專利名稱:一種脫氧鬼臼毒素類化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種脫氧鬼白毒素類化合物,以及這類化合物的制備方法和用途。
背景技術(shù):
鬼白毒素(Podophylltoxin)及相關(guān)木脂素是一類具有顯著細(xì)胞毒性的天然活性 物質(zhì)。上世紀(jì)七十年代中期開發(fā)的Koposide (VP-16)和Teniposide (VM-26)及九十年代 中期推出的K0p0ph0S(VP-16的前藥)都是基于鬼臼毒素母體研究開發(fā)的抗腫瘤藥物。 從作用機制來講,VP-16等藥物都是通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶-II (TOP-II)來實現(xiàn)對小細(xì)胞 肺癌、非何杰氏病、急性單核細(xì)胞白血病、髓性單核細(xì)胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌等 多種腫瘤的治療(劉長軍等,天然產(chǎn)物研究與開發(fā).1997,9,81-89)。近年來,又有一批鬼 臼毒素類候選藥物正在進(jìn)行臨床試驗,比如NK-611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 38,217-224)、GL-311 (Pharmaceut. Res. 1999,16,997-1002·)、Fl1782(Tafluposide)(Nat. Prod. R印.2005,22,162-195)等。尤其是發(fā)現(xiàn)F11782同時對TOP-I和TOP-II具有抑制活 性的鬼臼脂素類衍生物,主要阻止酶與DNA的結(jié)合,并不形成TOP-II-DNA可切割復(fù)合物, 也不抑制TOP-II催化循環(huán)中的重連步驟;具有微弱的抑制三磷酸酰苷酶(ATPase)的作用 (Anticancer Res. 2002. 22,187-192)。但是這類藥物的長期使用也存在或引起了一定的問 題,比如說這類藥物的溶解性差的問題,嚴(yán)重的骨髓抑制和口服效果差,以及容易產(chǎn)生耐藥 性的問題。為此,發(fā)現(xiàn)高效低毒的新型鬼白毒素類化合物仍不失為抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的有效 途徑。4- 1 ^ 0 (4-Deoxypodophyllotoxin, DPT) ^ 從 Anthriscus sylvertrisl 中分離出來的鬼白毒素類似物,具有很強抗的有絲分裂活性,且對多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出 很強的細(xì)胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13,2629-2632.),此外它還具有抗炎 (Biol. Pharm. Bull. 2004,27,786-788)、抗菌、抗血小板聚合、殺蟲等活性(Chem. Pharm. Bull. 1985,33,704-709)。鑒于其良好的生物活性,引起了越來越多的人對其的關(guān)注。其 中,韓國Ahn小組設(shè)計合成了一系列DPT的簡單酯類化合物,有不少化合物具有比VP-16 強的細(xì)胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,12,3435-3438 ;Eur. J. Med. Chem. 2004,39 189-193)。最近Lim小組研究了 DPT對人宮頸癌(Hela)細(xì)胞抗腫瘤活性的原理。結(jié)果 顯示,DPT能夠使細(xì)胞停留在細(xì)胞分裂周期的G2/M期。分析其原因是DPT能夠抑制微管 蛋白聚合而使微管不能實現(xiàn)組裝,這樣處于細(xì)胞分裂周期的細(xì)胞就會停止分裂最終導(dǎo)致 細(xì)胞的凋亡。他們進(jìn)一步研究了其作用機理,結(jié)果顯示,DPT能夠擾亂細(xì)胞周期蛋白A和 B (CyclinAand B)的表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞分裂停止在G2/M期;同時它又能激活能夠促進(jìn)細(xì)胞凋 亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 和 7(caspases-3 and_7) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,4367-4371)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)DPT引起的細(xì)胞凋亡與腫瘤抑制基因P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 基因Bax的表達(dá)和以抑癌基因PTEN為媒介的絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt的抑制有關(guān)(Cancer Letters 2010,287,231-239)。脫氧鬼臼的結(jié)構(gòu)改造,一般是通過4'位的脫甲基反應(yīng),然后形成酯類化合物,一方面,有些化合物顯示了較好的生物活性,但是這些化合物穩(wěn)定性不高,水溶性沒有得到根 本的改善。為克服上述缺點,本發(fā)明發(fā)明了一種新型脫氧鬼白毒素化合物,體外實驗結(jié)果表 明這類化合物具有較好的細(xì)胞毒活性、穩(wěn)定性和適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù),是一種具有開發(fā)為 新型抗腫瘤藥物的化合物;在制備方法上,本發(fā)明通過簡單方法高效地合成了關(guān)鍵中間體 及其目標(biāo)化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種脫氧鬼白毒素類抗腫瘤化合物,同時本發(fā)明提供這類 新化合物的制備方法及其用途,這種新的化合物預(yù)期具有水溶性好,穩(wěn)定性高和較高的抗 腫瘤作用的特點。本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式I的化合物,
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法,其特征是以鬼白毒素為原料,首先在碘化鈉/ 甲磺酸或溴化氫作用下得到4'-去甲表鬼臼,再用鈀碳催化還原得4'-去甲基脫氧鬼 臼,然后再與氯甲酰對硝基苯酯反應(yīng)制得4'-去甲基脫氧鬼白氧甲酰對硝基苯酯;最后將 4'-去甲基脫氧鬼白氧甲酰對硝基苯酯與式II所代表的哌嗪類化合物在三乙胺或二乙胺 或二異丙胺或N-甲基氨基吡啶催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng),得到式I所示的目標(biāo)化合物。
3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法,其特征是以鬼白毒素為原料,首先在碘化鈉/ 甲磺酸或溴化氫作用下得到4'-去甲表鬼臼,再用鈀碳催化還原得4'-去甲基脫氧鬼 臼,然后再與氯甲酰對硝基苯酯反應(yīng)制得4'-去甲基脫氧鬼白氧甲酰對硝基苯酯;最后將 4'-去甲基脫氧鬼白氧甲酰對硝基苯酯與式III所示的氨基酸酰胺類化合物在三乙胺或 二乙胺或二異丙胺或N-甲基氨基吡啶催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng),得到式I所示的目標(biāo)化合 物,其中式III所示的氨基酸酰胺類化合物的制備方法是以氨基保護(hù)的氨基酸與相應(yīng)式II 示的哌嗪類化合物在二環(huán)己基碳二亞胺,或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDCI,或卡特縮合劑苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽催化下反應(yīng), 再脫除保護(hù)基。
4.權(quán)利要求2或3所述的化合物的制備方法,其特征是反應(yīng)中4'-去甲基脫氧鬼臼 氧甲酰對硝基苯酯與式II或III示化合物的物質(zhì)量比為1 1.3,反應(yīng)溫度為25 35°C,催化劑為三乙胺。
5.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種脫氧鬼臼毒素類化合物,以及這類化合物的制備方法和用途。本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示,式I中的取代基NR1R2為式II所示的哌嗪類化合物,或NR1R2為式III所示的氨基酸酰胺類化合物。本發(fā)明的化合物可在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。式I式II式III
文檔編號A61P35/02GK102070645SQ20111000425
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月7日
發(fā)明者惠玲, 金巖, 陳世武 申請人:蘭州大學(xué)