專利名稱：一種甘精胰島素注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種甘精胰島素藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種質量穩定、安全性好的甘精胰島素注射液及其制備方法。
背景技術：
對于糖尿病I型患者來說，針對其內源性胰島素分泌缺乏，肌肉注射胰島素是目前唯一可行有效的療法，對于部分II型患者，尤其在晚期的治療中，通常也采用胰島素任選與口服抗糖尿病藥物組合的治療方案，以取得較好的治療效果。甘精胰島素在降血糖方面具有作用長效、平穩，夜間低血糖風險率低、每天只注射一次的優勢。因甘精胰島素在水中具有在酸性條件下以溶解的形式存在、在生理PH范圍內沉淀析出的特性，現有甘精胰島素制劑均以酸性、均一、澄明的溶液形式注射使用，這種特性恰恰也是其弊端，正如中國專利CN1662252A中所述，甘精胰島素制劑均為酸性的澄明溶液，而在酸性條件下胰島素穩定性大大降低且對熱和物理機械應力發生凝聚的趨勢增加， 這可使其變成渾濁和沉淀(微粒形成)形式。胰島素類制劑通常需要安裝在特定的裝置內經專用的注射系統給藥，一旦開始使用(通常可反復注射)，其通常會不定時地被佩戴在身體上，暴露于體熱或運動中。現有的制劑在這些條件下僅具有有限的穩定性，因此通過采取一定的方式增強其長期物理穩定性就顯得十分必要。中國專利CN1662252A中公開了通過加入吐溫_20等表面活性劑增強酸性胰島素制劑的穩定性，在溫度和物理機械應力下更為穩定，延緩了胰島素分子聚集，減少微粒的產生。中國專利CN1498113A公開了一種通過加入表面活性劑(乳化劑)等制備穩定的無鋅或低鋅離子胰島素制劑。眾所周知，吐溫類表面活性劑用于注射劑，易發生過敏、溶血等不良反應，其安全性一直存在爭議。中國專利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸緩沖液作為穩定劑的胰島素制劑。美國專利US5866538公開了通過含有濃度為5至IOOmM的甘油和 NaCl使其穩定性增強的胰島素制劑；美國專利US5948751公開了通過加入甘露醇或類似的糖獲得的物理穩定性增強的胰島素制劑；另有將過量的鋅加入到含鋅的胰島素溶液中同樣也能增強穩定性，PH和各種賦形劑對胰島素制劑的穩定性的影響也已被詳細描述。中國專利CN101573133A公開了 PEG化延長的胰島素，其提到在將胰島素以特定的方式PEG化后， 可以改變其溶解性能，在中性PH值時是可溶的，期待能提高生物利用度，延長作用時間，達到可肺部給藥的效果，其穩定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG與胰島素未以共價鍵結合對胰島素制劑的穩定性作用，且其PEG化制備步驟過于復雜，設備條件要求高，生產成本高，難以實現大生產。
發明內容
鑒于甘精胰島素在酸性水溶液中穩定性差的問題，以及現有技術通過加入一些表面活性劑解決其穩定性的同時增加了致過敏反應等問題，本發明提供一種質量穩定、安全性好的甘精胰島素注射液及其制備方法。
為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究，意外地得出了如下技術方案—種甘精胰島素注射液，含有鋅和防腐劑，它還含有2-30% (w/v)PEG，并用枸櫞酸調節藥液的PH值為3. 8-4. 2。上述的甘精胰島素注射液，其中所述PEG的含量為5% -15% (w/v)，且選自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一種或多種。上述的甘精胰島素注射液，其中所述PEG的含量為10% (w/v)，且選自PEG400或 / 和 PEG1000。在本發明的實施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中所述防腐劑為間甲酚。在本發明的實施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中所述間甲酚的用量為
2.5-3. 0mg/mlo在本發明的實施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中鋅的含量為25_35μ g/ml。本發明的另一目的是提供一種甘精胰島素注射液的制備方法，該制備方法制備的甘精胰島素注射液穩定性更好。具體地，本發明的甘精胰島素注射液的制備方法包括以下步驟(1)先將甘精胰島素加入到50-90%全量的注射用水中，以枸櫞酸調節pH至
3.5-4. 5，使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，攪拌混合均勻，于0 5°C攪拌放置12 Mh ；(2)將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調節PH至 3. 5-4. 5 ；(3)將步驟(1)的溶液在攪拌條件下加入到步驟(2)溶液中，混合均勻，調節藥液 pH值至3. 8-4. 2，過濾除菌。通過試驗研究，發明人意外地發現，在處方中加入一定量的PEG，且以枸櫞酸調節 PH后，所制備的甘精胰島素注射液具有非常好的穩定性。具體表現為，本發明的甘精胰島素注射液在熱力學物理機械應激過程中，溶液一直較澄清、均一透明，溶液中未出現沉淀、白點等異物。另外，動物致過敏試驗發現，本發明的甘精胰島素注射液較加入吐溫-20的甘精胰島素制劑致過敏反應少，安全性更好。
具體實施例方式以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案做進一步的描述，但是本發明的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的保護范圍之內。參比實施例1 甘精胰島素注射液的制備(不含PEG)先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到80%處方量注射用水中，加枸櫞酸調節溶液pH至3. 8使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、85 %甘油，攪拌溶解，加枸櫞酸調節PH至3. 8-4. 2，補加注射用水至終體積，其最終藥液中含有30 μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml 的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、20mg/ml的85%甘油，藥液經0. 22μπι濾膜除菌過濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實施例2 甘精胰島素注射液的制備(不以枸櫞酸調節pH)先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到70%處方量注射用水中，加鹽酸調節pH至3-4使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、15% (w/v用量)的PEG400，攪拌溶解， 用鹽酸/氫氧化鈉調節PH至3. 8-4. 2，補加注射用水至終體積，其最終藥液中含有30 μ g/ ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、150mg/ml的PEG400，藥液經0. 22 μ m 濾膜除菌過濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實施例3 甘精胰島素注射液的制備(不含PEG，且不以枸櫞酸調節pH)先將甘精胰島素混懸在一部分注射用水中，在PH3-4下溶解，后加入鋅、間甲酚、 85%甘油，用鹽酸/氫氧化鈉將pH調至4. 0+/-0. 2，并將混合物定容至終體積，其最終藥液每ml含100IU的甘精胰島素、30 μ g鋅、2. 7mg間甲酚、20mg的85%甘油。經除菌過濾分裝于小瓶中，軋蓋、燈檢得。實施例1 甘精胰島素注射液的制備先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到30ml注射用水中，以枸櫞酸調節溶液 PH至3. 8，使其完全溶解，后加入IOg (10% w/v用量)PEG400，攪拌混合均勻，于4°C低溫下攪拌放置12h，得溶液I。另將處方量的鋅、間甲酚加入到剩余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調節溶液PH至4，放冷至室溫得溶液II。取溶液I攪拌下全部加入到溶液II 中，攪拌均勻，調節藥液PH值至3. 8-4. 2，使其最終藥液中含有30μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、100mg/ml的PEG400，藥液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。實施例2 甘精胰島素注射液的制備先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到80%處方量注射用水中，以枸櫞酸調節PH至3. 8，使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、10% (w/v用量)的PEG400，攪拌溶解混合均勻，加枸櫞酸調節PH至3. 8-4. 2，補加注射用水至終體積，其最終藥液中含有 30 μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、100mg/ml的PEG400，藥液經 0. 22 μ m濾膜除菌過濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實施例制備的注射液與本發明實施例1-2制備的注射液的效果驗證現同時將參比實施例制備的制劑與本發明實施例1-2制備的制劑暴露于模擬的熱及物理機械應力條件下，采用本領域熟知的物理和熱力學應激試驗方法對比考察，評價其穩定性。對于胰島素制劑來說已經顯示出在以下描述的加速條件下增加的穩定性與實用穩定性極大地相關。1.離心試驗在每種情形下，取參比實施例制備的注射液與本發明實施例1-2制備的注射液各5支進行離心試驗。將樣品放于離心機旋轉器上，并使之分別在37°C、25°C 的溫度條件下以5000rmp的速度離心旋轉，一定時間后，取出樣品觀察其底部有無沉淀(結塊)產生，記錄數量，發生結塊沉淀的數量越少表明制劑的穩定性越好。2.振搖試驗將參比實施例制備的注射液與本發明實施例1-2制備的注射液同時固定放置于搖床上，37°C下以100次運動/分鐘的頻率上下左右持續振搖，在既定時間后，使用紫外可見分光光度計分階段測量參比實施例制劑和本發明實施例制劑在450nm下的光密度，以各組在4°C條件下不攪拌貯存的制劑為對照制劑，通過從樣品的光密度減去對照制劑的光密度來計算該樣品的凈光密度，及其平均凈光密度和所給出的樣品數目的標準差。凈光密度值越小表明制劑濁度變化越小，制劑物理穩定性更好。具體試驗結果如下
表1甘精胰島素注射液在不同溫度下的離心試驗
權利要求
1.一種甘精胰島素注射液，含有鋅和防腐劑，其特征在于，它還含有2-30% (w/v)PEG, 并用枸櫞酸調節藥液的PH值為3. 8-4. 2。
2.如權利要求1所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述PEG的含量為5%-15% (w/v)，且選自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一種或多種。
3.如權利要求2所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述PEG的含量為10%(w/ ν)，選自 PEG400 或 / 和 PEG1000。
4.如權利要求1-3任一所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述防腐劑為間甲酚。
5.如權利要求4所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，間甲酚的用量為2.5-3. Omg/ml 。
6.如權利要求1-3任一所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，鋅的含量為25-35μ g/ml 。
7.一種甘精胰島素注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)先將甘精胰島素加入到50-90%全量的注射用水中，以枸櫞酸調節pH至3.5-4. 5， 使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，攪拌混合均勻，于0 5°C攪拌放置12 Mh ；(2)將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調節PH至 3. 5-4. 5 ；(3)將步驟(1)的溶液在攪拌條件下加入到步驟(2)的溶液中，混合均勻，調節藥液pH 值至3. 8-4. 2，過濾除菌。
全文摘要
本發明涉及一種甘精胰島素藥物注射液及其制備方法，所述甘精胰島素注射液除了含鋅和防腐劑，它還含有0.5-50％(w/v)PEG，并用枸櫞酸調節藥液的pH值為3.8-4.2。其制備方法是先將甘精胰島素加入到注射用水中，以枸櫞酸調節pH至3.5-4.5，使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，得溶液I；將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調節pH至3.5-4.5，得溶液II；將所述兩種溶液混合后過濾除菌即得。本發明的甘精胰島素藥物注射液性質穩定、起效快且安全性好。
文檔編號A61K9/08GK102188367SQ20111000938
公開日2011年9月21日 申請日期2011年1月5日 優先權日2011年1月5日
發明者姜斌, 趙志全 申請人:山東新時代藥業有限公司