專利名稱：用于治療神經變性疾病的ppar節制性噻唑烷二酮和組合的制作方法
技術領域：
本發明提供噻唑烷二酮類似物和包含噻唑烷二酮類似物的藥物組合物，其用于治療和/或預防神經變性疾病或其它代謝性病癥(例如糖尿病)。
背景技術：
在過去的幾十年中，科學家已經假定PPARy是胰島素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位點。過氧物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，其是調節基因表達的配體激活的轉錄因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病，心血管和胃腸疾病和阿爾茨海默氏病。PPARy是脂肪細胞分化和脂類代謝的關鍵調節劑。在其它細胞類型中也發現了PPAR Y，包括纖維母細胞，肌細胞，乳腺細胞，人骨髓前體和巨噬細胞/單核細胞。另外，PPARy在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬泡沫細胞中也有顯現。噻唑烷二酮最初研發用于治療II型糖尿病，其作為PPARy配體通常顯示出高親和力。噻唑烷二酮可以通過直接與PPAR Y相互作用來調解它們的治療效果，這個發現有助 于建立PPAR Y是葡萄糖和脂穩態的關鍵調節劑的概念。然而，與PPAR Y的激活有關的化合物也引發鈉的再吸收及其它不愉快的副作用。意料不到的是，也注意到，PPAR Y節制性噻唑烷二酮還呈現出有益的神經性質，例如減少或減緩神經元(例如腦組織)上的斑塊累積。
發明內容
本發明涉及具有對核轉錄因子PPAR Y的結合和/或激活降低的特性的化合物。不同于文獻的教導，本發明的PPARy節制性(sparing)化合物顯示出有益的神經性質。本發明化合物的鹽具有對核轉錄因子PPAR Y的結合和/或激活降低的特性，不增加鈉的再吸收，并且可有效用于治療或預防數種神經變性障礙。有利的是，與具有更高水平的PPAR Y活性的化合物相比，具有更低PPAR Y活性的化合物顯示出更小的副作用。在一方面，本發明提供用于治療和/或預防神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病，帕金森病，肌萎縮側索硬化(ALS)，肌硬化(MS)或輕度認知缺損(MCI))的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
權利要求
1.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
2.權利要求I的方法，其中神經變性障礙包括阿爾茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它們的任何組合。
3.權利要求I或2的方法，其中R3為H。
4.權利要求I或2的方法，其中R3為CH30
5.權利要求1-4中任ー項的方法，其中も為ル甲基，甲氧基，こ氧基，異丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
6.權利要求1-5中任ー項的方法，其中R4為H。
7.權利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為H，烷基，鹵素或烷氧基。
8.權利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為H。
9.權利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為鹵素。
10.權利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為Cu烷基。
11.權利要求I或2的方法，其中環A為苯基，所述苯基在環A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
12.權利要求I或2的方法，其中環A為任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基，其中任一個在環A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
13.權利要求11的方法，其中環A為苯基，R1或R4中的一個與環A的對位或間位連接。
14.權利要求13的方法，其中環A為苯基，R1或R4中的一個與環A的間位連接。
15.權利要求12的方法，其中環A為吡啶-2-基，R1或R4中的一個與所述環的5位連接。
16.權利要求12的方法，其中環A為吡啶-3-基，R1或R4中的一個與所述環的6位連接。
17.權利要求13的方法，其中環A為苯基，以及R1與環A的對位或間位連接。
18.權利要求17的方法，其中R1為F或Cl。
19.權利要求17的方法，其中R1為烷氧基。
20.權利要求19的方法，其中R1為甲氧基，こ氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
21.權利要求12的方法，其中環A為苯基，以及R1與所述苯環的間位或鄰位連接。
22.權利要求21的方法，其中環A為苯基，以及R1與所述苯環的鄰位連接。
23.權利要求22的方法，其中環A為苯基，以及R1為甲氧基，こ氧基或異丙氧基。
24.權利要求22的方法，其中環A為苯基，以及R1為-CF3,-OCHF2或_0CF3。
25.權利要求15的方法，其中環A為吡啶-2-基，以及R1與所述環的5位連接。
26.權利要求25的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
27.權利要求26的方法，其中R1為甲基，こ基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基。
28.權利要求1-27中任ー項的方法，其中R’2為H。
29.權利要求1-28中任ー項的方法，其中R2為羥基。
30.權利要求1-28中任ー項的方法，其中R2為-0-酰基，-0-芳酰基或-0-雜芳酰基。
31.權利要求1-27中任ー項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
32.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
33.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
34.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
35.權利要求1或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
36.權利要求1或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
37.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
38.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
39.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
40.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
41.權利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
42.權利要求I或2的方法，其中式I化合物為
43.權利要求I或2的方法，其中式I化合物為
44.權利要求I或2的方法，其中式I化合物選自
45.權利要求1-44中任ー項的方法，還包括給藥磷酸ニ酯酶抑制劑。
46.權利要求1-45中任ー項的方法，還包括對患者給藥具有增加患者cAMP的活性的其它藥劑。
47.權利要求46的方法，其中所述其它藥劑還包括￠-腎上腺素能激動劑。
48.權利要求47的方法，其中￠-腎上腺素能激動劑包括￠-1-腎上腺素能激動劑，^ -2-腎上腺素能激動劑，3 -3-腎上腺素能激動劑，或其任何組合。
49.權利要求47的方法，其中￠-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘寧，吡布特羅，異丙喹喘寧，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝隆，異丙基腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴こ酰阿普洛爾薄荷烷，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，己雙腎上腺素，去甲烏藥堿，異丙こ基去甲腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托帕明，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥布特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅，或其任何組合。
50.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-44中任一項所述的式I化合物，以及磷酸ニ酯酶抑制劑。
51.權利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括非選擇性抑制劑。
52.權利要求51的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括咖啡因(1，3，7-三甲基黃嘌呤)，可可堿(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氫-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶堿(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-異丁基-I-甲基黃嘌呤)，或其任何組合。
53.權利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括選擇性抑制劑。
54.權利要求53的方法，其中選擇性磷酸ニ酯酶抑制劑包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氫-3，4’ -聯吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-環己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-I-羧酸)，咯利普蘭(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，羅氟司特(3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何組合。
55.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥藥物組合物，所述藥物組合物包含磷酸ニ酯酶抑制劑和選自下述的化合物
56.權利要求55的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括非選擇性抑制劑。
57.權利要求56的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括咖啡因(1，3，7-三甲基黃嘌呤)，可可堿(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氫-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶堿(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-異丁基-I-甲基黃嘌呤)，或其任何組合。
58.權利要求57的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括選擇性抑制劑。
59.權利要求58的方法，其中選擇性磷酸ニ酯酶抑制劑包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氫-3，4’ -聯吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-環己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-I-羧酸)，咯利普蘭(4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，羅氟司特(3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何組合。
60.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥選自下述的化合物
61.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物的堿土金屬鹽
62.權利要求61的方法，其中神經變性障礙包括阿爾茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它們的任何組合。
63.權利要求61或62的方法，其中堿土金屬為鈉或鉀。
64.權利要求61-63中任ー項的方法，其中R3為H。
65.權利要求61-63中任ー項的方法，其中R3為CH3。
66.權利要求61-65中任ー項的方法，其中R4為H,甲基，甲氧基，こ氧基，異丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
67.權利要求61-66中任ー項的方法，其中R4為H。
68.權利要求61-67中任ー項的方法，其中R1為H，烷基，鹵素或烷氧基。
69.權利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為H。
70.權利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為鹵素。
71.權利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為Cu烷基。
72.權利要求61-63中任ー項的方法，其中環A為苯基，所述苯基在環A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
73.權利要求61-63中任ー項的方法，其中環A為吡啶-2-基或吡啶_3_基，其中任一個在環A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
74.權利要求72的方法，其中環A為苯基，R1或R4中的一個與環A的對位或間位連接。
75.權利要求74的方法，其中環A為苯基，R1或R4中的一個與環A的間位連接。
76.權利要求73的方法，其中環A為吡啶-2-基，R1或R4中的一個與所述環的5位連接。
77.權利要求73的方法，其中環A為吡啶-3-基，R1或R4中的一個與所述環的6位連接。
78.權利要求74的方法，其中環A為苯基，以及R1與環A的對位或間位連接。
79.權利要求78的方法，其中R1為F或Cl。
80.權利要求78的方法，其中R1為烷氧基。
81.權利要求80的方法，其中R1為甲氧基，こ氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
82.權利要求73的方法，其中環A為苯基，以及R1與所述苯環的間位或鄰位連接。
83.權利要求82的方法，其中環A為苯基，以及R1與所述苯環的鄰位連接。
84.權利要求83的方法，其中環A為苯基，以及R1為甲氧基，こ氧基或異丙氧基。
85.權利要求83的方法，其中環A為苯基，以及R1為-CF3,-OCHF2或_0CF3。
86.權利要求76的方法，其中環A為吡啶-2-基，以及R1與所述環的5位連接。
87.權利要求86的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
88.權利要求87的方法，其中R1為甲基，こ基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基。
89.權利要求61-88中任ー項的方法，其中R’2為H。
90.權利要求61-89中任ー項的方法，其中R2為羥基。
91.權利要求61-89中任ー項的方法，其中R2為-0-酰基，-0-芳酰基或-0-雜芳酰基。
92.權利要求61-88中任ー項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
93.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
94.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
95.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
96.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
97.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
98.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
99.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
100.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
101.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
102.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
103.權利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
104.權利要求60-62中任一項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
105.權利要求61-63中任一項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
106.權利要求60-104中任一項的方法，還包括給藥磷酸二酯酶抑制劑。
107.權利要求60-105中任一項的方法，還包括對患者給藥具有增加患者cAMP的活性的其它藥劑。
108.權利要求106的方法，其中所述其它藥劑還包括β_腎上腺素能激動劑。
109.權利要求107的方法，其中β-腎上腺素能激動劑包括β-I-腎上腺素能激動劑，β -2-腎上腺素能激動劑，β -3-腎上腺素能激動劑，或其任何組合。
110.權利要求107的方法，其中β-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘寧，吡布特羅，異丙喹喘寧，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝隆，異丙基腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴乙酰阿普洛爾薄荷烷，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，己雙腎上腺素，去甲烏藥堿，異丙乙基去甲腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托帕明，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥布特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅，或其任何組合。
111.治療或預防神經變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥選自下述的化合物的堿土金屬鹽
112.權利要求111的方法，其中堿土金屬為鈉或鉀。
113.權利要求111或112的方法，還包括對患者給藥磷酸二酯酶抑制劑。
114.治療帕金森病的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
115.權利要求114的方法，其中式I化合物選自
116.權利要求115的方法，還包括對患者給藥LDOPA。
117.治療帕金森病的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物的堿土金屬鹽
118.權利要求117的方法，其中堿土金屬為鉀或鈉。
119.權利要求118的方法，其中式I化合物選自
120.權利要求121的方法，還包括對患者給藥LDOPA。
全文摘要
本發明涉及式(I)的噻唑烷二酮類似物和藥物組合物，其用于治療和/或預防神經變性障礙。
文檔編號A61K31/426GK102791269SQ201080063894
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月15日 優先權日2009年12月15日
發明者G.R.科爾卡, R.F.克雷增, S.D.拉森, S.P.塔尼斯 申請人:新陳代謝解決方案開發公司