專利名稱：抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作藥物、尤其是使血糖正常的藥物的化合物，即它們用于使為肥胖、前驅糖尿病或患有糖尿病、肥胖和/或X綜合征的哺乳動物血糖降至正常水平。
背景技術：
糖尿病定義了代謝病中的一種復雜形式，其源自多種誘發因素且特征在于葡萄糖代謝受損，通常與蛋白質和脂肪代謝受損相關。這導致禁食和餐后血清葡萄糖水平升高，如果不進行治療，則導致并發癥。已知4種不同形式的糖尿病:(I) I型糖尿病(TlD)；⑵2型糖尿病(T2D) ； (3)所謂的妊娠糖尿病，其在妊娠過程中開始或在該過程中被首次確認；和(4) 一些主要基于遺傳缺陷的其他形式。糖尿病的兩種主要形式為I型和2型糖尿病，其中T2D是最普遍的形式。
有許多理論解釋導致I型糖尿病的胰腺胰島素產生受損。參考文獻涉及兩篇論文。第一篇為 Lernmark A, Sehlin J, I aljedal IB, Kromann H, Nerup J.的“Possibletoxic effects of normal and diabetic patient serum on pancreatic B-cells，，,其發表在 Diabetologia.1978Janl4 ; 14 (I): 25-31 中。第二篇是 “Autoimmune Imbalance andDouble Negative T Cells Associated with Resistant, Prone and Diabetic Animals”，Hosszufalusi, N., Chan, E., Granger, G.和 Charles, M.； J Autoimmun, 5:305-18 (1992)。這些論文顯示胰島炎癥中斷了胰島素產生。特別地，胰島中產生胰島素的β細胞受到免疫攻擊破壞。這種β細胞破壞被視為因幾種類型的免疫細胞攻擊所致，包括NK(天然殺傷)細胞和雙陰性(double negative) T-淋巴細胞。鑒定針對一些蛋白質(例如GAD65、胰島素等)的抗體用作檢測TlD的診斷參數之一。甚至這樣的自身免疫攻擊被視為胰島自身改變后的繼發事件且這些改變可能在糖尿病臨床發作前許多年就已經開始。T2D與高血糖癥、高膽固醇血癥和高脂血癥相關。T2D中對胰島素無敏感性導致肝、肌肉和脂肪組織的葡萄糖利用減少，并且導致血糖水平升高。不受控制的高血糖癥與不同器官例如眼、心臟、血管、腎和神經的功能障礙和衰竭相關，由此因微血管和大血管疾病風險增加而導致早產死亡率增加，所述的微血管和大血管疾病包括腎病、神經病、視網膜病、腿和足潰瘍形成、脂肪肝病、高血壓、心血管病和腦血管疾病(中風)、所謂的糖尿病并發癥。近期的證據顯示嚴格的血糖控制是預防T2D中的這些并發癥的主要因素。因此，通過藥物或治療方案的最佳血糖控制是用于治療T2D的重要手段。T2D是主要在成年人中發生的糖尿病形式，在他們中，在疾病的早期有足夠的胰島素產生可利用，而在胰島素作用中存在缺陷，尤其是在胰島素-介導的利用和周圍組織中葡萄糖代謝方面。與T2D相關的不同組織中的改變在檢測到臨床癥狀前也存在了許多年。根據血糖水平升高診斷T2D。在改進通過血糖水平升高診斷糖尿病后，療法例如膳食和鍛煉和/或可用的藥物可以導致血糖水平暫時改善，而不能阻止疾病發展。這些療法的失敗率與持續的β細胞減少率相關。T2D的發病率在全世界逐步增加。盡管遺傳因素可能起作用，但是這種增加通常歸因于生活方式的改變，例如采取西方膳食即高脂肪，導致肥胖，這可能是促成這種疾病增加的因素。生活方式因素例如脂肪攝取增加和鍛煉減少已經被證實與肥胖和胰島素抵抗相關。在大鼠中，高脂肪飼喂誘導與胰島素刺激的糖酵解和糖原合成減少相關的胰島素抵抗狀態。這種疾病是周圍胰島素響應組織例如肌肉和脂肪組織的結果，顯示對胰島素的響應顯著減少，導致血液中循環葡萄糖和脂肪酸增加。對于胰島素響應低導致糖酵解減少，由此啟動肝中的糖原異生和糖原分解，這兩者在正常條件下處于由胰島素"關閉"狀態。胰腺細胞能夠通過產生過量的胰島素和增加分泌的胰島素量應對最初的胰島素抵抗期。產生的用于維持血糖量正常的超高胰島素血癥最終引起細胞功能障礙，導致充分顯現的糖尿病。顯然T2D取決于周圍和細胞水平上發生的損傷。糖尿病被視為潛伏危險的，因為目前已知無法治愈。然而，不同的治療方案已經用于改善糖尿病。目前，用胰島素治療TlD患者。令人遺憾地，胰島素的應用目前需要多個次每日劑量，通常通過自我注射給藥，其中確定胰島素的適合劑量需要由患者或施藥的臨床醫師頻繁地評估尿或血液中的糖。未預定的給予過度劑量的胰島素可以導致血糖過低，其副作用在于從血糖輕度異常到昏迷狀態乃至死亡。T2D的療法最初包括膳食和生活方式改變(包括增加鍛煉)。當這些措施無法維持足夠的血糖控制時，用口服降血糖藥和/或外源性胰島素治療患者。目前用于治療T2D的口服藥物活性劑包括促進胰島素分泌的那些(磺酰脲活性劑)、改善肝中胰島素作用的那些(雙胍藥)、胰島素致敏劑(噻唑烷二酮類)和起抑制胃腸道中葡萄糖攝取作用的活性劑(α -糖苷酶抑制劑)。雙胍類例如二甲雙胍在上世紀50年代后期可用于治療2型糖尿病，且從此以來成為有效的降血糖藥。作為胰島素致敏劑，二甲雙胍主要對肝起作用，其中它抑制葡萄糖釋放。還證實二甲雙胍抑制呼吸鏈的復合物I的酶活性且由此損傷線粒體功能和細胞呼吸，所以在這種作用下降低ATP/ADP之比，而該比例可活化AMP活化的蛋白激酶，導致短期的分解代 謝響應和長期的胰島素致敏。經證實這種藥物在單一療法和與磺酰脲類或胰島素的聯合療法中有效。然而，目前可利用的活性劑一般因高血糖癥中的進行性退化而無法維持長期足夠的血糖控制，所述的高血糖癥是因胰腺細胞功能進行性喪失所致。能夠維持靶向血糖水平的患者比例隨時間明顯減少，從而迫使給予另外的/可替代選擇的藥物活性劑。此外，這些藥物可能存在不需要的副作用且與高的原發性和繼發性衰竭比例相關。因此，對于具有最少副作用的預防、控制和/或治療糖尿病和預防與之相關的如上所述的身體并發癥的化合物存在需求。許多患者關注可替代療法，它們可以將與高劑量藥物相關的副作用減少至最低限度且得到累加的臨床有益性。糖尿病是一種進行性和慢性疾病，通常無法識別，直到顯著的損害發生至負責產生胰島素的胰腺細胞和心血管系統為止。因此，還對研發新的治療處于風險中的人的糖尿病的方法存在遞增的關注，尤其是老年人，還有肥胖兒童(其處于發生TlD或T2D的高風險中)。由于T2D通常與來自X綜合征(〃代謝綜合征〃)例如高甘油三酯血癥或血脂異常的癥狀相關，所以本發明的化合物還用于治療或預防X綜合征。已經重新集中于通過葡萄糖依賴性胰島素分泌控制的基于胰島的胰島素分泌。這種手段具有穩定和恢復β細胞功能的潛能。在這方面，目前已經鑒定了幾種孤兒G-蛋白偶聯受體(GPCR’s)，它們優先在β細胞中表達且牽連葡萄糖依賴性胰島素分泌(⑶IS)。GPRl 19是細胞表面GPCR，其在人(和嚙齒動物)以及在分泌胰島素的細胞系中高度表達。天然存在的長鏈脂肪酸酰胺、油酰基乙醇酰胺(OEA)和幾種長鏈飽和和不飽和溶血磷脂素類例如1-棕櫚酰基-溶血磷脂膽堿和2-油酰基-溶血磷脂膽堿和合成化合物目前已經被鑒定為GPRl 19的配體。對大鼠緊急給予合成小分子GPRl 19激動劑減少了 24h累積食物攝取，沒有明顯的改變運動行為，而在長期研究中，減少了累積食物攝取和降低了體重，表明GPRl 19激動劑可以是有效的減肥藥。合成GPR119激動劑還僅在血糖升高條件下增加了胰島素從分離的穩定的小鼠胰島中釋放并且改善了糖尿病小鼠和膳食誘導的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，沒有導致低血糖癥。GPRl 19激動劑由此具有作為產生體重減輕的抗高血糖藥起作用的潛能。GPRl 19作為治療2型糖尿病和肥胖的潛在靶標存在幾個潛在的優點。首先，由于GPR119-介導的胰島素分泌是葡萄糖依賴性的，所以幾乎沒有或不存在血糖過低風險。第二，GPRl 19激動劑的體重減輕效力應促成糖尿病和前驅糖尿病肥胖受試者中的抗高血糖效力，而活化GPR119能夠同時治療常見的肥胖和葡萄糖耐量降低/糖尿病并存病。第三，GPRl 19在人(主要是在胰島和GI道中)的有限組織分布表明與其他組織中GPRl 19活性相關的副作用的機會可能更少。第四，GPR119激動劑可以具有恢復或保護胰島功能的潛能，因為GPRl 19激動劑增加GLP-1水平。GLP-1是影響⑶IS和對胰島發揮抗細胞凋亡和增殖作用的腸降血糖素激素。在GPR119激動作用時對胰島的保護作用可能是高度有利的，因為長期糖尿病療法通常導致胰島活性逐步下降，使得在用多種口服抗高血糖藥治療的延長期限后，通常必須用每日胰島素注射治療2型糖尿病患者。通過恢復或保護胰島功能，GPR119激動劑可以延緩或防止2型糖尿病患者中的胰島功能下降和缺失。發明概述本發明涉及式I的化合物或其生理學可接受的鹽:
權利要求
1.式I的化合物或其生理學可接受的鹽:
2.權利要求1的化合物，其中X5是(-CH2)
3.權利要求1或2的化合物，其中m是O。
4.權利要求1一 3任一項的化合物，其中Ar是苯、噻吩或吡啶，優選苯。
5.權利要求1— 4任一項的化合物，其中X1是-OH或-C(O) R5。
6.權利要求1一 5任一項的化合物，其中X3和X4是-O-。
7.權利要求1一 6任一項的化合物，其中η是I。
8.權利要求1一 7任一項的化合物，其中A是-C00H。
9.權利要求1— 8任一項的化合物，其中X2是-CH20H。
10.權利要求1— 9任一項的化合物，其中R1、! 2、! 3和R4獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基和硝基，優選氫。
11.權利要求1一 10任一項的化合物，其中R1和R2是氫。
12.權利要求1 一 11任一項的化合物，其中R4是氫。
13.權利要求1一 12任一項的化合物，用作藥物。
14.權利要求1一 12任一項的化合物，用作用于治療包括糖尿病、肥胖和/或X綜合征的代謝病的藥物。
15.如上述權利要求任一項所定義的式I的化合物，用作葡萄糖攝取抑制劑例如α-糖苷酶抑制劑、用作高血糖癥治療劑和/或控制劑、用作葡萄糖轉運蛋白激活劑、用作降血糖劑、用作降血脂劑、用作腸降血糖素激動劑或促分泌素、用作胰島素致敏劑、用作胰腺β -細胞功能改善劑、用作肝葡萄糖生成抑制劑、用作胰島素或腸降血糖素模擬物和/或用作胰島素釋放促進劑。
16.治療動物包括人的T1D、非自身免疫性T2D、肥胖和/或X綜合征的方法，所述方法包含對有此需要的動物包括人給予有效劑量的如權利要求1 一 12的一項或多項所定義的式I的化合物的步驟。
17.式IV的化合物，用作藥物:
18.權利要求17的化合物，其中Ar是苯。
19.權利要求17或18的化合物，其中X1是_0!1，\和乂4是-0-，且η是I。
20.權利要求17- 19任一項的化合物，其中A是-COOH。
21.權利要求17- 20任一項的化合物，其中X2是-CH2OH。
22.權利要求17- 21任一項的化合物，其中m是O。
23.權利要求17- 22任一項的化合物，其中R1、R2> R3和R4獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氰基和硝基，優選氫。
24.如權利要求17- 23任一項所定義的式IV的化合物，用作葡萄糖攝取抑制劑例如α -糖苷酶抑制劑、用作高血糖癥治療劑和/或控制劑、用作葡萄糖轉運蛋白激活劑、用作降血糖劑、用作降血脂劑、用作腸降血糖素激動劑或促分泌素、用作胰島素致敏劑、用作胰腺β -細胞功能改善劑、用作肝葡萄糖生成抑制劑、用作胰島素或腸降血糖素模擬物和/或用作胰島素釋放促進劑。
25.如權利要求17- 23任一項所定義的式IV的化合物，用于治療I型糖尿病(TlD)、非自身免疫性2型糖尿病(T2D)、肥胖和/或X綜合征。
26.權利要求25的應用，其中所用的化合物用作葡萄糖攝取抑制劑例如α-糖苷酶抑制劑、用作高血糖癥治療劑和/或控制劑、用作降血脂劑、用作腸降血糖素激動劑或促分泌素、用作胰島素致敏劑、用作胰腺β -細胞功能改善劑、用作肝葡萄糖生成抑制劑、用作胰島素或腸降血糖素模擬物和/或用作胰島素釋放促進劑。
27.藥物組合物，包含至少一種如權利要求17- 23的一項或多項所定義的式IV的化合物和常用的藥用載體。
28.權利要求27的藥物組合物，其中式IV的化合物選自如權利要求23所定義的化合物。
29.治療動物包括人的T1D、非自身免疫性T2D、肥胖和/或X綜合征的方法，所述方法包含對有此需要的動物包括人給予有效劑量的如權利要求17 - 23的一項或多項所定義的式IV的化合物的步驟。
30.式II的化合物或其生理學可接受的鹽:
31.式III的化合物或其生理學可接受的鹽:
32.如權利要求30或31所定義的式II或III的化合物，用于治療糖尿病例如I型糖尿病(TlD)或2型糖尿病(T2D)、肥胖和/或X綜合征。
33.治療動物代謝病的方法，所述代謝病包括糖尿病、肥胖和/或X綜合征，所述動物包括人，所述方法包含對有此需要的動物包括人給予有效劑量的如權利要求30或31所定義的式II或III的化合物的步驟。 .32.化合物，選自: (Z) -3- (2-硝基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-2)； (Z) -3- (2-硝基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-3)； (Z)-3-(2-氟苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-4)；(Z) -3- (3-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-5)； (Z) -3-苯基-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-6)；(Z) -3- (4-氯苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-7)； (Z)-3-(2-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-8)； (Z) -3- (3-甲氧基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-9)； (Z)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(((21 ，35，41 ，55，65)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-1O)； (Z)-3-(2-氯苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-1l)； (Z)-3-(4-氯苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-12)；(Z) -3- (2-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(R X-13)；(Z) -3- ([1，I’ -聯苯]-3-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-14)； (Z) -3-(噻吩-2-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-15)；(Z) -3- (2-氯-6-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3，4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-16)； (Z)-3-(3-氟苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-17)； (Z)-3-(間-甲苯基)-2-(((21 ，35，41 ，55，65)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-18)； (Z)-3-(間-甲苯基)-2-(((21 ，35，41 ，51 ，65)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-19)； (Z)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(((21 ，35，41 ，51 ，65)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-20)；(Z) -3- (2-氯苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-21)； (Z) -3- (3-甲氧基苯基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-22)；(Z) -3- ([1，I’ -聯苯]-3-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-23)；(Z)-3-(3-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5R, 6S)-3，4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-24)；(Z) -3- (3-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-25)；(Z) -3- (2-溴苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -3, 4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-26)； (Z) -3-(噻吩-2-基)-2- (((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-27)；(Z) -3- (2-氯-6-氟苯基)-2-(( (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -3，4，5-三羥基 _6_ (羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-28);和 (Z)-3-(4-溴苯基)-2-(((2R, 3S, 4R, 5S, 6S)-3, 4，5-三羥基_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酸(RX-30)。
全文摘要
提供了抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷及其衍生物，用作藥物，尤其是用作使血糖正常的藥物，即用于將為肥胖、前驅糖尿病或患有糖尿病、肥胖和/或X綜合征的哺乳動物的血糖水平降至正常水平。因此，本發明的化合物有助于控制血糖水平，即通過平衡血糖水平幫助身體；有助于保持平衡的血糖水平，特別是保持患有糖尿病的人體中的平衡血糖水平；通過促進細胞的葡萄糖攝取和通過降低糖水平起輔助作用，由此改善或恢復葡萄糖耐量；優化血糖響應；使葡萄糖耐量正常化。
文檔編號A61P3/10GK103228668SQ201080070135
公開日2013年7月31日 申請日期2010年10月7日 優先權日2010年10月7日
發明者E·周伯特, S·J·費伊, J·羅, T·烏爾溫, R·佳吉 申請人:Zadec私人有限責任公司