專利名稱：一種復(fù)方氟苯尼考注射液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方氟苯尼考注射液及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著規(guī)模化程度的提高，養(yǎng)殖密度的增加，呼吸道傳染病已成為影響?zhàn)B豬、養(yǎng)牛業(yè)健康發(fā)展的一類重要傳染病，以呼吸系統(tǒng)綜合征為主要癥狀，病豬精神沉郁，發(fā)熱，呼吸困難，喘氣，咳嗽，噴嚏，鼻孔流黏液或濃性分泌物，膜炎，眼瞼腫脹，腹式呼吸，食欲下降或廢絕，生長緩慢，消瘦，死亡增高等，其所造成的直接和間接的經(jīng)濟(jì)損失是巨大的。對于呼吸道疾病的治療一般要控制感染，盡量減少肺部病變，解熱，通過控制感染，減少炎癥，解熱鎮(zhèn)痛，使患畜食欲增加，減少感染的復(fù)發(fā)。氟苯尼考(florfenicol)，又稱為氟甲砜霉素，具有抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛、無潛在致再生障礙性貧血作用、應(yīng)用安全等特點(diǎn)，是由美國先靈一保雅公司在20世紀(jì)70年代末研制開發(fā)的一種動物專用的氯霉素類廣譜抗生素。已將其開發(fā)出多種產(chǎn)品，包括用于治療和預(yù)防由多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌及嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病的牛用注射液；用于治療和預(yù)防由多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌和肺炎霉形體單獨(dú)和聯(lián)合引起的呼吸道感染的豬用注射液和預(yù)混劑；用于防治和治療由殺魚性巴氏桿菌引起的魚病的魚用預(yù)混劑；用于預(yù)防和治療由大腸桿菌引起的雞呼吸道疾病的禽用口服劑。我國于1999年4月批準(zhǔn)上市，被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)為國家二類新獸藥(保護(hù)期4年)，主要用于治療由敏感菌引起的豬、牛、雞和魚的細(xì)菌性疾病。氟尼辛葡家胺(flimixin meglumine)是一種有效的非麻醉、非類固醇類的解熱鎮(zhèn)痛劑，通過抑制環(huán)氧酶的活性從而阻止前列腺素的合成，減少炎性病變介質(zhì)的繁殖來發(fā)揮抗炎作用。其給藥形式多樣，可以口服、肌肉注射、靜脈注射。目前美國獸藥典收載的劑型有注射液、糊劑、膠囊。獸醫(yī)臨床上常用于緩解馬的內(nèi)臟絞痛、筋骨疼痛及抗炎；牛的各種疾病感染引起的急性炎癥的控制，如蹄葉炎、關(guān)節(jié)炎等；另外也可用于母豬乳房炎、子宮炎及無乳綜合征的輔助治療。在獸醫(yī)上，氟尼辛葡甲胺也和土霉素聯(lián)用治療馬的肺炎。最近 FDA批準(zhǔn)上市復(fù)方制劑氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺復(fù)方注射液，皮下注射給藥用于治療豬牛呼吸道疾病。申請?zhí)枮?00480021905. 1的中國專利申請公開了一種含有氟苯尼考的獸用水性可注射懸浮液，該懸浮液可以包括氟苯尼考及穩(wěn)定液、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮， 在制備上利用微粉化技術(shù)控制藥物顆粒在一定大小(廣50um)范圍內(nèi)，這對藥物血漿濃度非常重要。但懸浮液是一個不穩(wěn)定的系統(tǒng)，在運(yùn)輸或者使用過程中若部分顆粒發(fā)生聚集由小變大(仍在要求范圍之內(nèi))，這將影響藥物的初始濃度水平，即使可以維持長的血藥濃度時間，也達(dá)到不了治療效果。而注射溶液是一個穩(wěn)定的系統(tǒng)，注射給藥后血藥濃度比較穩(wěn)定， 差異不大，加入適量的局部止痛劑，減少局部疼痛刺激，提高治療效果。申請?zhí)枮?00610013625. 7的中國專利申請公開了復(fù)方氟苯尼考注射液、制備方法及用途，其中，所述注射液包括氟苯尼考、多西環(huán)素、二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇等。但在獸醫(yī)臨床上，呼吸道疾病常伴有發(fā)熱癥狀，氟苯尼考、多西環(huán)素均為抗感染藥物，組成復(fù)方，不具備解熱功效，而氟苯尼考和解熱鎮(zhèn)痛藥物氟尼辛葡甲胺組成復(fù)方，既可抗感染，又可減少炎癥與呼吸道的一些并發(fā)癥，具有抗菌解熱功效，這對治療減少疾病復(fù)發(fā)具有重要意義。對于臨床上經(jīng)常使用的單方的氟苯尼考注射液一般肌注或者皮下注射，每48 小時用藥一次，其具有一定的延長血藥濃度的作用；而氟尼辛葡甲胺注射液在肌注、靜注給藥要一日廣2次，與氟苯尼考注射液配合使用時，達(dá)不到理想的生物利用度。因此把氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺與適當(dāng)?shù)妮o料組成復(fù)方注射液，皮下注射，經(jīng)藥動學(xué)考察，既能保證達(dá)到理想的血藥濃度，又節(jié)約成本，使用方便。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的單方氟苯尼考注射液中存在的生物利用度差，使用不方便等問題，提供一種復(fù)方氟苯尼考注射液，該注射液的性能和質(zhì)量均優(yōu)于單方注射液。本發(fā)明另一目的在于提供上述復(fù)方氟苯尼考注射液的制備方法。本發(fā)明還有一個目的在于提供上述復(fù)方氟苯尼考注射液的用途。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
一種復(fù)方氟苯尼考注射液，包括主藥、注射溶媒和局部止痛劑，所述主藥為氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，所述注射溶媒為復(fù)合有機(jī)溶媒；各組分按重量份數(shù)計(jì)如下氟苯尼考 10 30、氟尼辛葡甲胺0. 5 3、注射溶媒90 95、局部止痛劑0. Γ . 5。作為一種優(yōu)選方案，上述復(fù)方氟苯尼考注射液中，氟苯尼考優(yōu)選為2(Γ30，最優(yōu)為 25，所述復(fù)合有機(jī)溶媒為吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油縮甲醛、丙二醇、乙醇中的兩種或兩種以上的混合物；所述局部止痛劑為苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因或利多卡因。更進(jìn)一步地，上述吡咯烷酮為α -吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮，所述聚乙二醇為 PEG20(T600。本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考注射液的制備方法包括如下步驟
(1)將氟苯尼考溶于吡咯烷酮中，攪拌溶解，備用；
(2)取適量注射溶媒，加入氟尼辛葡甲胺和局部止痛劑，攪拌溶解，與步驟(1)中的備用液混合，再加注射溶媒至全量；
(3)過濾，灌封，滅菌100°C、30min，即得。本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考注射液的顏色為淡黃色，可以用于制備預(yù)防或治療豬、牛細(xì)菌感染性疾病的藥物，主要是預(yù)防或治療豬、牛呼吸道感染性疾病的藥物。其給藥途徑可以但不限于皮下注射。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
(1)本發(fā)明研制的復(fù)方氟苯尼考注射液組方合理，內(nèi)含氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺藥物成份。其中氟苯尼考主要用于畜禽的細(xì)菌性疾病和霉形體病和魚類的細(xì)菌性疾病，尤以對呼吸系統(tǒng)感染和消化道感染療效顯著。氟尼辛葡甲胺是一種有效的非麻醉、非類固醇類的解熱鎮(zhèn)痛劑。對于豬牛呼吸道疾病兩者組合既抗可感染又解熱鎮(zhèn)痛，增強(qiáng)治療效果，減少組織病變，防止復(fù)發(fā)；
(2)本發(fā)明研制的復(fù)方氟苯尼考注射液中，氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺均可達(dá)到理想的血藥濃度，療效優(yōu)于內(nèi)含各藥物的單方制劑；
(3)本發(fā)明研制的復(fù)方氟苯尼考注射液制劑工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，可工業(yè)化生產(chǎn)；
(4)本發(fā)明研制的復(fù)方氟苯尼考注射液臨床使用方便，節(jié)約生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1
取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入IOOg的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取丙二醇400g，加熱至6(T80°C，加入處方量的氟尼辛葡甲胺9g與局部止痛劑苯甲醇10g，攪拌溶解，冷卻至40°C左右，與備用液混合，再加聚乙二醇200至全量，過濾，灌封， 滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例2
取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入IOOg的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取甘油縮甲醛400g，加熱至6(T8(TC，加入處方量的氟尼辛葡甲胺9g與局部止痛劑苯甲醇10g，攪拌溶解，冷卻至40°C左右，與備用液混合，再加聚乙二醇200至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例3
取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取丙二醇400g，加熱至6(T80°C，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23 g與局部止痛劑苯甲醇10g，攪拌溶解，冷卻至40°C左右，與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例4
取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取甘油縮甲醛500g，加熱至6(T8(TC，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g，攪拌溶解，冷卻至40°C左右，與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘， 即得。實(shí)施例5
取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解， 備用；另取聚乙二醇300 500g，加熱至6(T8(TC，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g，檸檬酸 Sg,攪拌溶解，冷卻至40°C左右，與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌 IOO0C 30分鐘，即得。實(shí)施例6
取200g的α-吡咯烷酮，加入IOOg的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取甘油縮甲醛400g，加熱至6(T8(TC，加入處方量的氟尼辛葡甲胺9g，攪拌溶解，冷卻至40°C 左右，與備用液混合，再加丙二醇至全量，過濾，灌封，滅菌10(TC 30分鐘，即得。實(shí)施例7取300g的α-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取丙二醇350g、乙醇250ml，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g，攪拌溶解，與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例8
取300g的α-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取聚乙二醇300 350g、乙醇250ml，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g，與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例9
取250g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入IOOg的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取丙二醇400g、乙醇200ml，加入處方量的氟尼辛葡甲胺9g、利多卡因1.5g，與備用液混合，再加聚乙二醇400至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例10
取300g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取甘油縮甲醛250g、乙醇250ml，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g與備用液混合，再加聚乙二醇200至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。實(shí)施例11
取300g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射級原料，攪拌使其溶解，備用；另取丙二醇250g、乙醇250ml，加入處方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g與備用液混合，再加聚乙二醇300至全量，過濾，灌封，滅菌100°C 30分鐘，即得。臨床試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于包括主藥、注射溶媒和局部止痛劑，所述主藥為氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，各組分按重量份數(shù)計(jì)如下氟苯尼考1(Γ30、氟尼辛葡甲胺 0. 5 3、注射溶媒90 95、局部止痛劑0. Γ1. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述氟苯尼考為2(Γ30。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述氟苯尼考為25 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述注射溶媒為復(fù)合有機(jī)溶媒。
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述復(fù)合有機(jī)溶媒為吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油縮甲醛、丙二醇、乙醇中的兩種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述吡咯烷酮為α-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮，所述聚乙二醇為PEG20(T600。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于所述局部止痛劑為苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因或利多卡因。
7.權(quán)利要求廣7中任意一條權(quán)利要求所述復(fù)方氟苯尼考注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氟苯尼考溶于吡咯烷酮中，攪拌溶解，備用；(2)取適量注射溶媒，加入氟尼辛葡甲胺和局部止痛劑，攪拌溶解，與步驟(1)中的備用液混合，再加注射溶媒至全量；(3)過濾，灌封，滅菌100°C、30min，即得。
8.權(quán)利要求廣7中任意一條權(quán)利要求所述復(fù)方氟苯尼考注射液在制備預(yù)防或治療豬、 牛細(xì)菌感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述復(fù)方氟苯尼考注射液的應(yīng)用，其特征在于所述細(xì)菌感染性疾病為呼吸道感染性疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方氟苯尼考注射液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述復(fù)方氟苯尼考注射液包括主藥、注射溶媒和局部止痛劑；所述主藥為氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺。本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考注射液使用安全、方便、質(zhì)量可控，制備工藝穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)且成本較低，而且，本發(fā)明復(fù)方氟苯尼考增強(qiáng)了豬或牛呼吸道疾病的防治效果，提高了豬或牛的存活率，適合推廣應(yīng)用。
文檔編號A61P11/00GK102188422SQ201110004129
公開日2011年9月21日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者吳廣輝, 方炳虎, 時書寧, 陳瑞愛 申請人:廣東大華農(nóng)動物保健品股份有限公司