壓制包衣的口腔崩解片劑的制作方法

專利名稱：：壓制包衣的口腔崩解片劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及壓制包衣的口腔崩解片劑(orally-disintegratingtablets)。特別地，本發明涉及壓制包衣的制劑，其包含含有具有差的可成形性的粉末/粒狀材料的內芯和包圍該內芯的外層，其作為最終制劑(下文中也稱為“壓制包衣的口腔崩解片劑”)顯示出適宜的硬度和優良的在口腔中的可崩解性。具體地，本發明涉及壓制包衣的口腔崩解片齊U，其中即使當用少量水或不用水服用該片劑時，外層迅速地崩解，然后內芯中的顆粒或粉末分散在口腔中。
背景技術：
：由于高齡化社會，已經進行了許多嘗試來開發可以被在吞咽片劑方面有困難或障礙的老年人容易地服用的口腔崩解片劑。因此，開發含有各種活性成分的口腔崩解片劑的需求日益增長。在活性成分具有苦味的情況下，為了將其制成口腔崩解片劑等而掩蔽該苦味可能是必要的。同樣，活性成分的受控釋放對提高活性成分的生物利用度可能是必要的。然而，許多這種功能顆粒往往對片劑的可成形性產生一些不利的影響(例如，當均勻分布于片劑中時，它們缺乏足夠的硬度)，因此必須添加大量的添加劑例如賦形劑和粘結劑以避免不利的影響，其不可避免地導致片劑具有不便的大尺寸。專利參考文獻I公開了以先前非眾所周知的獨特形式的壓制包衣的迅速崩解片齊U。壓制包衣的片劑具有由內芯和外層組成的雙層結構，它們作為配制片劑的新技術已經引起關注。然而，專利參考文獻I中公開的壓制包衣的制劑的設計集中于內芯的溶解性和降解性，并且內芯和外層的成分都包括具有可成形性的成分(例如，如在其中只有內芯的成分被壓縮成片劑的實施例2的結果中所指出的，似乎專利參考文獻I中內芯的成分具有可成形性和一定的硬度)。因此，專利參考文獻I沒有試圖應用具有差的可成形性的粉末/粒狀材料于內芯成分，該文獻僅僅公開了有限范圍的可用于內芯的成分。此外，專利參考文獻I公開了“微晶纖維素”和“糖或糖醇”的組合作為壓制包衣的片劑的外層的成分，但它未能公開進一步包含本發明的“特定成分”的組合。而且，對外層來說必不可少的本發明的特定成分(例如羧甲纖維素(carmellose)，低取代的羥丙基纖維素，天然淀粉，和/或聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone))在專利參考文獻I中被公開為內芯的溶解/崩解促進劑(參見第9頁第17-26行)。具體地，專利參考文獻I解釋說外層包含具有良好的可成形性的成分，且優選它進一步包含具有良好的溶解性和/或可崩解性的成分；同時內芯也包含具有良好的溶解性和/或可崩解性的成分，且它可以進一步包含溶解/崩解促進劑(參見第8頁第14-17行)。而且，專利參考文獻I表明所述內芯和外層被用來制備具有雙層結構的模塑產品，其中只有要求硬度的外層具有良好的可成形性，而內芯具有優良的溶解性/可崩解性；且它的發明人因此完成了具有快速的溶解/崩解時間和足夠的可成形性的模塑產品(參見第5頁第5-11行和摘要)。換句話說，似乎專利參考文獻I中的模塑產品通過只在內芯中含有例如溶解/崩解促進劑的成分(即將它們從外層中排除)來顯示它的特征。相反地，本發明中的特定成分是用于外層的必需的成分并且因此本發明中的特定成分以與專利參考文獻I的發明中的成分相反的方式被使用。專利參考文獻2公開了一些應用微膠囊類顆粒于如上所述的專利參考文獻I中的制劑的內芯的成分的試驗。具體地，專利參考文獻2公開了一些應用微膠囊類顆粒于壓制包衣的片劑的內芯的研究，以及一些在它們的內芯中含有微膠囊類顆粒的壓制包衣的制劑的成功實例，其是根據所給方法使用包含乳糖和微晶纖維素的外層制備的。專利參考文獻2公開了在它們的內芯中含有微膠囊類顆粒的壓制包衣的片劑的發明，但未能公開或建議應用壓制包衣的片劑于口腔崩解片劑的研究。另外，在專利參考文獻2中，除了乳糖和微晶纖維素，對用于在它的內芯中含有微膠囊類顆粒的壓制包衣的制劑的外層的可適用的成分沒有進行研究。當然，專利參考文獻2沒有公開用于本發明的外層的必需成分的組合。而且，專利參考文獻2未能公開甘露糖醇作為壓制包衣的制劑的外層的成分。專利參考文獻3涉及包含甘露糖醇的口腔崩解片劑，但沒有清楚地公開壓制包衣的制劑。[專利參考文獻I]WO2003/028706Al[專利參考文獻2]WO2005/097041Al[專利參考文獻3]JP2001-058944A。
發明內容(技術問題)口腔崩解片劑是指在口腔中迅速崩解的片劑。一般來說，片劑的硬度和可崩解性是相沖突的因素。如果硬度提高了，那么可崩解性將會降低；而如果可崩解性提高了，那么硬度將會降低。因此，在確定口腔崩解片劑的配方時，難以同時獲得所期望的硬度和可崩解性。為了開發包含各種功能成分/顆粒的口腔崩解片劑，有必要構想出一些配方設計。這是因為，如果成分/顆粒均勻分散于片劑中，特別是如果它們對可成形性具有不利影響的話，有必要在片劑中添加一些添加劑來補充片劑的可成形性。然而，添加添加劑可能引起對片劑的有害影響(例如擴大的片劑尺寸)，因此需要一些進一步的改進。另外，當壓制包衣的片劑的內芯包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料時，內芯具有非常低的硬度；因此包圍內芯的外層需要比沒有芯的片劑(即普通片劑)或典型的壓制包衣的片劑更高的硬度。這點已經在完成本發明的過程中被發現。作為用于片劑的新技術，專利參考文獻I和2中公開的壓制包衣的片劑是令人關注的。特別是，專利參考文獻2公開了在內芯中包含微膠囊類顆粒的制劑的實例，因此期望將該制劑用于一些功能制劑例如口腔崩解片劑。然而，具有與專利參考文獻2中公開的制劑的外層相似的外層的壓制包衣的片劑具有非常差的口腔可崩解性(參見本發明的對比例I至4)。發明人也發現當使用其中涉及經歷迅速崩解的壓制包衣的片劑的專利參考文獻I中公開的外層制備含有沒有可成形性的顆粒的壓制包衣的片劑時，沒有達到一些足夠的硬度(參見本發明的對比例I至5)。如上所述，為了制備具有由內芯和外層組成的雙層結構的壓制包衣的片劑，特別是，在它的內芯中含有沒有可成形性的顆粒的片劑，有必要僅通過它的外層來維持片劑的硬度并且因此片劑的外層需要比普通片劑更硬。如果將雙層結構應用于口腔崩解片劑，片劑的硬度不得不降低以便該片劑可以顯示足夠的可崩解性。因此，口腔崩解片劑的常規制劑和技術不能不加修飾而用于提供具有令人期望的硬度和可崩解性的片劑，硬度和可崩解性對于具有含有具有差的可成形性的粉末/粒狀材料的內芯的壓制包衣的片劑是同時需要的。本發明的目的是新開發以它的內芯包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料為特征的壓制包衣的片劑，及提供作為整個片劑具有優良的可崩解性和合適的硬度的壓制包衣的口腔崩解片劑。問題的解決方案一般來說，制備含有大量沒有可成形性的顆粒(例如功能顆粒)，活性成分的粉末等的片劑是困難的。在這樣的情況下，本發明人試圖制備這樣的片劑，其中它的內芯包含這種顆粒或這種粉末并且它的外層包圍內芯。在制備如上所述的這種包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料的壓制包衣的片劑中，達到作為整個片劑的合適的硬度同時維持口腔可崩解性是非常困難的。然而，本發明人廣泛地研究，然后發現上述問題可以通過在外層中使用特定成分的組合來解決。也就是說，本發明人已經發現制備外層包圍它的內芯的壓制包衣的口腔崩解片劑是可能的，其中內芯包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料；外層包含微晶纖維素，糖或糖醇以及以下限定的特定成分(C);并且該壓制片劑作為整個片劑具有合適的硬度和可崩解性。更詳細地，本發明提供壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-80%，且外層包含(a)微晶纖維素，(b)糖或糖醇，和(C)一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的特定成分；且即使當內芯具有差的可成形性時，該壓制片劑具有足夠的硬度和優良的在口腔中的可崩解性。本發明提供如下的各種實施方案。條I夕卜層包圍內芯的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-80%;且外層包含(a)微晶纖維素，(b)糖或糖醇，和(C)一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的特定成分。條2條I的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯是具有差的可成形性的粉末/粒狀材料。條3條I或2的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中外層具有1-20%的孔隙度。條4條I至3中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯具有10-90%的孔隙度。條5條至*中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中微晶纖維素(a)的含量為10-90wt%,按外層100wt%計。條6條I至5中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(C)包含淀粉，和淀粉的含量為3-40wt%，按外層100wt%計。條7條I至5中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(C)包含一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的成分；且特定成分(c)總計的含量為3-20wt%,按外層100wt%計。條8條I至7中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中糖或糖醇(b)包含甘露糖醇。條9條I至6和8中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(c)包含玉米淀粉。條10條I至9中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-70%。條11條I至10中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的孔隙度大于外層的孔隙度。條12條I至11中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯包含活性成分。(發明效果)本發明可以提供壓制包衣的口腔崩解片劑，其特征為內芯包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料，其作為整個片劑具有優良的可崩解性和合適的硬度。具體實施例方式本發明的壓制包衣的口腔崩解片劑由其中包含具有差的可成形性的粉末/粒狀材料例如微膠囊類功能顆粒的“內芯”，和其包圍內芯而賦予形成的片劑適宜的硬度和可崩解性的“外層”組成。此外，本發明可以在它的內芯中除微膠囊類功能顆粒外應用于具有差的可成形性的粉末，具有差的可成形性的粒狀材料或具有差的可成形性的粉末/粒狀材料而得到具有足夠的硬度和可崩解性的片劑。在本發明中，“外層”包含(a)微晶纖維素，(b)糖或糖醇，和(C)一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的特定成分。使用這些成分的組合，制備作為最終制劑具有足夠的硬度和優良的可崩解性的壓制包衣的口腔崩解片劑成為可能，即使當內芯包含具有差的可成形性的成分時。所述內芯，其是具有差的可成形性的粉末/粒狀材料，優選地，其厚度為整個片劑的厚度的具有30%或更大以產生良好的可崩解性。本文中使用的“口腔崩解片劑”是指不用水在口腔中迅速崩解的片劑。“口腔崩解片劑”的口腔崩解時間可以使用在人體口腔中或在裝置中的崩解試驗來測定。本文中使用的口腔崩解片劑測試儀是，例如，0DT-101(由ToyamaSangyoCo.,Ltd.生產)。本文中使用的口腔崩解片劑是指這樣的片劑，其內芯和外層在通常60秒或更少，優選45秒或更少，更優選30秒或更少，和最優選20秒或更少的崩解時間內崩解或分散。在人體口腔中的實際崩解試驗中，從將片劑放入口腔中到完全口腔崩解的時間被測定為口腔崩解時間。試驗后，接受者從他們的口腔中取出試樣并用清水沖洗他們的口腔。本文中使用的平均顆粒尺寸的值是使用，例如，由SYMPATEC(HEL0S&R0D0S)生產或由Shimadzu(SALD3000)生產的激光衍射顆粒尺寸分析儀測定的。本文中使用的堆積密度的值是使用如日本藥典第15版所述的恒定質量方法(ConstantMassMethod)(方法I)測定的。具體地,該值是根據下式計算的，其中Xcm3代表當將通常約30g的樣品放入100ml(cm3)玻璃量筒而沒有壓實時的松裝體積(bulkvolume);前提是如果樣品溢出量筒外，樣品的質量視情況降低。堆積密度(g/cm3)=樣品質量(g)/X(cm3)本發明的片劑硬度通過使用片劑硬度測試儀(PORTABLECHECKERPC-30，由OkadaSeikoCo.,Ltd.生產)測定沿直徑方向壓碎該片劑所需的力而得出。“絕對硬度”是使用所獲得的片劑硬度根據下式計算的。“絕對硬度”是通過將使用片劑硬度測試儀測定的硬度除以縱向的截面積(片劑直徑(mm)x片劑厚度(_))而得到的值。絕對硬度(N/mm2)=硬度(N)/縱向的截面積(mm2)。本文中使用的術語“具有適宜的硬度和可崩解性”是指絕對硬度和口腔崩解時間的平衡是良好的。作為其平衡的指標，術語“HDBI(HardnessandDisintegratingBalanceIndex)(硬度和崩解平衡指標)”是根據下式限定的。更大的值意味著硬度和可崩解性的更好的平衡。具體地，本發明的口腔崩解片劑具有0.15或更大，和優選0.2或更大的HDBI值。如果口腔崩解時間太慢或絕對硬度太低，HDBI的計算值可能會有差異，因此令人期望的是通過調節壓縮壓力保持口腔崩解時間60秒或更少且絕對硬度lN/mm2或更大。HDBI(N/mm2秒)=絕對硬度(N/mm2)/口腔崩解時間(秒)。通常，孔隙度可以根據下式計算片劑的孔隙度(%)=(I-Wt/(PXV))X100P:片劑的真密度(mg/mm3),V:片劑的體積(mm3)，Wt:片劑的重量(mg)。孔隙度(porosity)可以使用，例如，由Shimadzu(Micromeritics)生產的孔分布分析器以空隙比(voidratio)來測定。在本發明中，外層的孔隙度可以根據下式計算外層的孔隙度(%)=(1-Wt/(PX3.HXD2XT))X100P:外層的真密度(mg/mm3),D:外層的半徑(下部(under-portion))(mm),T:外層的厚度(下部(under-portion))(mm),Wt:外層的重量(下部(under-portion))(mg)。在本發明中，內芯的厚度如下所述計算。整個片劑的厚度通過數顯卡尺(由MitutoyoCo.,Ltd.生產)測定。壓制包衣的片劑被沿直徑方向分離，使用數字顯微鏡(VHX-500，由KeyenceCo.Ltd.生產)分析截面表面，測定外層上部和下部的厚度。內芯的厚度(mm)=整個片劑的厚度(mm)-外層中的上部和下部的厚度的總和(mm)在本發明中，術語“內芯的厚度的比例”是指內芯的厚度/整個片劑的厚度的比例，即，內芯的厚度在平行于片劑的側面的截面區域中的比例。如果內芯的厚度的比例取決于分離位置，在整個截面表面之中的最高比例被定義為“內芯的厚度的比例”。內芯的厚度的比例(%)=內芯的厚度(mm)/整個片劑的厚度(mm)X100在本發明中，與沒有內芯的一般片劑相比，外層的孔隙度優選被降低以提高硬度。外層具有通常1_20%，和優選1-15%的孔隙度。內芯具有通常10-90%，和優選20-80%的孔隙度。通常，優選內芯的孔隙度大于外層的孔隙度。在下文中進一步舉例說明本發明。(I)外層(a)微晶纖維素本文中作為用于外層的必需成分使用的微晶纖維素不局限于任何具體的一種，只要它可以被口服給予。從在口腔中的感覺方面出發，用作原材料的微晶纖維素的優選的平均顆粒尺寸為150iim或更少，更優選130iim或更少，和更優選120ym或更少，因為通過使用具有大平均顆粒尺寸的微晶纖維素制備的制劑在口腔崩解后在口腔中產生砂質感。在本發明的壓制包衣的口腔崩解片劑中，外層獨自需要提供足夠的硬度用于整個片劑。然而，當外層具有低含量的微晶纖維素時，片劑的硬度不是足夠的，因此本文中使用的微晶纖維素的含量通常是10wt%或更多，按外層的全部重量100被％計。另一方面，從在口腔中的感覺的角度出發，當微晶纖維素的含量過高時，片劑引起粉末的感覺，因此本文中使用的其含量通常為90wt%或更少，按外層的全部重量100被％計。考慮到片劑硬度和崩解時間的平衡，微晶纖維素的含量為10-90wt%，和優選20-70wt%，按外層的全部重量100wt%計。本文中使用的微晶纖維素包括，例如，CE0LUS(PH-101,PH-102,PH-301,PH-302,PH-F20J，KG-802，KG-1000，ST-02:由AsahiKaseiChemicalsCo.Ltd.生產)和AVICEL(PH-101，PH-102,PH-301,PH-302,FD-101，FD-301，FD-F20:由FMCBioPolymerCo.，Ltd.生產)。本文中使用的微晶纖維素可以是它們中的任何一種類型或其兩種或更多種類型的組合。本文中使用的微晶纖維素具有優選0.lg/cm3至0.5g/cm3,和更優選0.lg/cm3至0.3g/cm3的堆積密度。具有0.lg/cm3至0.3g/cm3的堆積密度的微晶纖維素包括，例如，CEOLUSKG-802和KG-1000。(b)糖或糖醇本文中作為用于外層的必需成分使用的糖或糖醇不局限于任何具體的一種，只要它可以被口服給予；并且可以包括源自動物或植物的天然產物和通過化學合成或發酵方法生產的人工產物。就在口腔中的感覺而言，本文中使用的糖或糖醇的含量通常是0.5-84wt%，優選20-80wt%，和更優選20-75wt%，按外層的全部重量100wt%計。本文中使用的糖包括，例如，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，麥芽糖，海藻糖，和帕拉金糖(palatinose);從片劑硬度和可崩解性的平衡的角度出發,優選乳糖和海藻糖,和最優選乳糖。本文中使用的糖醇包括，例如，赤蘚(糖)醇，甘露糖醇，木糖醇，山梨(糖)醇，和麥芽糖醇；和優選赤蘚(糖)醇和甘露糖醇。從片劑硬度和可崩解性的平衡的角度出發，最優選的糖醇是甘露糖醇。、本文中用于外層的乳糖未被特別地限制，只要它可以被口服給予；并且包括a-乳糖一水合物，無水的乳糖，和無水的a-乳糖。在它們中，從易于處理的方面出發，優選a-乳糖一水合物。而且，從在口腔中的感覺的角度出發，用作原材料的乳糖具有優選150V-m或更少,和更優選120V-m或更少的平均顆粒尺寸。本文中用于外層的甘露糖醇未被特別地限制，只要它可以被口服給予，它優選是D-甘露糖醇。本文中使用的甘露糖醇的晶形未被特別地限制，它可以是a-，P-或S-形式，或它可以是通過使用噴霧干燥技術獲得的無定形形式。備選地，本文中使用的甘露糖醇可以具有如在例如JP11(1999)-092403A中公開的球形形狀和高密度。本文中使用的甘露糖醇具有優選10iim至300iim,更優選10ym至250ym,和更優選30ym至200ym的平均顆粒尺寸，但對其未特別地限制。為了獲得期望的顆粒尺寸，可以任選地用，例如，空氣流磨機(airflowmill)和錘磨機(hammermill)研磨甘露糖醇。鑒于在口腔中的感覺，最優選的糖或糖醇是甘露糖醇。糖或糖醇可以單獨或以其兩個或更多個相結合使用，取決于期望的制劑。(c)特定成分本文中作為用于外層的必需成分使用的特定成分特征在于至少一種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的成分。沒有特定成分的壓制包衣的口腔崩解片劑(如下所述)或具有除上述特定成分以外的用于提高可崩解性的成分的壓制包衣的口腔崩解片劑不能具有期望的效果，因為與沒有內芯的普通片劑相比，該壓制包衣的口腔崩解片劑的外層的孔隙度需要被降低以提高外層的硬度。相反，本發明人已經發現當外層包含特定成分以及微晶纖維素和糖或糖醇時，可以實現期望的效果。(c-1)聚乙烯聚吡咯烷酮本文中使用的聚乙烯聚吡咯烷酮可以是通常適應于日本藥典的聚乙烯聚吡咯烷酮，但它不應受限于此。從在口腔中的感覺的角度出發，用作原材料的聚乙烯聚吡咯烷酮的優選的平均顆粒尺寸是，但不局限于，優選IOiim至200iim,更優選10ym至150iim,和更優選10至IOOym，因為通過使用具有大平均顆粒尺寸的聚乙烯聚吡咯烷酮制備的制劑在口腔崩解后在口腔中產生砂質感。為了獲得期望的顆粒尺寸，可以任選地用，例如，空氣流磨機和錘磨機研磨聚乙烯聚吡咯烷酮。聚乙烯聚吡咯烷酮的含量通常為3-20wt%和優選5-10wt%,按外層的全部重量100wt%計。(c-2)淀粉本文中使用的淀粉可以包括，例如，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，米淀粉，小麥淀粉，甘薯淀粉，綠豆淀粉，木薯淀粉和部分預膠凝淀粉；在它們之中優選玉米淀粉。在本發明中，由于它的差的可崩解性，不能應用完全預膠凝淀粉。本文中使用的這些淀粉可以是它們中的任何一種類型或其兩種或更多種類型的組合。從在口腔中的感覺方面出發，淀粉的平均顆粒尺寸是，但不局限于，優選10V-m至200V-m,更優選10ym至100um,和更優選10ym至50ym,因為通過使用具有大平均顆粒尺寸的淀粉制備的制劑在口腔崩解后在口腔中產生砂質感。為了獲得期望的顆粒尺寸，可以任選地用，例如，空氣流磨機和錘磨機研磨淀粉。從硬度和崩解時間的方面出發，本文中使用的淀粉的總量通常是3-40wt%和優選20-40wt%，按外層100wt%計。(c-3)低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)本發明的低取代的羥丙基纖維素的取代度不受限制，只要它適應于日本藥典，通常取代度為7.0-12.9%。從在口腔中的感覺方面出發，用作原材料的低取代的羥丙基纖維素的平均顆粒尺寸是，但不局限于，優選10iim至200um,更優選10-150um,更優選10ym至100ym，因為通過使用具有大平均顆粒尺寸的低取代的羥丙基纖維素制備的制劑在口腔崩解后在口腔中產生砂質感。為了獲得期望的顆粒尺寸，可以任選地用，例如，空氣流磨機和錘磨機研磨低取代的羥丙基纖維素。低取代的羥丙基纖維素的含量通常為3-20wt%和優選5-10wt%,按外層的全部重量100wt%計。(c-4)羧甲纖維素(CMC)本文中使用的羧甲纖維素未被特別地限制，但適應于日本藥典的羧甲纖維素可以在本文中使用。從在口腔中的感覺方面出發，用作原材料的羧甲纖維素的平均顆粒尺寸是，但不局限于，優選10iim至200V-m,更優選10ym至150um,和更優選10ym至100um,因為通過使用具有大平均顆粒尺寸的羧甲纖維素制備的制劑在口腔崩解后在口腔中產生砂質感。為了獲得期望的顆粒尺寸，可以任選地用，例如，空氣流磨機和錘磨機研磨羧甲纖維素。羧甲纖維素的含量通常為3-20wt%和優選5-10wt%，按外層的全部重量100wt%計。在如上所述的特定成分之中，其優選的實例包括聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉和低取代的羥丙基纖維素；更優選聚乙烯聚吡咯烷酮和淀粉；和更優選聚乙烯聚吡咯烷酮和玉米淀粉。從硬度和可崩解性的平衡方面出發，特定成分的最優選的實例是聚乙烯聚吡咯烷酮。如果在本文中使用的特定成分包含淀粉和一種或多種特定成分，特定成分的總量通常是6-43wt%和優選25-40wt%，按外層的全部重量100wt%計。如果以上除淀粉以外的特定成分由兩種或更多種成分組成，除淀粉以外的特定成分的總量通常是6-20wt%，和優選6-10wt%,按外層的全部重量100wt%計。另外的制劑成分除上述成分外，另外的制劑成分可以被添加至本發明的口腔崩解片劑的外層中。至于本發明中的“另外的制劑成分”，任何制劑成分可以在本文中使用，只要該成分對片劑的硬度和崩解時間不產生影響或產生很少的影響且在制劑方面沒有任何障礙。本文中使用的另外的成分包括，例如，其它的填料，崩解劑，粘結劑，甜味劑，味道矯味劑/氣味矯味劑，穩定齊U，表面活性劑，流化劑，抗靜電劑，包衣劑，潤滑劑，顏料，香料等。“另外的制劑成分”的含量為0.01-25wt%,按外層100wt%計。潤滑劑在本發明中，優選地，片劑在它的外層中包含在上述另外的制劑成分中的潤滑劑。潤滑劑包括，例如，硬脂酸，硬脂酸金屬鹽(metallicstearate),十八燒基富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate),脂肪酸的鹿糖酯,滑石(talc),氫化油，和聚乙二醇(macrogol)。硬脂酸金屬鹽包括，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋁等。就生產的簡易性而言，本文中使用的潤滑劑優選包括硬脂酸和硬脂酸金屬鹽，尤其是硬脂酸鎂。另一方面，從硬度和可崩解性的平衡以及生產的簡易性的角度出發，優選十八烷基富馬酸鈉。在配制過程之前的潤滑劑的平均顆粒尺寸為0.5iim至50iim和優選Iym至30ym。潤滑劑的含量通常為0.01-2.5wt%，優選0.01-2wt%,和更優選0.01-lwt%,按外層100wt%計。在本發明中，潤滑劑可以通過外部潤滑法或內部潤滑法添加至制劑中。(2)內芯在本發明中，內芯不局限于任何具體的一種，只要內芯具有良好的口腔崩解和分散性。即使當片劑的內芯具有差的可成形性時，本發明的外層可以提供整個片劑足夠的硬度，因此本發明對于含有包含“具有差的可成形性的粉末/粒狀材料”的內芯的片劑也是有效的。“具有差的可成形性的粉末/粒狀材料”是指包含具有差的可成形性的粉末和/或粒狀材料的粉末/粒狀材料；并且這也意味著即使壓縮成功也不可能得到被壓制的物質或具有非常低硬度的被壓制的物質。具體地，這表示當物質(50mg)在4kN的壓力下被壓縮成片劑(直徑6mm)時，即使壓縮成功也不能得到被壓制的物質或得到具有非常低硬度(10N或更少)的被壓制的物質。從在口腔中的感覺方面出發，本文中使用的“具有差的可成形性的粉末/粒狀材料”的平均顆粒尺寸是，但不局限于，通常3mm或更小，優選Imm或更小，更優選300iim或更小，和最優選150iim或更小。在本發明中，優選內芯包含活性成分，例如，包括包含活性成分的功能顆粒(例如小膠囊和包衣的顆粒)；活性成分的粉末；或通過添加添加劑至所述的包含活性成分的功能顆粒(例如小膠囊和包衣的顆粒)，或活性成分的粉末而制備的混合粉末或粒狀材料來改進流動性，分散性和粘附性。所述粒狀材料可以通過，例如，流化床造粒，擠出法，干燥過程壓縮和粒化方法，轉子造粒方法，轉子流化床造粒方法，高速混合機粒化方法，和斷裂造粒方法制備。包含活性成分的功能顆粒可以按照，例如，JP3(1991)-130214A，JP2007-063263A,WO2005/055989，和JP2002-332226A中描述的程序來制備。具體地，在功能顆粒中的小膠囊包括，例如，廣義術語中的微膠囊，例如微膠囊，無縫的膠囊，迷你型軟膠囊，和微球。在功能顆粒中的包衣的顆粒包括，例如，聚合物包衣的顆粒，蠟包衣的顆粒，和糖包衣的顆粒。它還包括通過高壓壓片可能失活的顆粒，例如含有酶的顆粒。如上所述的各種包衣的顆粒包括，例如，通過用包衣層包衣顆粒(granularparticles)制備的顆粒(granules),在它們的顆粒中包含芯的顆粒,和通過用包衣層包衣在它們的顆粒中包含芯的顆粒制備的顆粒；其被設計以便改進緩釋，腸溶性，胃溶性，耐熱性，耐光性，穩定性或苦味。在本發明中，術語“包衣的”或“包衣”包括用包衣材料覆蓋活性成分的整個或一部分表面。作為用于這種包衣的裝置，可以提及普通的流化床造粒機(包括轉子流化床造粒機，Wurster流化床造粒機等)；為了抑制步驟中的顆粒粗化，優選裝備有用于從側面強制循環的裝置的改進的Wurster流化床造粒機(例如，SPC，由POWREXCORPORATION生產，等)，裝備有磨碎裝置(篩子葉輪式(screenimpeller),葉片定子式(bladestator),左右交叉螺紋(crossscrews),碎塊機等)的雜化流化床造粒機(例如，超細顆粒包衣和粒化加工裝置SFP-OI,由POWREXCORPORATION生產，等)，及旋轉流化床造粒機(例如，0MNITECS，由NARAMACHINERYCO.LTD.生產，等)。作為用于噴霧干燥的裝置，可以使用普通的噴霧干燥器(由0KAWARACORPORATION生產，由0HKAWARAKAKOKICO.LTD.生產，由Yamato生產，由Niro生產，等)。用于制備如上所述的功能顆粒的內芯的材料包括，例如，市售可得的微晶纖維素球，蔗糖-淀粉球形顆粒，純化的蔗糖球形顆粒，乳糖-結晶纖維素球形顆粒，D-甘露糖醇，脫水磷酸氫鈣，氧化鎂，氫氧化鎂等。活性成分用于本發明的口腔崩解片劑的活性成分不局限于任何具體的一種，只要該活性成分被用作藥物活性成分用于治療和預防疾病且是可口服給予的。活性成分包括，例如，滋養強壯劑(alimentaryroborants);解熱鎮痛消炎藥(antipyreticanalgesicantiphlogistics);精神藥(psychotropicagents);安眠藥(hypnotics)；解疫藥(antispasmodics)；中樞神經系統作用藥物(centralnervoussystemactingdrugs);大腦代謝改進劑(cerebralmetabolismimprovingagents);大腦循環改進劑(cerebralcirculationimprovingagents);抗療癇藥(antiepileptics);擬交感神經藥(sympathomimetics);消化劑(digestants);抗潰瘍藥(antiulceragents);胃腸動力藥(prokineticagents);抗酸藥(antacids);止咳祛痰藥(antitussiveexpectorants)；螺動劑(antimotilityagents);止吐藥(antiemetics);呼吸興奮藥(respiratorystimulants);支氣管擴張藥(bronchodiIators);抗過敏藥(antiallergicagents);強心劑(cardiacs);抗心律失常藥(antiarrhythmicagents);利尿劑(diuretics);血管收縮劑(vasoconstrictor);冠狀動脈血管擴張劑(coronaryvasodilators);血管擴張劑(vasodilatoragents);周圍血管擴張藥(peripheralvasodilators);抗高血脂藥(antihyperlipemicdrugs);利膽劑(cholagogues);化療藥物(chemotherapeutics)；用于糖尿病并發癥的藥物(drugsfordiabeticcomplications);骨質疏松治療藥物(osteoporosistreatingdrugs);抗風濕藥(antirheumatics);骨豁肌松弛藥(skeletalmusclerelaxants);痛風抑制劑(goutsuppressant);抗凝血劑(anticoagulants);抗腫瘤劑(antineoplasticagents)等。本文中使用的活性成分可以是其鹽或游離形式,只要它是藥學可接受的。它也可以是溶劑化物例如醇化物和水合物的形式。而且，以上活性成分可以單獨或以其兩種或更多種類型組合使用。當本發明的內芯包含活性成分時，活性成分在內芯中的含量是，但未被特別地限制于，0.l-100wt%和優選l-95wt%，按內芯100wt%計。本發明中“活性成分在內芯中的含量”是基于通常用作藥物的“藥物活性成分”的形式，即，在藥物是鹽的形式的情況下，它是基于鹽的量。同樣，上述活性成分可以被添加至外層至對最終制劑的硬度和口腔崩解時間沒有作用或有很小作用的程度。(3)壓制包衣的口腔崩解片劑的方法本發明的壓制包衣的口腔崩解片劑可以使用能夠制備壓制包衣的制劑的已知的壓片機來制備。在它的內芯中含有大量微膠囊類功能顆粒的壓制包衣的口腔崩解片劑可以使用WO2005/097041等中公開的用于壓制包衣的制劑的壓片機，或用于制備具有差的可成形的內芯的壓制包衣的制劑的類似的壓片機或方法來制備。本發明的壓制包衣的口腔崩解片劑的實驗室程序包括以下將如上所述的成分(a)至(C)的混合物置于直徑對應于期望內芯的直徑的模具內，并平緩地搖動該模具以使粉末的表面(其是外層的下部)平滑。在混合物上，放置適量的作為用于內芯的成分的具有差的可成形性的粉末/粒狀材料，并使用手動壓力機在較低壓力下暫時地壓制該層狀的材料。將該暫時壓制的物質以某種方式同心地置于直徑對應于最終制劑的直徑的沖壓機上使得外層的下部向下放置。將模具覆于其上，并將適量的另外的上述外層成分的混合物(用于外層的側面和上部)置于暫時壓制的物質上。在模具和沖壓機之間的組合物最后被壓制為片劑來制備壓制包衣的口腔崩解片劑。程序的另一實例包括以下將如上所述的成分(a)至(C)的混合物置于直徑對應于期望片劑直徑的模具內，并使用手動壓力機在較低壓力下暫時地壓制。此外，將作為用于內芯的成分的具有差的可成形性的粉末/粒狀材料置于直徑對應于內芯直徑的模具內并使用手動壓力機在較低壓力下暫時地壓制。將用于內芯的暫時壓制的物質同心地置于上述的用于外層的暫時壓制的材料上。在其上覆蓋模具，并將適量的另外的上述外層成分的混合物置于暫時壓制的物質上。在模具和沖壓機之間的組合物最后被壓制為片劑來制備壓制包衣的口腔崩解片劑。外層的材料可以在壓片前按照本領域中的已知方法制備為顆粒。例如，壓制包衣的制劑可以使用上述成分(a)至(C)的均質混合物按照如上所述的方法制備。同樣，上述的(a)至(C)中的每一個成分在壓片前被粒化，添加潤滑劑至粒化成分的混合物，并且然后使用所獲得的混合物按照如上所述的方法可以制備壓制包衣的制劑。而且，上述(a)至(C)中的每一個成分的一部分在壓片前被粒化，其余的(a)至(C)的成分和潤滑劑被添加至粒化成分的混合物，并且然后使用所獲得的混合物按照如上所述的方法可以制備壓制包衣的制劑。粒化方法包括，例如，流化床造粒，擠出法，干燥過程壓縮和粒化方法，轉子造粒方法，轉子流化床造粒方法，高速混合/粒化方法，和斷裂造粒方法。(4)壓制包衣的口腔崩解片劑如上所述制備的壓制包衣的口腔崩解片劑是指可無水給予并顯示在口腔中的快速崩解的制劑。具體地，本發明的口腔崩解片劑是指主要通過唾液在大約60秒，通常45秒，優選30秒，和更優選20秒內口腔崩解的制劑。而且，本發明的口腔崩解片劑具有足夠的硬度來避免在生產過程，運輸，或臨床實踐中碎裂或開裂。如果給予患者幾種藥物，目前為了改進藥物順應性，醫院或配藥房常常提供一體化包裝，其中每一個包裝含有每次給藥時的幾種藥物來防止患者忘記服藥或在服藥上發生錯誤。為了用這樣的方式處理片劑，同樣期望的是片劑具有足夠的硬度以避免碎裂或開裂。尤其是，本發明的口腔崩解片劑具有雙層結構，其使得片劑相對于通常的口腔崩解片劑更容易碎裂或開裂，因此希望本發明的片劑比通常片劑更硬。具體地，本發明的口腔崩解片劑具有2.ON/mm2或更大，和優選2.5N/mm2或更大的絕對硬度。本發明最終制劑的壓制包衣的口腔崩解片劑的形狀可以是，但未被特別地限制于，圓形片劑，圓形R-片劑，具有有角彎頭的(angularcorners)圓形片劑,各種不規則形狀的片劑等。本發明的圓形片劑，圓形R-片劑，和圓形斜緣片劑的直徑通常是5_至16_，和優選7mm至10_。在本發明中，“內芯的厚度的比例”通常是30-80%，優選30-70%，和更優選30_60%。本文中使用的外層的厚度通常是0.5mm至2.Omm,優選0.5mm至I.5mm,和更優選0.5mm至I.Omm0在本發明中，內芯的體積百分比，按最終制劑100%計，是10-60%和優選15-50%。本發明的壓制包衣的口腔崩解片劑應當滿足在口腔中的可崩解性和足夠的硬度來維持當在生產過程，分配過程，臨床實踐等中處理時作為制劑的它的形式。要求外層具有足夠的硬度，因為本發明的特征是本發明的制劑含有具有差的可成形性的粉末/粒狀材料作為它的內芯。另外，與沒有芯的常規口腔崩解片劑相比，外層的較高硬度是必需的。與常規片劑相比，外層較低的孔隙度是優選的，以便可以實現足夠的硬度。片劑的外層具有優選1-20%和更優選1-15%的孔隙度。實施例在下文中，用以下實施例來進一步說明本發明，但本發明不應該被解釋為限制與此。除非另作說明，用于實施例的甘露糖醇；乳糖；十八烷基富馬酸鈉；玉米淀粉；硬脂酸鎂；羧甲纖維素；低取代的羥丙基纖維素(L-HPC);微晶纖維素球；微晶纖維素和聚乙烯聚吡咯烷酮如下甘露糖醇(Pearlitol50C;由R0QUETTE生產)；乳糖水合物(Pharmatose200M:由DMVInternational生產);十八燒基富馬酸鈉(PRUV:由KimuraSangyoCo.,Ltd.生產)；玉米淀粉[(XX16)ff:由NihonShokuhinKakoCo.,Ltd.生產]；硬脂酸鎂(輕質和植物性由TaiheiChemicalIndustrialCo.,Ltd.生產)；竣甲纖維素(NS-300:由GotokuChemicalCo.,Ltd.生產);低取代的輕丙基纖維素(LH-21:由Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.生產)；微晶纖維素球(CELPHERECP-203:由AsahiKASEIChemicalsCo.,Ltd.生產)；微晶纖維素(CEOLUSPH-IOl或CEOLUSPH-301,CEOLUSKG-802,CEOLUSKG-1000全部由AsahiKASEIChemicalsCo.Ltd.生產)；及聚乙烯聚吡咯烷酮(K0LLID0NCL:由BASFJapanLtd.生產，或PolyplasdoneXL-IO由ISPJapanLtd.生產)。實施例1-1至1-5:特定成分的研究<壓制包衣的口腔崩解片劑的制備>按照表1-1中所示的配方制備五種制劑，其中外層中的每一個特定成分彼此不同。首先，混合每一個外層的成分。將每一個混合物的一部分(40mg)置于模具內(直徑6_)，并平緩地搖動該模具以使粉末的表面(其是外層的下部)平滑。在混合物上，放置作為用于內芯的成分的50mg的微晶纖維素球(CELPHERE，CP-203)，然后使用手動壓力機(油壓機系統，由RIKEN生產)在低壓力(3kN)下暫時地壓制該層狀的材料。將該暫時壓制的物質以某種方式同心地置于沖壓機(直徑8_)上使得外層的下部向下放置。將模具(直徑8_)覆蓋于其上，并將另外的上述外層成分的混合物(用于外層的側面和上部，140mg)置于暫時壓制的物質上。在沖壓機和模具之間的組合物在實施例1-2和1-5中在15kN，在其它實施例中在IOkN的壓力下最后被壓制來制備期望的壓制包衣的口腔崩解片劑。此外，通過在沖壓機/模具(直徑6mm)內在4kN的壓力下只壓制本文中使用的微晶纖維素球(CELPHERECP-203)而制備的壓制片劑(50mg)的硬度小于10N。表1-1:配方(mg)I實施例1-1|實施例1-2|實施例1-3|實施例1-4|實施例1-5內芯薇晶纖維素球(CELPHERECP-203)'50.050.050.050.0Fo.0外層D-甘露糖醇131.4131.4131.4131.4~JfWMW—~-131.4夕卜層玉米淀粉_9.0_-_^^^_外層聚乙烯聚吡咯烷酮_-_9.0-_-_9.0死夏發？!千維素-79.0-外層|l-HPC(LH-21)III|9.0I權利要求1.外層包圍內芯的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-80%;且外層包含(a)微晶纖維素，(b)糖或糖醇，和(c)一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的特定成分。2.權利要求I的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯是具有差的可成形性的粉末/粒狀材料。3.權利要求I或2的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中外層具有1-20%的孔隙度。4.權利要求1-3中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯具有10-90%的孔隙度。5.權利要求1-4中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中微晶纖維素(a)的含量為10-90wt%，按外層100wt%計。6.權利要求1-5中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(C)包含淀粉，和淀粉的含量為3-40wt%，按外層100wt%計。7.權利要求1-5中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(C)包含一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的成分；且特定成分(C)總計的含量為3-20wt%,按外層100wt%計。8.權利要求1-7中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中糖或糖醇(b)包含甘露糖醇。9.權利要求1-6和8中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中特定成分(c)包含玉米淀粉。10.權利要求1-9中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-70%。11.權利要求1-10中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的孔隙度大于外層的孔隙度。12.權利要求1-11中任何一項的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯包含活性成分。全文摘要本發明的目的是提供壓制包衣的口腔崩解片劑，其在它的內芯中含有具有差的可成形性的粉末/粒狀材料，其作為整體片劑具有優良的可崩解性和適宜的硬度。而且，本發明是外層包圍內芯的壓制包衣的口腔崩解片劑，其中內芯的厚度為整個片劑的厚度的30-80%，及外層包含(a)微晶纖維素，(b)糖或糖醇，和(c)一種或多種選自由聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉，低取代的羥丙基纖維素和羧甲纖維素組成的組的特定成分。文檔編號A61K9/20GK102740893SQ201080063719公開日2012年10月17日申請日期2010年12月10日優先權日2009年12月11日發明者池田友紀,落合康申請人:大日本住友制藥株式會社