專利名稱：作為cFMS抑制劑的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺化合物的制作方法
作為cFMS抑制劑的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺化合物本發(fā)明涉及新型化合物、涉及包含所述化合物的藥物組合物、涉及用于制備所述化合物的方法以及涉及所述化合物在治療中的用途。更具體來說，本發(fā)明涉及為cFMS抑制劑的某些取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酰胺化合物，cFMS是ー種第III型受體酪胺酸激酶，其適用于治療骨相關的疾病、癌癥、自身免疫病癥、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。巨噬細胞群落刺激因子-I受體(CSF-IR)( ー種也已知為cFMS的酪胺酸受體激酶)是群落刺激因子-1 (CSF-I)的受體，也已知為M-CSF15CSF-I是骨原始細胞(progenitorcell)、單核球、巨噬細胞以及巨噬細胞系列細胞(例如破骨細胞與樹突細胞)的重要生長因子。CSF-I結合至cFMS細胞外域誘導了 cFMS的雙聚體化以及細胞外cFMS激酶域的反式自體磷酸化。一旦被磷酸化，cFMS作用作為數(shù)種細胞質信號傳遞分子的停泊位點(doc kingsite)，其活化導致重新的基因表現(xiàn)以及増殖。cFMS的強健表現(xiàn)受限于單核球、組織巨噬細胞以及破骨細胞，且因此cFMS抑制劑可適用于治療破骨細胞、樹突細胞以及巨噬細胞為病源的疾病，例如自身免疫/炎性疾病、癌癥以及骨相關的疾病。骨頭為動態(tài)的組織，受到持續(xù)的重建過程，所述重建過程作用以維持骨骼的強度以及健康。此重建過程包含兩個階段的必要因素骨質溶解階段以及成骨階段。在骨質溶解中，破骨細胞侵入骨頭并通過釋放溶解膠原以及礦物質的酸與酶而侵蝕它。這在該骨頭中創(chuàng)造出了小腔室。在成骨中，成骨細胞將膠原以及礦物質沉積至所述腔室內。當骨質溶解以及成骨是平衡的時候，骨頭的質量沒有凈改變。然而，在某些疾病狀態(tài)中，骨質溶解比成骨活躍，導致骨頭的凈流失。局部過度骨質溶解的一個特別嚴重的原因是癌癥轉移至骨頭。癌細胞常分泌因子(例如M-CSF，其促進破骨細胞的發(fā)育以及活性)。當這種癌癥本身產(chǎn)生于骨頭中時，它們促進大量的骨質溶解傷害，且可導致，例如，骨折以及脊髓的壓迫。這種腫瘤相關的骨質溶解與許多類型的惡性疾病同時發(fā)生，包括惡性血液疾病(例如，骨髓瘤以及淋巴癌)以及實體腫瘤(例如乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌以及甲狀腺癌)。因此，仍有對減少或延遲由于癌癥蔓延至骨頭而引起的并發(fā)癥的療法的需要。當過度的骨質溶解發(fā)生在整個骨骼的廣泛區(qū)域時，其落在骨質疏松的類型描述下。骨質疏松的常見類型包括年齡相關的、停經(jīng)后的、治療所引起的骨質流失(例如，以腎上腺醣皮質激素、芳香環(huán)轉化酶抑制劑或抗雄性激素療法治療的結果)、與糖尿病相關的以及不用性骨質疏松。單單在美國，數(shù)百萬的個體罹患此疾病和經(jīng)理其伴隨的痛苦、畸形與使人衰弱的骨折。破骨細胞是源自單核前驅細胞的多核細胞，且在許多細胞介素以及生長因子的控制下作用。單核前驅細胞分化成破骨細胞是復雜的過程，其需要M-CSF以及RANKL(NF-k B配位體的受體活化劑)。抑制破骨細胞發(fā)育與功能是想要的方法以治療過度的骨質溶解。然而，目前可用的物質具有有限的用途，且造成顯著的副作用。因此，對于過度骨質溶解癥狀的有效且實用的治療存有持續(xù)的需要。
巨噬細胞，其相對于破骨細胞，在炎性疾病、癌癥以及骨病癥中扮演了重要的角色。例如，巨噬細胞，其相對于破骨細胞，是對癌癥的宿主細胞反應的重要要素，且可促成腫瘤生長。具體來說，巨噬細胞以及腫瘤細胞分泌M-CSF，其是關鍵的細胞介素，用于來自單核球前驅細胞的發(fā)育。巨噬細胞與單核球和一些腫瘤細胞，也表現(xiàn)M-CSF受體。實體腫瘤包含許多細胞類型，包括巨噬細胞。一般相信這些腫瘤相關的巨噬細胞(TAM)扮演了許多角色，以促進腫瘤發(fā)展以及轉移(Pollard，J. W.，Nat. Rev.Cancer, 2004, 4:71;Lewis, C. E.和 Pollard, J. ff. , Cancer Res.，2006，66:605)。在被吸引該腫瘤環(huán)境之后，巨噬細胞釋放牽涉腫瘤細胞生長以及運動性的因子。單核球/巨噬細胞發(fā)育以及增殖依賴CSF-IR與其配位體CSF-I的信號傳遞路徑。最近在癌癥模型中的耗盡研究示出了 M-CSF在促進腫瘤生長以及發(fā)展成轉移的角色(Chitu，V.和 Stanley, E. R. , Curr. Opin. TmmunoI. , 2006, 18: 39-48 ; Pollard. , J. ff. , Nature Rev.Cancer, 2004, 80:59-65; Paulus, P.,等，Cancer Res. 2006，66:4349-4356)。因此此路徑的抑制可減低TAM程度，導致在腫瘤類型的多重效果，在所述腫瘤類型中巨噬細胞顯著存在。巨噬細胞也是類風濕性關節(jié)炎的破壞性血管翳中腫瘤壞死因子(TNF)以及白介素-I (IL-I)的主要來源。TNF以及IL-I活化造血因子的基質表現(xiàn)，包括CSF-I。而CSF-I吸引單核球并促進巨噬細胞的存活、功能活化，且在ー些環(huán)境中促進増殖。因此，TNF以及CSF-I在導至發(fā)炎與關節(jié)破壞的永存循環(huán)中交互作用。巨噬細胞的數(shù)目也在動脈粥樣硬化斑中增加(Arch. Pathol. Lab.Med. 1985，109:445-449)，其中它們被認為促成疾病的發(fā)展。也相信發(fā)炎機制在因神經(jīng)損傷而造成的痛覺過敏中扮演了重要的角色。神經(jīng)傷害可刺激巨噬細胞滲透，并增加活化T細胞的數(shù)量(Abbadie，C.，2005，TrendsImmunol. 26(1) :529-534)。在這些情況下，神經(jīng)發(fā)炎以及免疫反應如同開始的傷害本身對于疼痛的發(fā)展與維持貢獻非常多。在由于部分神經(jīng)損傷所造成的神經(jīng)性痛覺過敏與瓦勒氏變性的發(fā)展中，循環(huán)單核球/巨噬細胞的角色在動物模型中被確認(Liu等，Pain，2000，86:25-32)，其中巨噬細胞在坐骨神經(jīng)結扎后被耗盡。在此研究中，以脂質體包覆的Cl2MDP (ニ氯亞甲基ニ磷酸鹽)治療大鼠緩和了熱痛覺過敏，并降低有髓鞘以及無髓鞘軸索的變性，所述脂質體包覆的Cl2MDP被報導用以有效地減少在神經(jīng)交易處的巨噬細胞數(shù)量。此外，在許多例子中，在沒有神經(jīng)損傷時，神經(jīng)性疼痛與神經(jīng)發(fā)炎(神經(jīng)炎)有關?；谏窠?jīng)炎的動物模型(Tal M.，Curr. Rev. Pain 1999，3 (6) : 440-446)，其已暗示通過引起周邊敏感化而造成的痛苦感受(nocicoption)以及痛覺過敏中，一些細胞介素具有作用，在所述周邊敏感化中，沒有看到外傷與標準的組織發(fā)炎。因此，通過施用cFMS抑制劑造成的巨噬細胞耗盡在治療或預防神經(jīng)性疼痛(其為神經(jīng)損傷或無神經(jīng)損傷的結果)中可具有臨床的潛力。據(jù)說適用于癌癥、自身免疫以及炎性疾病治療的數(shù)種cFMS小分子抑制劑是已知的(Huang, H.等，J. Med. Chem, 2009，52，1081-1099 ;Scott, D. A.等，Bioorg. & Med. Chem.Lett.,2009, 19, 697-700)。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些的取代N-(1H_吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶_3_羧酰胺化合物是cFMS的抑制劑，且適用于治療對第III型受體酪胺酸激酶(例如cFMS)敏感的病癥以及疾病。因此，本發(fā)明的一個實施方案提供了通式I的化合物
權利要求
1.具有通式I的化合物
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中 R1 是 IietAr1CH2-AetAr2CH2^ (3-6C 環(huán)烷基)_CH2_、四氫吡喃基 CH2-、被(1-4C)烷氧基任選取代的芐基或被一個或多個取代基任選取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-,所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基； hetAr1是被ー個或多個取代基任選取代的吡啶基，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)燒基、(1-4C)燒氧基、齒素、hetCyc1、IietCyc1-CH2'氣基(2-4C)燒氧基，[_■ (1_3C烷基)氨基](2-4C)烷氧基，ニ羥基(3-4C)烷氧基、hetCyc20-以及hetCyc2a (1-2C)烷氧基; hetCyc1是具有1_2個環(huán)N原子且被NH2任選取代的6元雜環(huán)；hetCyc2和hetCyc2a獨立地為具有1_2個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的5-6元雜環(huán)，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、OH以及鹵素； hetAr2是具有2_3個環(huán)雜原子的5元雜芳基環(huán)，所述2_3個環(huán)雜原子獨立地選自N、S以及O，其中所述雜原子的至少ー個是N，其中所述環(huán)被一個或多個取代基任選取代，所述一個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(2-4C)羥基烷基、(3-4C) ニ羥基烷基、(3-6C環(huán)烷基)CH2-、hetCyc3、hetCyc3a(l-2C)烷基以及被(1-4C)烷氧基任選取代的芐基； hetCyc3以及hetCyc3a獨立地為具有1_2個環(huán)N原子且被鹵素任選取代的6元雜環(huán)； R2是(2-4C)烷基、環(huán)丙基、OMe, I或Br ; R3是H或Cl ; R4是H或CN ; R5 是 H、F、OH、hetAr3、hetAr4、N-(1_3C 烷基)吡啶酮基、hetAr5、hetCyc4、hetCyc5C(=0) _、hetCyc6(1-4C 燒基)-、hetCyc7(1-4C)燒氧基，(hetCyc8)-。-、hetCyc9 (1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、ニ羥基(2-4C)烷氧基、ニ氟氨基a-4c)烷氧基、[ニ a-3c烷基)氨基]a-4c)烷氧基、[a-4c烷氧基)羰基酰氨基]ニ氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=0)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC (=0)-、(1-4C 烷基)C(=0)-、羥基(1-4C)烷基、[羥基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[ニ(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基或 R，R" NC (=0)-； hetAr3是具有1_3個環(huán)雜原子的5元雜芳基環(huán)，所述1_3個環(huán)雜原子獨立地選自N、0以及S，其中所述環(huán)被一個或多個取代基任選取代，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及[ニ(1-3C烷基)氨基]CH2-; hetAr4是具有1_2個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的6元雜芳基環(huán)，所述一個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基； hetAr5是具有3個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的9元部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基； hetCyc4是具有1_2個環(huán)雜原子的5_7元飽和或部分不飽和雜環(huán)，所述1_2個環(huán)雜原子選自N以及0，并且所述雜原子的至少ー個是N，其中所述環(huán)被一個或多個取代基任選取代，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH以及氧代； hetCyc5是具有1_2個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的6元雜環(huán)，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基； hetCyc6是具有1_2個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的4_6元雜環(huán)，所述一個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及鹵素； hetCyc7是具有1_2個環(huán)雜原子的4_6元雜環(huán)，所述1_2個環(huán)雜原子獨立地選自N、0以及S，其中所述環(huán)氮原子中的ー個被任選氧化成N(O)，且其中所述S環(huán)原子被任選氧化成SO或SO2,其中hetCyc7被一個或多個取代基任選取代，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基 C (=0)0-、(1-4C)烷氧基、OH 以及 F ; hetCyc8是具有一或兩個環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的4_6元雜環(huán)，所述一個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基以及0H; hetCyc9是具有2個環(huán)原子的橋接8元雜環(huán)，所述2個環(huán)原子選自N以及0，其中所述雜原子的至少ー個是N，其中所述環(huán)被(1-6C)烷基任選取代； R’是H或(1-4C)烷基； R"是(1-4C)燒基、hetCyc1。-、[氨基(1-4C)烷基)]或[ニ(1-4C 烷基)氨基](1-4C燒基);以及 hetCyc10是具有環(huán)N原子且被ー個或多個取代基任選取代的5元雜環(huán)，所述ー個或多個取代基獨立地選自(1-6C)烷基。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1是IietAr1CH2-或hetAr2CH2-。
4.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1是hetAPCHp
5.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1是hetAr2CH2-。
6.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1是(3-6C環(huán)烷基)-CH2-、四氫吡喃基CH2-或被(1-4C)烷氧基任選取代的芐基。
7.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1是被(1-6C)烷基任選取代的(N-1-3C烷基)吡啶酮基-ch2-。
8.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R5是鹵素。
9.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5選自H、F以及0H。
10.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5選自hetAr3、hetAr4、N-(l-3C烷基)吡啶酮基以及hetAr5。
11.根據(jù)權利要求1-7項中任一項所述的化合物,其中R5選自hetCyc4、hetCyc5C(=0)-、hetCyc6 (1-4C 烷基)-、hetCyc7 (1-4C)烷氧基、(hetCyc8) -O-以及 hetCyc9 (1-4C)烷氧基。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R5選自hetCyc7(1-4C)烷氧基、(hetCyc8)-0-以及 hetCyc9 (1-4C)燒氧基。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中R5是hetCyc7(1-4C)烷氧基。
14.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5選自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、ニ羥基(2-4C)烷氧基、ニ氟氨基(1-4C)烷氧基、[ニ(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]ニ氟(1-4C)烷氧基以及(1-4C烷基)C(=0)NH(2-4C)烷硫基。
15.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5選自(1-4C烷基)0C(=0)_和(1-4C 烷基)C(=0)-。
16.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5選自羥基(1-4C)烷基、[(2-4C)羥基烷基)]氨基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基以及[ニ(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基。
17.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R5是R’R" NC (=0)-。
18.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷硫基。
19.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R5選自苯甲氧基、[羥基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基以及[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基。
20.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基或(2-4C)烷基。
21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基。
22.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中R2是(2-4C)烷基。
23.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中R2是こ基。
24.根據(jù)權利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R2是OMe、I或Br。
25.根據(jù)權利要求1-24項任一中所述的化合物，其中R3是H。
26.根據(jù)權利要求1-24中ー項任所述的化合物，其中R3是Cl。
27.根據(jù)權利要求1-26項中任一所述的化合物，其中R4是H。
28.根據(jù)權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中R4是CN。
29.—種藥物組合物，其包含如同權利要求1-28中任ー項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
30.ー種在哺乳動物中治療骨相關疾病、癌癥、自身免疫病癥、炎性疾病、心血管疾病或疼痛的方法，其包括將治療有效量的如權利要求1-28中任ー項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽施用至所述哺乳動物。
31.一種如權利要求1-28中任ー項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于在治療中使用。
32.一種用于制備如權利要求I所述的化合物的方法，其包括 (a)在偶聯(lián)試劑的存在下，將式II的對應化合物
全文摘要
披露了式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽為cFMS的抑制劑，并且適用于治療骨相關疾病、癌癥、自身免疫病癥、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛，其中R1、R2、R3、R4以及R5具有說明書中所給出的含義。
文檔編號A61P29/00GK102822170SQ201080064462
公開日2012年12月12日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權日2009年12月21日
發(fā)明者M.L.博伊斯, M.F.布拉德利, R.K.德萊爾, D.D.亨寧斯, A.L.肯尼迪, F.P.馬姆薩特, M.D.梅迪納, M.C.芒森, B.拉斯特, J.P.里奇, M.E.羅德里格斯, G.T.托帕洛夫, 趙千 申請人:陣列生物制藥公司