專利名稱：具有血管內皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有血管內皮脂酶(內皮脂酶(Endthelial Lipase)，以下稱為EL)抑制活性、可用作藥物的化合物。
背景技術：
內皮脂酶(EndthelialLipase) (EL)是與脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase)(LPL)、肝脂肪酶(Hepatic Lipase) (HL)并列的甘油三酯脂酶(Triglyceride Lipase)家族，由其敲除小鼠或轉基因小鼠的分析可以了解到其通過強的磷脂酶活性來參與HDLc的代謝，作為限定血液中HDLc量的因子而受到關注(非專利文獻I)。以往已知冠狀動脈疾病(CAD)與血液中HDLc量具有負的相關關系。HDLc通過抗氧化作用、抗炎癥作用、膽固醇逆向轉運作用等，顯示抗動脈硬化作用，低HDLc血癥被認為是CAD的風險因子之一。因此，EL抑制劑介導HDLc的升高而成為CAD治療藥，有報告稱，在實際敲除了 EL的病態小鼠中，HDLc升高和動脈硬化病變部位減少(非專利文獻2)。這些認識表明了 EL的選擇性抑制劑作為脂質代謝異常癥或動脈硬化癥的治療藥的有用性。專利文獻1、2和3中公開了具有肝脂肪酶和/或內皮脂酶抑制活性的各種化合物,但對于如本發明化合物之類的噁二唑衍生物未有任何公開。專利文獻4中公開了具有甘油三酯脂酶、脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、胰脂酶(pancreatic lipase)、內皮脂酶抑制活性的化合物,但對于如本發明化合物之類的〖惡二唑衍生物未有公開。專利文獻5-15中公開了具有EL抑制活性的各種化合物，但對于如本發明化合物之類的噁二唑衍生物未有任何公開。專利文獻16中記載了具有PDF (肽脫甲酰基酶)抑制作用的噁二唑衍生物。例如記載了以下結構式的化合物。[化I]
權利要求
1.式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物
2.權利要求I的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，Z為-0-或-S-。
3.權利要求2的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，Z為-S-。
4.權利要求1-3中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，環A為芳族碳環。
5.權利要求1-4中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，環A為苯環。
6.權利要求I的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，式(I)所示的化合物為式(II)所示的化合物
7.權利要求1-6中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1為氫、齒素、氰基、取代或無取代的烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜芳基、取代或無取代的環烷基、取代或無取代的環烯基、取代或無取代的雜環基、取代或無取代的芳基氧基、取代或無取代的雜芳基氧基、取代或無取代的環烷基氧基、取代或無取代的環烯基氧基、取代或無取代的雜環基氧基、取代或無取代的芳硫基、取代或無取代的雜芳硫基、取代或無取代的環烷基硫基、取代或無取代的環烯基硫基、取代或無取代的雜環基硫基、取代或無取代的烷基磺酰基、取代或無取代的芳基磺酰基、取代或無取代的雜芳基磺酰基、取代或無取代的環烷基磺酰基、取代或無取代的環烯基磺酰基、取代或無取代的雜環基磺酰基、取代或無取代的酰基或者取代或無取代的氨基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1為氫、齒素、氰基、取代或無取代的烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜芳基、取代或無取代的芳基氧基、取代或無取代的雜芳基氧基、取代或無取代的烷基磺酰基、取代或無取代的芳基磺酰基、取代或無取代的雜芳基磺酰基、取代或無取代的環烷基磺酰基、取代或無取代的環烯基磺酰基、取代或無取代的雜環基磺酰基或者取代或無取代的氨基。
9.權利要求1-8中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R1為取代或無取代的芳基。
10.權利要求1-9中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R8為羧基、氰基、取代或無取代的烷基氧基羰基、取代或無取代的烷基磺酰基、取代或無取代的氨基甲酰基、取代或無取代的氨基或者取代或無取代的氨基甲酰基氧基。
11.權利要求10的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R8為羧基、氰基、取代或無取代的氨基甲酰基或者取代或無取代的氨基。
12.權利要求11的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R8為取代或無取代的氨基甲酰基。
13.權利要求12的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R8為式-(C=0)-NR9-(CR10Rn)-R12 所示的基團， 式中，R9為氫、取代或無取代的烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜芳基、取代或無取代的環烷基、取代或無取代的環烯基或者取代或無取代的雜環基， R10和Rn各自獨立，為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或無取代的烷基、取代或無取代的鏈烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜芳基、取代或無取代的環烷基、取代或無取代的環烯基、取代或無取代的雜環基或者取代或無取代的烷基氧基，R10和R11可與相鄰的碳原子一起形成取代或無取代的環， R12為氰基、羧基、取代或無取代的烷基、取代或無取代的鏈烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜芳基、取代或無取代的環烷基、取代或無取代的環烯基、取代或無取代的雜環基、取代或無取代的酰基、取代或無取代的氨基甲酰基或者取代或無取代的燒基氧基擬基。
14.權利要求1-13中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，n為I。
15.權利要求1-14中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，R2和R3為氫。
16.式(III)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物 [化4]
17.權利要求16的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，環B為下式所示的基團 [化6]
18.權利要求17的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中，1^和1 113可與相鄰的碳原子一起形成取代或無取代的環。
19.藥物組合物，其含有權利要求1-18中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
20.藥物組合物，其含有權利要求1-18中任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物，具有血管內皮脂酶抑制活性。
全文摘要
本發明提供可用作血管內皮脂酶抑制劑的化合物。它是式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物(式中，環A為芳族碳環或芳族雜環，Z為-NR5-、-O-或-S-，R5為氫、取代或無取代的烷基、取代或無取代的芳基等，R1為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或無取代的烷基等，R2和R3各自獨立，為氫、鹵素、羥基等，R4為式-(CR6R7)n-R8所示的基團，式中，R6和R7各自獨立，為氫、鹵素、羥基等，n為0-3的整數，R8為羧基、氰基、取代或無取代的烷基等；Rx為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或無取代的烷基等，m為0-3的整數)。
文檔編號A61K31/4439GK102753545SQ201080063958
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月14日 優先權日2009年12月15日
發明者中島麻童, 兒島榮一, 加藤學, 加藤輝和, 吉川直樹, 增田功嗣, 木田士郎, 米原光擴 申請人:鹽野義制藥株式會社