一種細辛腦藥物組合物的制作方法

專利名稱：一種細辛腦藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸中 的非酸性氨基酸，進一步的本發明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和由該藥物組合 物制備的藥物制劑，屬于藥學領域。
背景技術：
細辛腦，又名α-細辛腦或α-細辛醚，提取自石菖蒲的揮發油，也可采用化工方 法合成。研究發現細辛腦具有止咳、祛痰、平喘、鎮靜、解痙、抗驚厥等效果，也能抑制肺炎雙 球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長，是一種應用廣泛的藥物原料。細辛腦在水中的溶解度很低，根據溫度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之間，在 常見的有機溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達到1. 87,1. 76mg/ml,由此可見采用溶于水 或者溶解于常見的有機溶劑均不能獲得溶解良好的細辛腦溶液。制備一種溶解度良好的細 辛腦溶液或其他形式的細辛腦組合物與細辛腦的藥用用途緊密相關，較低的溶解度將導致 其所制備出的藥物需要加大用量才能起效，安全性沒有保證。為了使細辛腦易溶于水，已經有多種細辛腦組合物制劑被廣泛研究，早期主要的 研究方向是將細辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式。中國專利申請200510073418. 6公開了一種細辛腦的注射溶液，所制備的注射液 包含細辛腦、吐溫、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉等成分。為了使制備的注射液具有良好的溶出 度，這種方案使用了大量的吐溫，溶解一單位量的細辛腦最多需使用15倍量的吐溫。由于 細辛腦注射溶液是為了應用于臨床治療，而吐溫作為藥用輔料具有明顯的副作用，因此該 方案所公開的注射液臨床安全性不佳。中國專利申請200510130064. 4公開了一種細辛腦藥用注射乳劑，含有注射用植 物油、乳化劑、等滲調節劑等組分。由于乳劑中均含有不同類別的注射用植物油等大分子油 脂，粒徑較大，對細辛腦溶解度的改善有限，并且長期放置穩定性不好，容易有藥物析出。中國專利申請200610092307. 7同樣公開了一種亞微乳制劑，以細辛腦為活性成 分，采用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述，由于使用了植物油 等油類組分，所制備的微乳粒徑不低于IOOnm(根據其說明書內容)。另外該微乳使用的藥 物輔料種類很多，在實際生產中質量難于控制，其藥物制劑長期存放的穩定性會受到影響。為了克服上述方案的缺陷，近年來基于膠束系統的增溶方案成為研究熱點，尤其 是以磷脂或者聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為出發點構造不同的膠束載體系統被廣泛研 究。例如中國專利申請200810184788公開了一種以蛋白質-磷脂為載藥系統的增溶體系， 能夠得到平均粒度小于IOOOnm的分散體系。然而一方面正如該申請在其技術方案中所述 該增溶體系更適合在有機溶劑或者大分子油脂類物質中進行溶解從而達到合適的增溶效 果，在水或者水溶液中的增溶效果和穩定性、載藥量是不佳的。根據其測試即便是在油脂中 其粒徑也只能達到90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作為一種廣泛的增溶體系， 本領域技術人員不知道也不能預期其是否適用于細辛腦或者用于細辛腦的增溶效果。中國專利申請2007100U875公開了一種以HS15(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)為基礎的增溶 體系，以HS15與其他多種表面活性劑搭配使用，尤其可以與磷脂搭配使用，該方案盡管可 以達到較好的增溶效果，然而其所得到的溶液載藥量太低，需要使用大量的HS15、磷脂等才 能達到其效果；該方案使用了多種表面活性劑，分散體系非常復雜，本領域技術人員無法預 期不同的輔料對不同藥物成分的作用機制，更無法預期其是否可以用于細辛腦或者效果； 并且該技術方案所得到的藥物最終是在大量乙醇中存在的，無法避免乙醇的副作用。中國 專利申請200910164296公開了以細辛腦為主藥，HS15為增溶劑的注射劑，從而初步改善了 細辛腦的溶解性能。對于選擇使用HS15作為增溶輔料而言，這類方案均存在下述問題一 方面在國內目前HS15還不是合法可用的輔料，無工業生產應用的可能性；另一方面人們評 價HS15作為毒性較低的輔料是由于長期以來研究人員嘗試用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作 為紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)的增溶輔料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的，并 不意味著HS15應用在別的藥物中毒性也低于別的增溶輔料，實際上HS15在藥物輔料中屬 于一種毒性較大的輔料，例如中國醫學科學院，張嘉等在“中國新藥雜志”2008. 17期發表的 文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四種增溶劑對小鼠急性毒性”對聚山梨酯-80(吐溫 80)、泊洛沙姆188、羥丙基-β -環糊精、HS15的毒性進行了研究，并通過實驗證實以急性毒 性大小而論，HS15 >聚山梨酯-80 >羥丙基-β-環糊精 >泊洛沙姆188。也就是說以HS15 代替吐溫作為細辛腦的增溶劑雖然改善了其溶解性，但同時也增大了其毒副作用。由此而 論，HS15并不是一種理想的細辛腦增溶劑。中國專利申請2009100599248公開了一種細辛 腦的注射劑，是一種膠束溶液，初步解決了常見細辛腦制劑粒徑較大的問題。但是該方案依 舊存在以下幾個問題(1)原料利用率和載藥量低。該方案采用離心獲得細辛腦膠束薄膜 的方法獲得注射液，在離心過程中會形成明顯的細辛腦損失( 制備方法比較復雜，在制 備時需要應用超聲波分散、離心的方法無法應用于大規模工業生產。綜上所述，現有技術公開的細辛腦制劑在改善溶出依舊不盡人意，存在諸多問題。

發明內容
申請人:在細辛腦制劑研究中通過大量試驗欣喜的發現，通過將氨基酸中的非酸性 氨基酸加入到磷脂-膽汁酸鹽構成的膠束中能夠進一步改善其增溶效果，并且明顯改善載 藥量和穩定性，制備成細辛腦的藥物組合物溶液用于解決細辛腦的水溶性相比于現有的技 術方案具有優異的效果。與現有技術相比，不需要采用吐溫、HS15等藥物輔料，避免了這類 輔料的副作用和毒性，提高了安全性；在粒徑上本發明的藥物組合物溶液接近于真溶液，溶 液粒徑小于50nm，平均粒徑在20士5nm，低于現有技術公開的膠束溶液；本發明藥物組合物 制備方法簡單，不需要使用復雜的離心等設備，也沒有產生藥物損失，原料藥利用度高，具 有較高的載藥量，適合于工業生產；通過常規的制劑方法，本發明藥物組合物可以制備為凍 干粉針、注射液、濃溶液等藥物制劑，其所制備的藥物制劑臨床使用時溶解于適量的生理鹽 水、葡萄糖溶液等即可，方便臨床使用。基于上述發現，本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁 酸鹽、氨基酸，其中所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、 甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨 酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物；進一步的，本發明公開了所述的細辛腦藥物組合物的制備方法和制劑用途。在本發明藥物組合物中，細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質量比是 1 1-100 1-150 1-200;優選的，細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質量比是 1 2-30 2-50 1-80。本發明的細辛腦藥物組合物溶液中，細辛腦的濃度為0. 1 100mg/ml，磷脂的濃 度為0. 1 500mg/ml，膽汁酸鹽濃度為0. 5 600mg/ml，氨基酸的濃度為1 500mg/ml。本發明所用的氨基酸，包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨 酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，優選的是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨 酸、異亮氨酸中的一種或一種以上的混合物。本發明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕 櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物，優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一種或一種以上的混合物，最優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。本發明所用的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、 鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優選為鈉鹽、鉀鹽或二者的混合物。其中膽汁酸選自游離膽汁酸、 結合膽汁酸或二者的混合物，游離膽酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽 酸、豬去氧膽酸等，優選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結合膽汁酸為上述游 離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2C00H)或牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的 化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產物，優選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、 甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸。在深入研究本發明藥物組合物性質的基礎上，申請人還發現通過向其中加入水溶 性的多元醇還可以進一步改善本發明藥物組合物中細辛腦的溶解性。本發明所用的多元醇 是一類水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二 醇、聚乙二醇，優選丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前藥學上可用的任何水溶性的聚乙二 醇，包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等，優選PEG400。所用水溶性多元醇用 量為細辛腦的0. 1-1000。，以質量計。在上述基礎上，結合制劑的需要，本發明藥物組合物中還可以加入常見的藥用輔 料如等張調節劑、穩定劑、抗氧劑、冷凍干燥賦型劑等，這類輔料是本領域技術人員根據制 劑常識和不同的制劑需要能夠得知的。所述的等張調節劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優選采用 0.9%氯化鈉溶液。所述的穩定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔 丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物，優選亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一 種以上的混合物，最優選亞硫酸鈉。所述的抗氧劑包括但不限于亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚，優選亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉 中的一種或一種以上的混合物，最優選亞硫酸鈉。所述的冷凍干燥賦型劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解 明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或一種以上的混合物，優選為甘 露醇、葡萄糖或者二者的混合物，最優選甘露醇。本發明藥物組合物可以通過常規的制劑方法制備為細辛腦注射劑，這些注射劑類 型可以是但不限于注射液、凍干粉針。根據臨床應用的需要，本發明藥物組合物溶液尤其可 以制備成細辛腦注射液。將本發明藥物組合物經過簡單的過濾除菌等工藝即可將其制備為細辛腦注射液， 所制備的注射液方便臨床應用。對于本領域技術人員而言，將藥物組合物溶液制備為凍干粉針是一種常見的制劑 工藝。通過向其中加入冷凍干燥賦形劑，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中的一種 或幾種的混合物在合適的凍干條件下可以將本發明藥物組合物溶液制備為凍干粉針。為了大量儲存和應用的需要，本發明還公開了一種商業包裝，是基于本發明藥物 組合物獲得的。所述的商業包裝由兩個獨立的部分組成，一個獨立單元承載藥物有效成分 的濃縮溶液，另一個獨立單元包含與其相應的溶劑。具體到本發明的商業包裝，包括兩個獨 立單元，第一單元含有細辛腦、磷脂和膽汁酸鹽；第二單元為含有氨基酸的水相溶劑，其中 的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨 酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一 種以上的混合物。進一步的，本發明提供了細辛腦藥物組合物的制備方法，包括將細辛腦、磷脂、膽 汁酸鹽加入到有機溶劑溶解，除掉有機溶劑的步驟，進一步包括在組合物中加入含有氨基 酸的水相分散成膠束溶液的步驟。在本發明的一個實施例中，提供了一種細辛腦注射液的制備方法，包括下述步 驟①將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶 劑，作為有機相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③分別將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻，按照注射液的常規制備方法制 成細辛腦注射液。在本發明的另一個實施例中，提供了一種上述細辛腦凍干粉針的制備方法，包括 下述步驟①將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶 劑，作為有機相；
②將含有凍干賦形劑和氨基酸的輔料溶解于水中，得到水相；③將上述步驟的有機相和水相混合均勻，按照常規凍干制劑的制備方法制成凍干 粉針。在本發明的另一個實施例中，提供了一種上述細辛腦商業包裝的制備方法，包括 下述步驟①將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶 劑，加入水溶性多元醇作為有機相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業包裝。盡管申請人在前述內容中指出多元醇的用量以細辛腦質量的0. 1-1000倍為佳， 但是在此種商業包裝的制備方法中，多元醇的功能是作為溶劑而非前述的助溶劑，因此此 時所用多元醇的量是不受到上述限制的。在本發明的另一個實施例中，提供了另一種上述細辛腦商業包裝的制備方法，包 括下述步驟①將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，作為有機 相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業包裝。在上述制備方法中，所述的有機溶劑泛指可以溶解細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽的有機 溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一種或一種以上的混合物。細辛腦、磷 脂、膽汁酸鹽可以以任意順序加入到有機溶劑中，在本步驟中也可以加入輔料。在上述制備方法中，水相中加入輔料的順序不受到限制。根據已有的研究，細辛腦可以廣泛適用于治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發作等疾病，因此顯然的，本申請提供了本發明的細辛腦藥 物組合物在制備治療上述疾病的細辛腦藥物中的用途。申請人:的實驗證實，相對于現有技術提供的增溶方案，例如磷脂-膽汁酸混合膠 束、蛋白-磷脂膠束系統、HS15-磷脂膠束系統等常見的膠束類型，本發明通過采用將氨基 酸加入到磷脂、膽汁酸鹽中形成的膠束具有顯著的協同作用，對細辛腦的增溶作用更為顯 著，穩定性也明顯增強，并且所得注射液可以達到更好的載藥量和藥物濃度(現有技術最 高僅可以提供左右的載藥量、5mg/ml的濃度，而本發明的技術方案最高可以提供10% 的載藥量，10mg/ml的濃度)。
具體實施例方式下面將通過實施例來說明實現本發明的技術方案，這些實施方式并不對本發明構 成進一步限定。本領域技術人員根據現有知識對本發明進行等同替換或相應改進，屬于本 發明的范圍。在下列實施例中，申請人提供了將本發明藥物組合物制備成注射制劑(注射液、凍干粉針、商業包裝)的方法，僅作為本發明藥物組合物應用的一個實例，并不限制本 發明僅用于此用途。同時，申請人在下述實施例中使用的是中試生產級別的原料用量，本領域技術人 員根據本發明的精神可以對量進行更改以適用于實驗室小試，這屬于本發明的范圍。同時 對于本領域技術人員而言，大生產使用的設備等是顯而易見的。實施例權利要求
1. 一種細辛腦藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸，所述氨基酸是甘氨 酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇 氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物。
2.根據權利要求1的藥物組合物，細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質量比是 1 1-100 1-150 1-200。
3.根據權利要求1的藥物組合物，細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質量比是 1 2-30 2-50 1-80。
4.根據權利要求1的藥物組合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種或一種以上的混合物。
5.根據權利要求1的藥物組合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸中的一種或一種以上的混合物。
6.根據權利要求1的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚 磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物。
7.根據權利要求1的藥物組合物，所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產物，其中膽汁酸 選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或二者的混合物。
8.根據權利要求7的藥物組合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸的鈉鹽、鉀鹽或者二者的 混合物。
9.根據權利要求7或8的藥物組合物，游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽 酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸 或牛磺酸中的氨基形成酰胺鍵后的產物或這些產物的混合物。
10.根據權利要求7的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽 酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘 氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸或其混合物。
11.根據權利要求1的藥物組合物，含有水溶性多元醇。
12.根據權利要求11的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、 聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
13.根據權利要求12的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇。
14.根據權利要求12的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是PEG400。
15.根據權利要求11的藥物組合物，其中水溶性多元醇是細辛腦的0.1-1000倍，以質 量計。
16.一種細辛腦注射液，含有權利要求1-15任一權利要求的藥物組合物。
17.—種細辛腦凍干粉針，含有權利要求1-15任一權利要求的藥物組合物。
18.—種商業包裝，包括兩獨立單元，第一單元含有細辛腦、磷脂和膽汁酸鹽；第二單 元為含有氨基酸的水相溶劑，其中的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物。
19.權利要求1-15任一權利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括將細辛腦、磷脂、 膽汁酸鹽加入到有機溶劑溶解，除掉有機溶劑的步驟。
20.根據權利要求19的方法，還進一步包括在組合物中加入含有氨基酸的水相分散成 膠束溶液的步驟。
21.根據權利要求16所述的細辛腦注射液的制備方法，包括下述步驟1)將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶劑，作 為有機相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻，形成細辛腦注射液。
22.根據權利要求17所述的細辛腦凍干粉針的制備方法，包括下述步驟1)將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶劑，作 為有機相；2)將含有冷凍干燥賦形劑和氨基酸的輔料溶解于水中，得到水相；3)將上述步驟的有機相和水相混合均勻，分裝，制備成凍干粉針。
23.根據權利要求18所述的細辛腦商業包裝的制備方法，包括下述步驟1)將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機溶劑，加 入水溶性多元醇混合均勻作為有機相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業包裝。
24.根據權利要求18所述的細辛腦商業包裝的制備方法，包括下述步驟1)將細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機溶劑中攪拌均勻，形成澄清溶液作為有機相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業包裝。
25.根據權利要求19- 任一制備方法，所述的有機溶劑是乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮 中的一種或幾種的混合物。
26.根據權利要求1所述的藥物組合物在制備治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發作疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物，包含細辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸，是一種膠束溶液。進一步的本發明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和制劑用途。申請人的實驗證實，本發明的藥物組合物解決了細辛腦在水中難以溶解的問題，并且所得的藥物組合物具有良好的穩定性，適合工業生產。
文檔編號A61P11/06GK102133212SQ20111000927
公開日2011年7月27日 申請日期2011年1月17日 優先權日2011年1月17日
發明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司