專利名稱：含有氯吡格雷和阿司匹林的藥物組合物及其在治療急性非致殘性腦血管病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及本發明的主題是一種由氯吡格雷和阿司匹林組成的具有抗血小板凝 集活性的活性成分的新的組合，以及含有它們的藥物組合物的應用。
背景技術：
氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為B01AC/04。氯吡格雷選擇性也 抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla 復合物的活化，因此可抑制向小板聚集，氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集。 氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血 小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。阿司匹林，也稱乙酰水楊酸，具有解熱鎮痛、抗炎抗風濕的作用，并通過不可逆的 阻止血小板中血栓烷兒的形成，從而抑制血小板聚集，可作為凝血劑，長期低劑量用于預防 心臟病的發作。阿司匹林和氯吡格雷聯合應用在授權公開號為CN1116042C和CN101703513A都 有記載。CNl 116042C公開了氯吡格雷、阿司匹林聯合穩定或不穩定絞痛和心血管系統疾病； 不穩定心絞痛、大腦疾病發作、血管成形術、動脈內膜切除術或金屬動脈內膜修復術后的再 狹窄；栓塞后的再栓塞相關的血栓栓塞疾病，與梗塞形成、局部缺血起源的癡呆、外周動脈 疾病、血滲析、心房纖維性顫動相關的血栓栓塞疾病或與應用；血管修復術或主動脈冠狀動 脈分流術期間相關的血栓栓塞疾病。CN101703513A涉及一種復方組合物的緩釋制劑，即阿 司匹林與氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽的復方緩釋制劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和 其它輔料組成，其中主藥與起緩釋作用的輔料的質量比為1 0.01 1 20，阿司匹林和 氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽的質量比為0.1 1 10 1。復方組合物用于預防和 治療血小板聚集引起的疾病，將該復方組合物制成緩釋制劑，能減少藥物對胃腸道的刺激 作用，改善患者依從性，避免了普通制劑服藥后在血液中的峰谷現象，降低了不良反應的發 生，提高用藥安全性，提高療效，達到了穩定、持續起效的效果。但是上述專利都沒公開具體 的阿司匹林和氯吡格雷的給藥劑量和其在急性非致殘性腦血管病制備中的應用，更沒有提 到具體的阿司匹林和氯吡格雷的劑量。急性非致殘性腦血管病又稱為急性非致殘性腦血管事件包括短暫性腦缺血發作 (TIA)，其癥狀持續小于M小時；以及急性缺血性小卒中，定義為美國國立衛生院神經功能 缺損評分(NIHSQ <3的缺血性卒中，它通常是致殘性卒中的先兆。在中國，估計每年有超 過200萬的新發卒中事件發生，研究顯示其中大約有65%為腦缺血事件，在這些腦缺血事 件中大于10%的患者為缺血性小卒中。迄今為止在中國還沒有關于TIA發病率的報道。在 美國每年TIA的發病率大約為68/100，000至86/100，000，大約每年有300，000人被診斷為 TIA0基于美國流行病學調查研究，估計中國每年大約有將近100萬人被診斷為新發TIA。 令人們更為擔心的是，自從20世紀末以來，西方國家卒中的發病率和死亡率逐年降低，然而在中國缺血性卒中的發病率與死亡率卻逐年增長，并成為國民健康的第一殺手。對于非致殘性腦血管病患者而言，早期卒中或其他血管事件復發是最令人沮喪的 醫療情況之一。一些調查研究表明即使對于那些采用標準阿司匹林治療的患者而言，TIA 和缺血性小卒中早期(3個月)發生致殘性卒中的風險也遠高于預期。雖然受人群和醫院 設施的差異性限制，仍有研究表明在TIA和缺血性小卒中發生90天后發生卒中的危險性高 達 10% -20%。對于急性非致殘性缺血性腦血管事件，很少有確定的，有效的治療或預防藥物。除 了阿司匹林外，唯一被認可的藥物是靜脈注射的組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)。然而， tPA僅針對癥狀發生在3小時內的患者。患者不適合溶栓的最常見原因是癥狀逐漸改善或 癥狀太輕而不能保證治療效果，以及到醫院的時間超過了可以使用tPA的3小時時間窗。因 此，對于大多數急性非致殘性腦血管事件患者而言尚無有效的急性期治療措施。目前為止，阿司匹林是唯一經過研究證實有效的用于急性非致殘性缺血性腦血管 事件患者急性期的抗血小板藥物，但是其療效有限，且療效被輕度增加的顱內出血風險部 分抵GAST(GAST-randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemie stroke. CAST(Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997. 349(9066) :1641-9.)禾口 IST(The International Stroke Trial (1ST) -.a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997. 349(9065) :1569-81.)兩個研究招募大約 20000名缺血性卒中患者治療2-4周，使用阿司匹林用于急性期治療可降低缺血性卒中復 發的風險達30% (絕對的變化為0.7%)，同時伴有一小部分增加顱內出血的風險(相對 增加25%，絕對增加0.2%)。因此，阿司匹林已經成為卒中急性期治療的標準用藥。關于 阿司匹林的最佳劑量一直存在激烈的爭論，每天使用劑量范圍大概在50-325mg之間。對于 TIA患者，阿司匹林也被認為是標準的治療。目前多項臨床研究證明，阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療可顯著減少急性 冠脈綜合征及行經皮冠狀動脈介入治療患者心臟事件的發生。急性冠脈綜合征是一組由急 性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死和不穩定型心絞痛。急性心肌梗死和不 穩定型心絞痛是兩種冠心病的急性心臟事件，其基礎病因均為動脈粥樣硬化血栓形成。動 脈粥樣硬化是動脈壁的細胞、細胞外基質、血液成分(特別是單核細胞、血小板及LDL)、局 部血流動力學、環境及遺傳等多種復雜因素相互作用的結果。故此有人會認為同領域技術 人員容易想到，缺血性腦血管病人(包括TIA和缺血性卒中)在聯合使用阿司匹林和氯吡 格雷時電會受益。然而，缺血性腦血管病和冠心病不同，缺血性腦血管病的病因主要包括動 脈粥樣硬化血栓形成，心源性栓塞、急性穿支小動脈閉塞、其他明確的病因和病因不明。缺 血性腦血管病的發病機制也很復雜，包括動脈粥樣硬化血栓形成性穿支動脈閉塞、動脈到 動脈的栓塞、低灌注/栓子清除下降和混合型。因此，動脈粥樣硬化血栓形成僅是缺血性腦 血管病的病因之一，適合冠心病的阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療是否適合急性非 致殘性腦血管病需要進一步證實。故此，目前對于急性非致殘性腦血管病的治療存在以下問題1、治療方法單一，效果不理想；
2、使用輸液治療，患者負擔重，且不方便。
發明內容
為克服上述不足，本發明提供一種由氯吡格雷和阿司匹林組成的具有抗血小板凝 集活性的活性成分的新的組合，及其在制備治療急性腦血管病小卒中藥物和急性腦血管病 TIA中藥物的應用。含有氯吡格雷和阿司匹林的藥物組合物，其中，活性成分氯吡格雷和阿司匹林，被 配制成每單位劑量含有75mg活性成分的劑量單位，這兩種成分均以游離狀態或藥學上可 接受鹽的形式存在。以藥學可接受鹽的形式施用氯吡格雷和阿司匹林，這些鹽是藥學上常用的鹽，例 如乙酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，2，5 一二羥基苯甲酸鹽，甲 磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，月佳基磺酸鹽，氫醌磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。在下文中，氯吡格雷的量和阿司匹林的量以等量的沒有成鹽的游離形式的氯吡格 雷和阿司匹林表示。本發明含有活性成分協同組合的藥物組合物，其中，氯吡格雷和阿司匹林至少同 一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。例如片劑，明膠膠囊，粉劑，粒劑和口服溶液或懸 浮液，用于舌下或口腔含化給藥的形式，當制備片劑形式的固體組合物時，主要活性成分與 例如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯膠等這樣的藥物賦形劑混合。片劑可以用 蔗糖或其它合適的材料包衣，或者可以處理片劑使其具有緩釋活性，使其持續釋放預定量 的活性成分。明膠膠囊形式的制劑通過將活性成分與一種稀釋劑混合和通過將得到的混合物 倒入軟的或硬明膠膠囊中來獲得。活性成分也可以視具體情況而定與一種或幾種載體或添 加劑配制成微膠囊形式。本發明的組合物在制備治療急性非致殘性腦血管病藥物中的應用。本發明的有益效果是1、使用口服藥物治療，簡單方便患者依從性好；2、和單獨使用阿司匹林相比，本發明的技術方案可以在不增加出血率的情況下使 急性非致殘性腦血管病患者受益。
具體實施例方式實施例1阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的復方骨架緩釋片阿司匹林75mg氯吡格雷75mg羥丙甲基纖維素150mg乳糖50mg硬脂酸鎂3 6mg羥丙甲纖維素乙醇溶液適量制備工藝將阿司匹林、氯吡格雷、骨架緩釋材料羥丙甲基纖維素，粉碎過篩。稱取 處方量阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷分別與羥丙甲基纖維素及乳糖混合均勻，再分別加羥丙
5甲纖維素的乙醇溶液，混合制軟材，用M-30尼龍篩制粒，在40°C 50°C的溫度之間通風干 燥1. 5 2. 5小時，整粒，然后將阿司匹林緩釋顆粒和硫酸氫氯吡格雷緩釋顆粒混合，加硬 脂酸鎂，壓片即得。緩釋片釋放度的測定依據中國藥典2005版溶出度測定方法χ c第一法測定，溶 出介質為IOOOml水，轉速為每分鐘100轉，溫度37士0. 5°C依法操作，分別于1、2、4、6、8、 12,24小時，取5ml溶出液，將續濾液利用高效液相色譜法進行分析測定計算釋放度，同時 補加5ml的相同的溶出介質，阿司匹林和氯吡格雷累積平均釋放百分比率(％ )見表1。表1阿司匹林和氯吡格雷累積平均釋放百分比率
權利要求
1.含有氯吡格雷和阿司匹林的藥物組合物，其特征在于，活性成分氯吡格雷和阿司匹 林，被配制成每單位劑量含有75mg活性成分的劑量單位，這兩種成分均以游離狀態或藥學 上可接受鹽的形式存在。
2.如權利要求1含有活性成分協同組合的藥物組合物，其特征在于，氯吡格雷和阿司 匹林至少同一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。
3.權利要求1的組合物在制備治療急性非致殘性腦血管病藥物中的應用。
全文摘要
含有氯吡格雷和阿司匹林的藥物組合物，其特征在于，活性成分氯吡格雷和阿司匹林，被配制成每單位劑量含有75mg活性成分的劑量單位，這兩種成分均以游離狀態或藥學上可接受鹽的形式存在。該組合物在制備治療急性非致殘性腦血管病藥物中的應用。本發明的有益效果是1、使用口服藥物治療，簡單方便患者依從性好；2、和單獨使用阿司匹林相比，本發明的技術方案可以在不增加出血率的情況下使急性非致殘性腦血管病患者受益。
文檔編號A61K31/616GK102125568SQ201110009279
公開日2011年7月20日 申請日期2011年1月17日 優先權日2011年1月17日
發明者周永, 王伊龍, 王擁軍, 趙性泉 申請人:王擁軍