槿皮乙酸完全溶于濃縮乳，然后在攪拌的條件下緩慢滴入148g水，即得透明的 0.8% 土槿皮乙酸微乳。微乳經透射電鏡觀察為近球體，經激光粒度分析微乳的粒徑為 18.5 士 2.5nm ；
B、乳膏劑基質的制備
稱取硬脂酸20g，十六醇/十八醇12.5&單硬脂酸甘油酯25&液體石蠟20g及凡士 林12.5&在水浴90°C上加熱使熔化成為油相。另稱取吐溫-80 12.5g及水97.5g，在水浴 90°C上加熱使成為水相。然后將水相緩緩加入油相中，邊加邊攪拌直至乳化完全，放冷 即得；
C、土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備
將微乳250g、空白 乳膏基質200g和丙二醇50g經過均質機混勻混勻，抽真空除去氣 泡，即得0.4% 土槿皮乙酸微乳乳膏劑。
土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.4%。
試驗例1 土槿皮乙酸的普通凝膠劑和乳膏劑與土槿皮乙酸微乳凝膠劑和乳膏劑 的經皮滲透對比試驗土槿皮乙酸的普通凝膠劑或乳膏劑的制備用IOml乙醇溶解200mg 土槿皮乙酸，然 后分別加入約90g的相應基質，混勻制得0.2%普通凝膠劑或乳膏劑100g。
將本發明的0.2%微乳凝膠劑或乳膏劑與0.2%普通凝膠劑或乳膏劑進行經皮滲透 比較試驗。
試驗方法大鼠皮膚離體透過實驗(雄性SD大鼠斷頸處死后，立即剃毛，剝離 腹部皮膚，去除皮下脂肪組織，用生理鹽水沖洗干凈，冷凍保存，備用。臨用前自然解 凍，用生理鹽水洗滌，再用純水沖洗，即可。每次試驗前檢查鼠皮的完整性。采用改進 的Fnmz擴散池，將處理好的大鼠腹部皮膚固定于供給池與接受池之間，角質層面向供給 池，有效透皮面積為2.27cm2。供給池中為含IOmg土槿皮乙酸的微乳凝膠劑、普通凝膠 劑、微乳軟膏劑和普通軟膏劑；接受液為20%乙醇-生理鹽水，于1，2，4，6，8，10， 12，24h取樣，并補充相應體積的接受液。所取樣品用0.22μιη的微孔濾膜過濾，測定接 受液中土槿皮乙酸的含量，按公式計算各處方的累積滲透量，其中Q7表示第η個取樣點測得的濃度，C/表示第/個取樣點測得的濃度，Vtl表示接 受池的體積，V表示每次取樣的體積，A表示釋藥面積。QzKl^g · cm2)為累積滲透量， 以Q對時間t作線性回歸，所得直線斜率即為穩態滲透速率常數Js( μ g · cm2 · h—1)。 體外透皮試驗終止后，從擴散池中取出大鼠皮膚，用水洗滌表面，棉花擦干，剪碎，加 乙醇5mL，勻漿，5000r · min—1離心5η ι，取上清液，用0.22μιη濾膜過濾，取續濾液， 采用高效液相色譜法測定皮膚中土槿皮乙酸的含量即皮膚滯留量。試驗結果 表1土槿皮乙酸普通制劑與微乳制劑的經皮滲透比較土 R 乙薩普通 ftJR0-51713U1±2." 21 03±0.32土IIR乙薩徵乳軟音236840.79±2.SS5 73±0 53結論微乳凝膠劑土槿皮乙酸穩態透皮速率是普通凝膠劑的3.57倍，透過皮膚的量 是普通凝膠劑的2.43倍，在皮膚中的滯留量是普通凝膠劑的4.72倍。微乳乳膏劑土槿 皮乙酸穩態透皮速率是普通乳膏劑的4.08倍，透過皮膚的量是普通凝膠劑的2.64倍，在 皮膚中的滯留量是普通凝膠劑的3.65倍。表明土槿皮乙酸制備成微乳后能促進土槿皮乙 酸的皮膚透過能力，特別是能提高皮膚局部藥物濃度，有利于藥物治療局部疾患發揮作 用。
試驗例2 土槿皮乙酸微乳制劑的抑菌試驗
試驗方法采用K-B紙片擴散法進行抑菌比較實驗。取直徑為9cm的平皿，傾入沙 堡葡萄糖瓊脂培養基15 mL,冷凝后制成平板。用滅菌的棉簽分別蘸取紅色毛癬菌、須癬 毛癬菌、白色念球菌試驗菌懸液，按3個方向均勻涂布于培養基表面，最后環繞邊緣一圈， 制成含菌平板，室溫放置5 min。用濾紙制成直徑6 mm的圓紙片，經壓力蒸汽滅菌并烘 干備用。每紙片分別滴上不同濃度的樣品貼于含菌平板上。28 °C培養24 h觀察結果，用 卡尺精確測量紙片周圍抑菌圈直徑的大小(mm),測3次求平均值。試驗樣品分別為土槿皮乙酸微乳凝膠，土槿皮乙酸微乳乳膏劑，復方土槿皮 酊，硝酸咪康唑乳膏和益康唑噴劑。試驗結果
經對紅色毛癬菌，須癬毛癬菌和白色念珠菌的抗真菌實驗結果表明微乳凝膠劑或乳 膏劑對這三種真菌的抑菌環直徑均顯著大于復方土槿皮酊劑；對白色念珠菌的抑菌作用 優于咪康唑乳膏和益康唑噴劑，對須癬毛癬菌的抑制優于咪康唑乳膏，見表2。表2 土槿皮乙酸微乳制劑與市售制劑的抑菌效果比較
權利要求
1.一種用于抗真菌的外用制劑，其特征在于由下列質量百分比的原料制成的土槿 皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑土槿皮乙酸微乳 15 50% 凝膠基質或乳膏基質40 80% 保濕劑5 10%土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.05 0.4%，所述的土槿皮乙酸微乳是由質量百分比為0.3 0.8%的土槿皮乙酸、2 8%油、 20 30%表面活性劑和5 15%助表面活性劑，其余為水制成。
2.根據權利要求1所述的抗真菌的外用制劑，其特征在于所述的凝膠基質由質量百分比為0.5 5%的卡波姆，0.675 6.75%的有機堿其余為水 制成，有機堿為二乙醇胺或三乙醇胺或三乙胺；或由質量百分比為10 20%纖維素衍生 物，其余為水制成，纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或羥丙纖維素 或甲基纖維素中的任意一種；所述的乳膏基質由下列質量百分比的原料制成 硬脂酸5 10% 十六醇或十八醇5 10% 凡士林5 10% 液體石蠟油3 15% 單硬脂酸甘油酯3 10% 三乙醇胺或吐溫80或十二烷基硫酸鈉1 5% 其余為水；所述的保濕劑為丙二醇或丙三醇。
3.根據權利要求1所述的抗真菌的外用制劑，其特征在于制備土槿皮乙酸微乳的油采用油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的任意一種，表 面活性劑采用吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的任意一種；助表面 活性劑采用乙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚中的任意一種。
4.一種如權利要求1所說的用于抗真菌的外用制劑的制備方法，其特征在于包括下列 步驟A、土槿皮乙酸微乳的制備按質量百分比為0.3 0.8%的土槿皮乙酸、2 8%油、20 30%表面活性劑和5 15%助 表面活性劑，其余為水制備，稱取油、表面活性劑和助表面活性劑混合均勻制備成濃縮 乳，在濃縮乳中加入土槿皮乙酸攪拌使溶解，然后在攪拌下滴入蒸餾水，制得土槿皮乙 酸微乳，微乳的粒徑為18.5士2.5nm;B、凝膠基質或乳膏劑基質的制備按質量百分比為0.5 5%的卡波姆、0.675 6.75%的有機堿、其余為水的配料量稱取 原料，卡波姆用水溶脹，然后滴加有機堿至凝膠透明，pH值為6 7即得凝膠基質，或按 質量比為10 20%纖維素衍生物，其余為蒸餾水，稱取纖維素衍生物用蒸餾水溶脹即得凝 膠基質；按質量百分比分別為5 10%硬脂酸、5 10%十六醇或十八醇，5 10%凡士林、3-15%液體石蠟油和3 10%單硬脂酸甘油酯稱取，于60 90°C水浴熔融制成油相；按 1~5%的三乙醇胺或吐溫80或十二烷基硫酸鈉稱取作乳化劑，其余為水混合制成水相； 將水相和油相混合均勻，乳化均勻后，即得乳膏基質；C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備按質量百分比為15 50%的土槿皮乙酸微乳、40 80%的凝膠基質或乳膏基質、 5 10%的保濕劑的原料配比制備，將步驟A制得的土槿皮乙酸微乳及保濕劑加入B制 得的凝膠基質或乳膏基質，混勻，并通過抽真空除去氣泡，即得微乳凝膠劑或微乳乳膏 劑。
5. 一種如權利要求5所說的用于抗真菌的外用制劑的制備方法，其特征在于 A、土槿皮乙酸微乳的制備所說的油采用油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的 任意一種為原料，表面活性劑采用吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中 的任意一種為原料；助表面活性劑采用乙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚中的任意一 種為原料；B、凝膠基質的制備所說的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、羥丙纖維素或甲基纖維素；C、土槿皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑的制備所說的保濕劑為丙二醇或丙三醇。
全文摘要
用于抗真菌的外用制劑及其制備方法，涉及藥物制劑領域。具體是由下列質量百分比的原料制成的土槿皮乙酸微乳凝膠劑或土槿皮乙酸微乳乳膏劑土槿皮乙酸微乳15~50%，凝膠基質或乳膏基質40~80%，保濕劑5~10%，土槿皮乙酸在制劑中的質量百分比含量為0.05~0.4%。土槿皮乙酸微乳是由質量百分比為0.3~0.8%的土槿皮乙酸、2~8%油、20~30%表面活性劑和5~15%助表面活性劑，其余為水制成。本發明的產品使用方便，不污染衣物；療效確切，對紅色毛癬菌,須癬毛癬菌和白色念珠菌的抑菌環直徑均顯著大于復方土槿皮酊劑；對白色念珠菌的抑菌作用優于咪康唑乳膏和益康唑噴劑，對須癬毛癬菌的抑制優于咪康唑乳膏；副作用小，無明顯刺激性，對健康豚鼠皮膚無過敏反應。
文檔編號A61K9/06GK102018661SQ20111002032
公開日2011年4月20日 申請日期2011年1月18日 優先權日2011年1月18日
發明者徐婷, 徐月紅 申請人:中山大學