專利名稱：新型抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗病毒活性，更具體而言HIV(人免疫缺陷病毒)復(fù)制抑制活性的一系列新型化合物。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法以及用于此類合成的一個或多個步驟中的新型中間體。本發(fā)明還涉及包含有效量的此類化合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用作藥物的化合物以及此類化合物在制備特別是用于預(yù)防或治療患有病毒感染特別是HIV感染的對象的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通過施用任選與一種或多種具有抗病毒活性的藥物聯(lián)合的治療有效量的此類化合物而在動物中預(yù)防或治療病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
被稱為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是包括免疫系統(tǒng)的漸進性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征，下文稱AIDS)和中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)變性在內(nèi)的復(fù)雜疾病的病原。有 兩種類型的HIV，即HIV-I和HIV-2，后者產(chǎn)生的疾病不如前者嚴(yán)重。作為逆轉(zhuǎn)錄病毒，其遺傳物質(zhì)是由兩個單RNA鏈組成的RNA(核糖核酸)形式。與RNA共存的是逆轉(zhuǎn)錄酶(具有聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、蛋白酶和其他蛋白質(zhì)。本領(lǐng)域中已知一些作為HIV復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物是治療AIDS和類似疾病的有效藥劑。已知且被批準(zhǔn)用于治療感染HIV患者的藥物術(shù)語下述類別之一-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑，諸如但不限于疊氮胸苷(AZT)和拉米夫定(3TC)，-核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，諸如但不限于替諾福韋(R-PMPA)，-非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，諸如但不限于奈韋拉平、依法韋侖、依曲韋林和來司韋林，-蛋白酶抑制劑，諸如但不限于那非那韋、沙奎那韋、利托那韋、阿扎那韋、地瑞那韋和安潑那韋，-融合抑制劑，諸如恩夫韋地，-CCR5拮抗劑諸如馬拉韋羅，和-整合酶抑制劑，諸如雷特格韋或埃替拉韋。通過結(jié)合靶向多種病毒靶標(biāo)的有效抗病毒藥物，可顯著降低人免疫缺陷病毒類型 1(下文稱為 HIV-1)的復(fù)制，如 Vandamme 等在 Antiviral Chem. Chemother.(1998)9:187-203 中所述。多藥物聯(lián)合方案可將病毒載量降低至最敏感測試的檢測限度之下。然而，根據(jù)Perelson 等，Nature (1997) 387:123-124,已經(jīng)顯不可能在隱蔽位點(sanctuary sites)發(fā)生低水平的正在進行的復(fù)制，導(dǎo)致抗藥性菌株出現(xiàn)。此外，很多抗病毒劑的選擇性相當(dāng)?shù)停@可能使其成為造成副作用和毒性的原因。而且，根據(jù)Schmit等，J. Infect. Dis.(1996) 174:962-968，HIV能對大部分(如果不是全部的話)目前批準(zhǔn)的抗病毒藥物發(fā)展產(chǎn)生抗性。已經(jīng)充分證明，HIV迅速發(fā)展產(chǎn)生抗藥性的能力以及由已知藥物引起的毒性問題要求開發(fā)其他種類的抗病毒藥物。
因此，在本領(lǐng)域?qū)τ行У腍IV抑制劑仍具有迫切需要。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是通過鑒定有效的藥物活性成分來滿足這種迫切的需求，所述藥物活性成分對HIV有活性、毒性較小、更穩(wěn)定(即，化學(xué)穩(wěn)定、代謝穩(wěn)定)、有效抵抗對目前可用藥物有抗性的病毒，和/或其相比現(xiàn)有的抗病毒藥物更耐受病毒突變，并且其可用單獨或與其他活性成分聯(lián)合用于在哺乳動物且更具體而言在人類中治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，特別是慢病毒亞科感染，更具體而言HIV感染。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，已知藥物的理化性質(zhì)及其ADME-Tox (施用、分布、代謝、排泄和毒理學(xué))性質(zhì)可限制或阻止其在疾病治療中的應(yīng)用。因此，可利用本發(fā)明化合物來克服的現(xiàn)有藥物的問題可選自較差或不當(dāng)?shù)睦砘駻DME-Tox性質(zhì)，諸如溶度、LogP,CYP抑制、肝穩(wěn)定性、血漿穩(wěn)定性以及在本發(fā)明化合物的合成和設(shè)計中已經(jīng)被考慮的其他性質(zhì)。此外，本發(fā)明的另一目標(biāo)是以下述方式補充現(xiàn)有的抗病毒藥物，該方式使得所得到的藥物組合相比每一種單獨的化合物具有改進的活性或改進的抗病毒突變性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于下述出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即至少一種上述問題可通過一類新型化合物來解決。本發(fā)明提供新型抗病毒劑，特別是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，且更特別是抗-HIV化合物。這些化為具有如本文進一步所述的結(jié)構(gòu)，而且，我們顯示它們具有抗病毒活性，更具體而言具有抗HIV活性。本發(fā)明證實這些化合物有效抑制HIV復(fù)制。因此，這些化合物構(gòu)成一類可用于在動物、哺乳動物和人類中治療和/或預(yù)防病毒感染、更具體而言在人類中治療和/或預(yù)防HIV的新型有效抗病毒化合物。本發(fā)明還涉及此類化合物作為藥品、更具體而言作為抗病毒劑的應(yīng)用，以及其在制備用于在諸如人類的對象中治療和/或預(yù)防病毒感染、特別是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(諸如但不限于HIV)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及所有此類化合物的制備方法以及包含抗病毒有效量的此類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及在人類或動物中治療或預(yù)防病毒感染、特別是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染諸如但不限于HIV的方法，包括向需要其的患者施用任選與一種或多種其他抗病毒劑相結(jié)合的一種或多種此類化合物。本發(fā)明的一個方面是提供新型化合物及其可藥用鹽，所述化合物具有根據(jù)式(A)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)式(A)所述的化合物，及其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R1選自芳基或雜環(huán)，其中所述芳基或雜環(huán)未被取代或者被一個或多個Rw取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3所述的化合物，其中R2a和R2b之一是氫，且R2a和R2b中另一個選自氧；氰1基；燒基；稀基；塊基；雜燒基；雜稀基；雜塊基；芳基；芳基燒基；芳基稀基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜環(huán)；雜環(huán)-烷基；雜環(huán)-烯基；雜環(huán)-炔基；雜環(huán)-雜烷基、雜環(huán)-雜烯基或雜環(huán)-雜炔基；或R2a和R2b能一起形成乙烯基或乙烯基燒基； 且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基雜烷基、芳基雜烯基、芳基雜炔基、雜環(huán)-烷基、雜環(huán)-烯基、雜環(huán)-炔基、雜環(huán)-雜烷基、雜環(huán)-雜烯基或雜環(huán)-雜炔基未被取代或者被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4所述的化合物，其中該化合物具有式(C-I)或(C-II)的結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5所述的化合物，其中該化合物具有根據(jù)式(E)的結(jié)構(gòu)，其由(E-I)、(E-II)、(E-III)或(E-IV)組成，
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6所述的化合物用作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，用作在動物中預(yù)防或治療病毒感染的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述病毒感染為HIV感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至6所述的化合物在制備于動物中預(yù)防或治療病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述病毒感染是HIV感染。
12.一種包含根據(jù)權(quán)利要求I至6所述的化合物的藥物組合物，作為有效成分與至少一種可藥用載體相摻和。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物進一步包含至少一種具有抗病毒活性的其他化合物。
14.一種在動物或哺乳動物中預(yù)防或治療病毒感染的方法，所述方法包括向需要此類治療的動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗病毒活性，更具體而言HIV (人免疫缺陷病毒)復(fù)制抑制活性的如本文定義的式(A)的化合物。本發(fā)明還涉及包含有效量的此類化合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用作藥物的此類化合物以及此類化合物在制備用于治療患有病毒感染特別是HIV感染的動物的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及通過施用任選與一種或多種具有抗病毒活性的藥物聯(lián)合的治療有效量的此類化合物而在動物中預(yù)防或治療病毒感染的方法。
文檔編號A61P31/18GK102770181SQ201080064636
公開日2012年11月7日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者A.沃特, A.馬錢德, D.馬錢德, F.克里斯特, G.卡倫斯, M.德邁耶, P.查爾廷, Z.德比澤 申請人:勒芬天主教大學(xué)