專利名稱：用于抑制破骨細胞形成和/或破骨細胞活化的n-取代的脫氧野尻霉素化合物的制作方法
技術領域：
本發明公開的內容總體上涉及將亞氨基糖用于醫療目的，并且，具體而言，本發明公開的內容涉及將亞氨基糖用于抑制破骨細胞形成和/或破骨細胞活化
發明內容
根據一種實施方式，本發明提供一種用于抑制破骨細胞形成和/或降低破骨細胞活化的方法，所述方法包括將有效量的試劑給藥于有此需要的受治者，所述試劑為神經酰胺葡萄糖基轉移酶抑制劑和葡糖苷酶抑制劑。根據另一實施方式，本發明提供一種降低或預防溶骨活性和/或骨質流失的方法，所述方法包括將有效量的試劑給藥于有此需要的受治者，所述試劑為神經酰胺葡萄糖基轉移酶抑制劑和葡糖苷酶抑制劑。
本申請的文件包括至少一幅彩色附圖。帶有彩色附圖的本專利申請公開的副本在向專利局請求并支付必需的費用之后由專利局提供。圖IA至圖IB表示所選擇的亞氨基糖體外抑制依賴于RANKL的破骨細胞形成的數據。圖2A至圖2D表示所選擇的亞氨基糖在破骨細胞形成過程中抑制MAPK信號轉導和NFATc活化的數據。圖3表示與糖鞘脂干擾Src和TRAF6與筏結合相關的數據。圖4A至圖4B表示所選擇的亞氨基糖體內抑制通過半乳糖酰基神經酰胺和RANKL的破骨細胞活化的數據。圖5A至圖5B表示多發性骨髓瘤(麗)患者體內的GSL質譜圖。該譜圖說明了 GM2和GM3為MM中最普遍的GSL。圖6A至圖6E表示證明GM3在促進破骨細胞形成中與RNKL和IGF-I協同作用的數據。
具體實施例方式除非另有說明，不指明具體數目(“a”或“an”)是指一個(種)或一個(種)以上。破骨細胞是正常狀態和病理狀態中主要的骨吸收細胞。破骨細胞形成的增加和預形成的破骨細胞的活化而吸收骨質可導致破骨細胞骨吸收的增加。在患有骨轉移的患者體內，溶骨性骨破壞可導致嚴重的骨痛，病理性骨折，血鈣過多和神經卡壓綜合癥。多種腫瘤顯示出好發于骨，所述腫瘤包括腎癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤和乳腺癌，參見，例如，Roodman 在 Journal of Clinical Oncology, vol. 19, 2001,第 3562 頁發表的文章。破骨細胞形成和活化還可導致患有骨質疏松(例如，絕經后骨質疏松)、佩吉特氏(Paget ’ s )病、風濕性關節炎以及頭頸部鱗狀細胞癌的個體中的溶骨性疾病和骨質流失，參見，美國專利第7，462，646號。由D-蘇型-I-苯基-2-癸酰基amin-3-嗎啉代-I-丙醇(d-PDMP，葡萄糖基神經酰胺合酶抑制劑)抑制糖鞘脂可抑制由巨噬細胞-集落刺激因子和核因子-K B配體的受體活化劑(RNKL)誘導的破骨細胞形成，參見，Iwamoto等人，Journal of BiologicalChemistry, 276，46031-46038, 2011。本發明的發明人發現特定試劑對糖鞘脂本身的抑制可能不足以使該試劑本身有效抑制破骨細胞形成并且降低破骨細胞活化。因此，為了有效抑制破骨細胞形成和/或降低破骨細胞活化，除了作為神經酰胺葡萄糖基轉移酶(CGT)抑制劑之外，試劑還應當為除了 CGT之外的一種或一種以上其他酶的抑制劑。在許多實施方式中，可有效抑制破骨細胞形成和/或降低破骨細胞活化的試劑可為CGT抑制劑和葡糖苷酶抑制劑，即，該試劑可為對CGT和葡糖苷酶有抑制作用。術語“葡糖苷酶抑制劑”是指對a-葡糖苷酶和3-葡糖苷酶中的至少一個可具有抑制活性的試劑。在許多實施方式中，作為CGT抑制劑和葡糖苷酶抑制劑的試劑可為亞氨基糖，例如N-取代的脫氧野尻霉素。在一些實施方式中，作為CGT抑制劑和葡糖苷酶抑制劑的試劑可為下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或這種化合物的前藥
權利要求
1.一種抑制破骨細胞形成和/或降低破骨細胞活化的方法，所述方法包括 將有效量的試劑給藥于有此需要的受治者，所述試劑為神經酰胺葡萄糖基轉移酶抑制劑和葡糖苷酶抑制劑。
2.如權利要求I所述的方法，其中，所述試劑為亞氨基糖。
3.如權利要求I所述的方法，其中，所述試劑為下式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
4.如權利要求3所述的方法，其中，R2>R3> R4和R5分別為氫。
5.如權利要求4所述的方法，其中，R1為C1-C24烷基。
6.如權利要求5所述的方法，其中，R1為C2-C12烷基。
7.如權利要求6所述的方法，其中，R1為C3-C5烷基。
8.如權利要求7所述的方法，其中，R1為丁基。
9.如權利要求5所述的方法，其中，R1為C14-C22烷基。
10.如權利要求9所述的方法，其中，R1為C17-C2tl烷基。
11.如權利要求10所述的方法，其中，R1為十八烷基。
12.如權利要求I所述的方法，其中，所述受治者為人類。
13.如權利要求I所述的方法，其中，所述受治者患有如下病癥，所述病癥選自多發性骨髓瘤、腎癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨質疏松癥、佩吉特氏病、風濕性關節炎和頭頸部鱗狀細胞癌，并且所述給藥降低受治者中的與所述病癥相關的骨破壞。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述受治者患有多發性骨髓瘤。
15.一種降低或預防溶骨性活性和/或骨質流失的方法，所述方法包括 將有效量的試劑給藥于有此需要的受治者，所述試劑為神經酰胺葡萄糖基轉移酶抑制劑和葡糖苷酶抑制劑。
16.如權利要求15所述的方法，其中，所述試劑為亞氨基糖。
17.如權利要求15所述的方法，其中，所述試劑為下式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
18.如權利要求17所述的方法，其中，R2>R3> R4和R5分別為氫。
19.如權利要求18所述的方法，其中，R1為C1-C24烷基。
20.如權利要求19所述的方法，其中，R1為C2-C12烷基。
21.如權利要求20所述的方法，其中，R1為C3-C5烷基。
22.如權利要求21所述的方法，其中，R1為丁基。
23.如權利要求19所述的方法，其中，R1為C14-C22烷基。
24.如權利要求23所述的方法，其中，R1為C17-C2tl烷基。
25.如權利要求24所述的方法，其中，R1為十八烷基。
26.如權利要求15所述的方法，其中，所述受治者為人類。
27.如權利要求15所述的方法，其中，所述受治者患有如下病癥，所述病癥選自多發性骨髓瘤、腎癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨質疏松癥、佩吉特氏病、風濕性關節炎和頭頸部鱗狀細胞癌，并且所述溶骨性活性和所述骨質流失由所述病癥引起。
28.如權利要求27所述的方法，其中，所述受治者患有多發性骨髓瘤。
全文摘要
作為神經酰胺葡萄糖基轉移酶抑制劑和葡糖苷酶抑制劑的試劑可抑制破骨細胞形成和/或降低破骨細胞活化，因此，所述試劑可對患有諸如多發性骨髓瘤之類的病癥的患者中的溶骨性活性和骨質流失有用。
文檔編號A61K31/445GK102740852SQ201080063021
公開日2012年10月17日 申請日期2010年7月30日 優先權日2009年12月7日
發明者安妮·德爾, 尼基·霍伍德, 特里·巴特斯, 阿明·拉赫姆圖拉, 阿納斯塔西奧斯·卡拉迪米特里斯, 雷蒙德·德韋克 申請人:牛津大學之校長及學者