專利名稱：包含酶可剪切的阿片樣物質的藥物前體和其抑制劑的組合物的制作方法
包含酶可剪切的阿片樣物質的藥物前體和其抑制劑的組合
物前言阿片樣物 質是易于受到誤用、濫用、或用藥過量的影響。因此需要控制對這些藥物的使用和接近。控制對這些藥物的接近對于管理是昂貴的并且可能導致他們自身不能給藥的患者的治療的否定。例如，用阿片樣物質治療患有急性痛的患者可能被否定除非他們被送到醫院。此外，對使用的控制經常是無效的，從而導致實質性的發病率以及有害的社會后果O概述本披露提供了多種藥用組合物，以及它們的使用方法，其中這些藥用組合物包括一種阿片樣物質藥物前體，該藥物前體提供了一種阿片樣物質的酶控釋放；以及一種酶抑制劑，該抑制劑與介導從該藥物前體中酶控釋放該阿片樣物質的一種或多種酶相互作用，從而減弱了該藥物前體的酶切。根據一個方面，這些實施方案包括多種藥用組合物，它們包括一種胃腸的(GI)酶可剪切的阿片樣物質藥物前體以及一種GI酶抑制劑。一種“GI酶可剪切的阿片樣物質藥物前體”是一種阿片樣物質藥物前體，該藥物前體包括一個含GI酶可剪切的部分的前體部分。一個GI酶可剪切的部分具有易于被GI酶剪切的一個位點。這些實施方案包括多種組合物，這些組合物包括一種藥物前體，其中該藥物前體包括一種共價結合到一個前體部分的藥物，該前體部分包括一種GI酶可剪切的部分(moiety)，其中通過GI酶的GI酶可剪切的部分的剪切介導了該藥物的釋放；以及一種與該GI酶相互作用的GI酶抑制劑，該GI酶介導了在攝食該組合物后該藥物從該藥物前體的酶控制釋放。這種剪切可以啟動、促進或影響藥物的釋放。這些實施方案包括多個劑量單位，這些劑量單位包括多種組合物，這些組合物包括一種藥物前體以及一種GI酶抑制劑，其中該藥物前體以及GI酶抑制劑按一個有效量存在于該劑量單位中以在攝食之后提供一種預先選定的藥物動力學(PK)曲線。在此外的實施方案中，該預先選定的PK曲線包括至少一個PK參數值，該PK參數值小于在沒有抑制劑的情況下在攝食等效劑量的藥物前體之后釋放的藥物的PK參數值。在此外的實施方案中，該PK參數值是選自一個藥物Cmax值、一個藥物暴露值以及一個(I/含酚的阿片樣物質Tmax)值。在某些實施方案中，該劑量單位在攝食至少兩個劑量單位之后提供了一種預先選定的PK曲線。在相關的實施方案中，這類劑量單位的預先選定的PK曲線是相對于在沒有抑制劑時攝食等效劑量的酚改性的阿片樣物質藥物前體之后的PK曲線而改變的。在相關實施方案中，這一劑量單位提供了增加數目的劑量單位的攝食提供的一種線性PK曲線。在相關實施方案中，這一劑量單位提供了增加數目的劑量單位的攝食提供的一種非線性PK曲線。在相關的實施方案中，這一劑量單位的該PK曲線的PK參數值是選自一個藥物Cmax值、一個(I/藥物Tmax)值、以及一個藥物暴露值。這些實施方案包括多種組合物，這些組合物包括一個容器(適合于包含一種用于對一位患者給藥的組合物)；以及一個如在此所說明的被安置在該容器之內的劑量單位。這些實施方案包括一種藥物前體的劑量單位以及一種GI酶抑制劑，其中該劑量單位具有從I微克到2克的總重量。這些實施方案包括一種藥物前體和一種GI酶抑制劑的多種藥用組合物，其中藥物前體和GI酶抑制劑的總重量是從每克該組合物的O. 1%到99%。這些實施方案包括多種組合物和劑量單位，其中藥物前體是具有以下式的化合物X-C (O) -NR1- (C (R2) (R3)) n_NH_C (O) -CH (R4) -NH (R5) (PC- (I))或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)；R1 代表一個(1-4C)烷基；R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團；η 代表 2 或 3 ;R4 代表-CH2CH2CH2NH (C = NH) NH2 或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4 附連到其上的碳原子的構
型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且R5代表一個氫原子，一個N-酰基，或一個氨基酸、二肽的殘基，或一個氨基酸的或二肽的N-酰基衍生物。這些實施方案包括多種組合物和劑量單位，其中該藥物前體是具有以下式PC-(IIa)的化合物 X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n_NH_C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIa))或其一種藥學上可接受的鹽，其中X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)；R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3連同它們所附接的碳形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R2或R3基團連同它們所附接的碳原子形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基；η代表從2至4的一個整數；R4 代表-CH2CH2CH2NH (C = NH) NH2 或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4 附連到其上的碳原子的構
型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。這些實施方案包括多種組合物和劑量單位，其中該藥物前體是具有以下式PC-(IIb)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n_NH_C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIb))或其一種藥學上可接受的鹽，其中X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)；R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3與它們附連到其上的碳一起形成一個環烷基或取代的環烷基基團，或在鄰近的碳原子上的兩個R2或R3基團與它們附連到其上的這些碳原子一起形成一個環烷基或取代的環烷基基團；N代表從2至4的一個整數；
R4 代表-CH2CH2CH2NH (C = NH) NH2 或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4 附連到其上的碳原子的構
型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。這些實施方案包括多種組合物和劑量單位，其中該藥物前體是具有以下式PC-(III)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n_NH_C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(III))或其藥學上可接受的鹽，其中X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)；R1 代表一個(1-4C)烷基；R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團；η 代表 2 或 3 ;R4 代表-CH2CH2CH2NH (C = NH) NH2 或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4 附連到其上的碳原子的構
型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。這些實施方案包括多種組合物和劑量單位，其中該藥物前體是具有以下式PC-(IV)的化合物
權利要求
1.一種組合物，包括 一個阿片樣物質藥物前體，包括一個共價地結合到一個前體部分的阿片樣物質，該前體部分包括一個GI酶可剪切的部分，其中通過GI酶對該GI酶可剪切的部分的剪切介導了該阿片樣物質的釋放；以及 一個GI酶抑制劑，該抑制劑在攝入該組合物之后與介導該阿片樣物質從該阿片樣物質藥物前體酶控釋放的GI酶相互作用。
2.一種包括如權利要求I所述組合物的劑量單位，其中 該阿片樣物質藥物前體和GI酶抑制劑按一個有效量存在于該劑量單位中以在攝食之后提供一種預先選定的藥物動力學(PK)曲線。
3.如權利要求2所述的劑量單位，其中該預先選定的PK曲線包括至少一個PK參數值，該參數值小于在沒有抑制劑時在攝食等效劑量的阿片樣物質藥物前體之后釋放的阿片樣物質的PK參數值。
4.如權利要求3所述的劑量單位，其中該PK參數值是選自一種阿片樣物質Cmax值、一種阿片樣物質暴露值以及一種(I/阿片樣物質Tmax)值。
5.如權利要求2所述的劑量單位，其中該劑量單位在攝食至少兩個劑量單位之后提供了一種預先選定的PK曲線。
6.如權利要求5所述的劑量單位，其中該預先選定的PK曲線是相對于在沒有抑制劑時攝食等效劑量的阿片樣物質藥物前體之后的PK曲線而得到改進的。
7.如權利要求5所述的劑量單位，其中該劑量單位提供了這些增加數目的劑量單位的攝食所提供的一種線性PK曲線。
8.如權利要求5所述的劑量單位，其中該劑量單位提供了這些增加數目的劑量單位的攝食所提供的一種非線性PK曲線。
9.如權利要求5所述的組合物，其中該PK參數值是選自一種阿片樣物質Cmax值、一種(I/阿片樣物質Tmax)值以及一種阿片樣物質暴露值。
10.一種組合物，包括 一個適合于包含一種用于對患者給藥的組合物的容器；以及 一個包括被安置在該容器之內的如權利要求I所述組合物的劑量單位。
11.如權利要求I所述的組合物，其中該組合物是一個具有從I微克到2克總重量的劑量單位。
12.如權利要求I所述的組合物，其中該組合物具有阿片樣物質藥物前體和GI酶抑制劑的合并的重量是從每克該組合物的O. 1%到99%。
13.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(I)的化合物 X-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5) (PC- (I)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1代表一個(1-4C)烷基； R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團；n代表2或3 ;R4代表-CH2CH2CH2NH(C = NH) NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2, R4附連到其上的碳原子的構型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且 R5代表一個氫原子，一個N-酰基，或一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。
14.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(IIa)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIa)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R2和R3連同它們所附接的碳形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R2或R3基團連同它們所附接的碳原子形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基； η代表從2至4的一個整數； R4代表-CH2CH2CH2NH(C = NH) NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2, R4附連到其上的碳原子的構型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且 R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。
15.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(IIb)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIb)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R2和R3與它們附連到其上的碳一起形成一個環烷基或取代的環烷基基團，或在鄰近的碳原子上的兩個R2或R3基團與它們附連到其上的這些碳原子一起形成一個環烷基或取代的環烷基基團； η代表從2至4的一個整數； R4代表-CH2CH2CH2NH(C = NH) NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2, R4附連到其上的碳原子的構型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且 R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。
16.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(III)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(III)) 或其藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1代表一個(1-4C)烷基； R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團； η代表2或3 ; R4代表-CH2CH2CH2NH(C = NH) NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2, R4附連到其上的碳原子的構型相應于在一種L-氨基酸中的構型；并且 R5代表一個氫原子，一個N-酰基(包括N-取代的酰基)，一個氨基酸的、二肽的殘基，或一個氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。
17.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(IV)的化合物
18.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(Va)的化合物
19.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以 下式PC-(Vb)的化合物
20.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(VI)的化合物
21.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(VII)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-R6(PC-(VII)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-R6 ； R1代表一個(1-4C)烷基； R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團；η代表2或3 ;并且 R6是一個胰蛋白酶可剪切的部分。
22.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(VIII)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-R6(PC-(VIII)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-R6 ； R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R2和R3連同它們所附接的碳形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R2或R3基團連同它們所附接的碳原子形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基； η代表從2至4的一個整數；并且 R6是一個胰蛋白酶可剪切的部分。
23.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(IX)的化合物
24.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(X)的化合物
25.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XI)的化合物 X-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-R6 (PC- (XI)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1代表一個(1-4C)烷基； R2和R3各自獨立地代表一個氫原子或一個(1-4C)烷基基團； η代表2或3 ;并且 R6是一個GI酶可剪切的部分。
26.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XII)的化合物X-C(O)-NR1-(C(R2) (R3))n-NH-R6(PC-(XII)) 或其一種藥學上可接受的鹽，其中 X代表一種含酚的阿片樣物質的殘基，其中該含酚的羥基的氫原子被一個共價鍵替換為-C (O) -NR1-(C (R2) (R3)) n-NH-C (O) -CH (R4) -NH (R5)； R1是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R2獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每個R3獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3連同它們所附接的碳形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R2或R3基團連同它們所附接的碳原子形成一個環烷基、取代的環烷基、芳基、或取代的芳基； η代表從2至4的一個整數；并且 R6是一個GI酶可剪切的部分。
27.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XIII)的化合物
28.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XIV)的化合物
29.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有
30.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XVI)的化合物
31.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XVII)的化合物
32.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式PC-(XVIII)的化合物 X-C (R31a) (R32a))-Ar-Z-C (0)-Y-(C (R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34)A- (PC- (XVIII)) 或其一種鹽、水合物或溶劑化物，其中 X是一種含酚的阿片樣物質，其中該酚的一個氫原子被一個共價鍵替換為-(C(R31a)(R32a) -Ar-Z-C (0) -Y- (C (R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34)； R31IP R32a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、或取代的雜芳烷基；Ar 是可任選地用一個或多個-F、-CI、-Br、-1、-R34a、-(T、-OR34a、-SR34a、-S-、-NR34aR35a、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3>-S (O) 20，、-S (O) 20H、-S (O) 2R34a、-OS (O2) O"、-OS (O) 2R34a、-P (O)(0'02、-P(O) (OR34a) (O"), -OP(O) (OR34a) (OR35a)、-C(O)R3' -C(S)R3' -C(O)OR3' -C(O)NR34aR35a' -C(O)O ;-C (S)OR3' -NR36aC (O) NR34aR35a、-NR36aC (S) NR34aR35a' -NR37aC (NR36a) NR35aR34a或-C(NR36a)NR35aR34a取代的芳基，雜芳基、或芳芳基，或束縛到一種聚合物上； R34a、R35a、R36a、以及R37a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或可任選地R34和R35連同它們結合的氮原子形成一個雜環烷基或取代的雜環烷基的環；Z 是 O、S 或 NH ; Y 是-NR35-、-O-、或-S-； η是從I至10的一個整數； 每個R31、R32、R33、以及R35獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基，或R31和R32連同它們所附接的碳原子一起形成一個環烷基、或取代的環烷基，或在鄰近的碳原子上的兩個R31或R32基團與它們附連到其上的碳原子一起形成一個環烷基或取代的環烷基；
33.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(Ia)的化合物
34.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(Ib)的化合物
35.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(II)的化合物
36.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(IIIa)的化合物)
37.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(IIIb)的化合物
38.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(IV)的化合物
39.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(Va)的化合物
40.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(Vb)的化合物
41.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(VI)的化合物
42.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(VII)的化合物
43.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(VIII)的化合物
44.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式KC-(IX)的化合物 X-C (R31a) (R32a)) -Ar-Z-C (0) -Y- (C (R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34) A- (KC- (IX)) 或其一種鹽、水合物或溶劑化物，其中 X代表一個含酮的阿片樣物質的殘基，其中該酮的對應的烯醇的基團的氫原子被一個共價鍵替換為-(C(R31a) (R32a)-Ar-Z-C(O)-Y-(C(R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34)； R31IP R32a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、或取代的雜芳烷基； Ar 是可任選地用一個或多個-F、-CI、-Br、-1、-R34a、-(T、-OR34a、-SR34a、-S-、-NR34aR35a、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3>-S (0) 20，、-S (0) 20H、-S (0) 2R34a、-OS (O2) O"、-OS (0) 2R34a、-P (0)(O") 2、-P(O) (OR34a) (0"), -OP(O) (OR34a) (OR35a)、-C(O)R3' -C(S)R3' -C(O)OR3' -C(O)NR34aR35a' -C(O)O ;-C (S)OR3' -NR36aC (0) NR34aR35a、-NR36aC (S) NR34aR35a' -NR37aC (NR36a) NR35aR34a或-C(NR36a)NR35aR34a取代的芳基，雜芳基、或芳芳基，或束縛到一種聚合物上；R34a、R35a、R36a、以及R37a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或可任選地R34和R35連同它們結合的氮原子形成一個雜環烷基或取代的雜環烷基的環；Z 是 O、S 或 NH ; Y是-NR35-、-O-、或-S-； η是從I至10的一個整數； 每個R31、R32、R33、以及R35獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基，或R31和R32連同它們所附接的碳原子一起形成一個環烷基、或取代的環烷基，或在鄰近的碳原子上的兩個R31或R32基團與它們附連到其上的碳原子一起形成一個環烷基或取代的環烷基；
45.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式QS-(I)的化合物
46.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式QS-(II)的化合物
47.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式QS-(III)的化合物 X-C (R31a) (R32a))-Ar-Z-C (0)-Y-(C (R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34)A- (QS-(III)) 或其一種鹽、水合物或溶劑化物，其中 X是一種阿片樣物質的一個殘基，其中該氨基氮的孤對電子被一個共價鍵替換為-(C(R31a) (R32a)-Ar-Z-C (0)-Y-(C (R31) (R32)) n_N_ (R33) (R34)； R31IP R32a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、或取代的雜芳烷基； Ar 是可任選地用一個或多個-F、-CI、-Br、-1、-R34a、-(T、-OR34a、-SR34a、-S-、-NR34aR35a、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3>-S (0) 20，、-S (0) 20H、-S (0) 2R34a、-OS (O2) O"、-OS (0) 2R34a、-P (0)(O") 2、-P(O) (OR34a) (0"), -OP(O) (OR34a) (OR35a)、-C(O)R3' -C(S)R3' -C(O)OR3' -C(O)NR34aR35a' -C(O)O ;-C (S)OR3' -NR36aC (0) NR34aR35a、-NR36aC (S) NR34aR35a' -NR37aC (NR36a) NR35aR34a或-C(NR36a)NR35aR34a取代的芳基，雜芳基、或芳芳基，或束縛到一種聚合物上； R34a、R35a、R36a、以及R37a獨立地是氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或可任選地R34和R35連同它們結合的氮原子形成一個雜環烷基或取代的雜環烷基的環；Z 是 O、S 或 NH ;Y是-NR35-、-O-、或-S-； η是從I至10的一個整數； 每個R31、R32、R33、以及R35獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基，或R31和R32連同它們所附接的碳原子一起形成一個環烷基、或取代的環烷基，或在鄰近的碳原子上的兩個R31或R32基團與它們附連到其上的碳原子一起形成一個環烷基或取代的環烷基；
48.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式AE-(I)的化合物
49.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式AE-(II)的化合物
50.如權利要求1-12的任一項所述的組合物，其中該阿片樣物質藥物前體是一種具有以下式AE-(III)的化合物
51.一種治療患者的方法，包括將如上述權利要求的任一項所述的一種藥用組合物或劑量單位給予對其有需要的一位患者。
52.一種用于制備劑量單位的方法，該方法包括 在一種劑量單位中組合 一種藥物前體，包括一種共價地結合到前體部分的藥物，該前體部分可由一個GI酶剪切，其中通過該酶對該前體部分的剪切介導了該藥物從該藥物前體的釋放；以及一個GI酶抑制劑，該抑制劑與介導該藥物從該藥物前體酶控釋放的酶相互作用。
其中該藥物前體和GI酶抑制劑按一個有效量存在于該劑量單位中，以減少該藥物從該藥物前體的釋放，這樣使得由患者多劑量單位的攝入不提供藥物的成比例的釋放。
53.—種如權利要求52所述的方法，其中所述藥物釋放與在沒有抑制劑的情況下由等效劑量的藥物前體的物藥物釋放相比是降低的。
54.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量單位中的藥物前體和GI酶抑制劑的方法，該方法包括 將一種藥物前體、一種GI酶抑制劑以及酶組合到一個反應混合物中，其中該藥物前體包括一種共價地結合到前體部分的藥物，該前體部分包括一個GI酶可剪切的部分，其中通過該酶對該GI酶可剪切的部分的剪切介導了該藥物的釋放；并且檢測藥物前體轉化率， 其中，該在GI酶抑制劑存在下藥物前體轉化率與在沒有該GI酶抑制劑存在下藥物前體轉化率相比的下降表明了該藥物前體和GI酶抑制劑適合于配制在一個劑量單位中。
55.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量單位中的藥物前體和GI酶抑制劑的方法，該方法包括 將一種藥物前體、一種GI酶抑制劑給予一個動物，其中該藥物前體包括一種共價地結合到前體部分的藥物，該前體部分包括一個GI酶可剪切的部分，其中通過該酶對該GI酶可剪切的部分的剪切介導了該藥物的釋放；并且 檢測藥物前體轉化率，其中，在該GI酶抑制劑存在下藥物轉化率與在沒有GI酶抑制劑存在下藥物轉化率相比的下降表明了該藥物前體和GI酶抑制劑適合于配制在一個劑量單位中。
56.如權利要求55所述的方法，其中所述給予包括將增加劑量的抑制劑與一種選定的固定劑量的藥物前體共劑量給藥該動物。
57.如權利要求55所述的方法，其中所述檢測有助于鑒定用于提供預先選定的藥物動力學(PK)曲線的一個劑量的抑制劑和一個劑量的藥物前體。
58.如權利要求55所述的方法,其中所述方法包括一種體內測定。
59.如權利要求55所述的方法,其中所述方法包括一種體外測定。
60.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量單位中的藥物前體和GI酶抑制劑的方法，該方法包括 將一種藥物前體、一種GI酶抑制劑給予一個動物組織，其中該藥物前體包括一種共價地結合到前體部分的藥物，該前體部分包括一個GI酶可剪切的部分，其中通過該酶對該GI酶可剪切的部分的剪切介導了該藥物的釋放；并且 檢測藥物前體轉化率，其中，在該GI酶抑制劑存在下藥物前體轉化率與在沒有該GI酶抑制劑存在下藥物前體轉化率相比的下降表明了該藥物前體和GI酶抑制劑適合于配制在一個劑量單位中。
全文摘要
本披露提供了多種藥用組合物，以及它們的使用方法，其中這些藥用組合物包括一種阿片樣物質藥物前體，該藥物前體提供了一種阿片樣物質的酶控釋放；以及一種酶抑制劑，該抑制劑與介導從該阿片樣物質藥物前體中酶控釋放該阿片樣物質的一種或多種酶相互作用，從而減弱了該阿片樣物質藥物前體的酶切。本披露內容提供了多種藥用組合物，這些藥用組合物包括一種酶抑制劑以及一種包含酶可剪切部分的藥物前提，該酶可剪切部分在被剪切時有助于藥物的釋放。
文檔編號A61K31/44GK102917589SQ201080067102
公開日2013年2月6日 申請日期2010年4月21日 優先權日2010年4月21日
發明者T·E·詹金斯, C·O·胡斯菲爾德, J·D·塞洛基, J·W·雷 申請人:特色療法股份有限公司