專利名稱：來那替尼馬來酸鹽的片劑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及以包衣片劑形式提供的來那替尼(neratinib)的口服藥物制劑和這些包衣片劑的改善的制備方法，所述包衣片劑是通過流化床制粒或濕法制粒制備的。
背景技術：
蛋白激酶在引發細胞復制的生物化學信號傳遞中很重要。蛋白激酶是催化磷酸基 從ATP轉移到蛋白上的氨基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調節對于控制多種細胞事件(包括增殖和遷移)是關鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病癥，包括癌癥[Traxler, P. M. , Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) ; Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279(1998)] > 再狹窄[Mattsson, E.，Trends Cardiovas.Med. 5，200(1995) ; Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16，401 (1995)]、動脈粥樣硬化[Raines, E. ff. , Bioessays, 18, 271 (1996)]、血管生成[Shawver, L. K. , Drug Discovery Today,
2,50 (1997) ;Folkman, J. , Nature Medicine, I, 27(1995)]和骨質疏松癥[Boyce, J. Clin.Invest.，90，1622(1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用于治療哺乳動物中的癌癥，包括但不限于例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結腸息肉和中風。一種特定的激酶抑制劑為(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，也稱為來那替尼。Nerartinib是一種弱堿，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。
來那替尼馬來酸鹽顆粒顯示出非常高的表面自由能(內聚功=45.62mN/m)。該性質導致初始顆粒非常粘，易于聚集，如由B. Janczuk和T. Bialopiotrowicz在"Surface Free-Energy Components of Liquids and Low Energy Solids and ContactAngles, "J. Colloid Interf. Sci. 127(1989), p. 189-204 中；ff. R. Good 在"A Comparisonof Contact Angle Interpretations, 〃J. Colloid Interf.Sci. 44(1973), p. 63;M.D. Lechner(Ed. ),Landolt Bornstein, New Series,Vol. IV/16, ^Surface Tensionof Pure Liquids and Binary Liquid Mixture, "Springer Verlag,1998 中； 和J. J. Jasper 在 〃The Surface Tension of Pure Liquid Compounds, 〃J. Phys. Chem. Ref.Data, Vol. I, No. 4, 1972，p. 859中描述的。由于粘結性的結果，來那替尼馬來酸鹽粉末本身不易于提供藥物處理，比如混合、流動或流態化，特別是當其在組合物中占高比例時。由于這些限制，采用直接壓片或滾筒壓片法不可能成功地開發出較高濃度的包括膠囊或片劑的來那替尼馬來酸鹽制劑。使用常規濕法制粒的制劑會導致化學降解和穩定性問題。 發明簡沭期望提供一種來那替尼馬來酸鹽制劑，其中通過將低表面能(例如約38mN/m)的物質比如聚合物如聚維酮經噴霧或以其它方式施用到來那替尼馬來酸鹽顆粒的表面上來修飾活性成分的表面性質。
本發明提供適于口服施用的包含活性成分來那替尼馬來酸鹽的可藥用固體組合物。在某些實施方案中，這樣的固體組合物以通過流化床制粒法制備的包衣片劑形式提供。在某些實施方案中，本發明提供包含來那替尼馬來酸鹽的單位劑型。本發明提供一種可藥用組合物，其包含顆粒狀物，包含顆粒內組分(a) 10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的一種或多種填充劑；(c)0-8或O. 5-8重量％的一種或多種崩解劑；和(d)0. 2-8重量％ (在某些實施方案中，O. 2-6重量％)的一種或多種助流劑；和(e) 5-15重量％的一種或多種表面調節劑。將所述顆粒狀物與顆粒外組分(f) 1-25或4-25重量％的一種或多種填充劑；(g) 1-8或0_8重量％的一種或多種崩解劑和(h) O. 1-3或O. 5-3重量％的一種或多種潤滑劑合并，然后壓制成片劑或干填充到膠囊中。本發明提供一種可藥用組合物，其包含顆粒狀物，包含顆粒內組分(a) 10-70 重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的甘露醇和微晶纖維素；(c) O. 5-8重量％的交聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉；和(d)0.2-8重量％ (在某些實施方案中，O. 2-6重量％)的膠態二氧化硅，和(e) 5-15重量％的聚維酮。將所述顆粒狀物與顆粒外組分(f) 1-25或
4-25重量％的微晶纖維素；(g)0-8或1-80-8重量％的交聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉和(h) O. 1-3或O. 5-3%重量％的硬脂酸鎂合并，然后將其壓制成片劑或干填充到膠囊中。本發明還提供用于口服施用的包含上述和本文中組分的穩定的、可藥用來那替尼馬來酸鹽制劑的制備方法，該制備方法能夠改善加工性能，同時保持可接受的藥代動力學性質。
圖I概述了在施用具有不同溶出速率的來那替尼的立即釋放片劑制劑之后，來那替尼馬來酸鹽的平均藥代動力學參數vs.時間。TR指快速溶解片劑，而SR的溶解相對慢。給出的數據顯示了在對象施用單次口服劑量(240-mg片劑)之后的血漿濃度水平。本發明的某些實施方案的詳細說明I.定義如本文使用的化合物或可藥用組合物的“有效量”可以獲得期望的治療和/或預防效果。在某些實施方案中，“有效量”為化合物、包含化合物的組合物的至少最少量，其足夠治療與蛋白酪氨酸激酶的調節相關的障礙或病癥的一個或多個癥狀。在某些實施方案中，化合物、包含化合物的組合物的"有效量"足夠治療與酪氨酸激酶受體異常相關的癥狀、疾病(例如癌癥，包括惡性或良性腫瘤生長)。如本文使用的術語“對象”指哺乳動物，包括人類和動物對象，比如家畜(例如馬、狗、貓等)。如本文使用的術語“患有”或“正患著”指患者已經診斷患有或疑似患有一種或多種病癥。如本文使用的術語“治療”指部分或完全地緩解、抑制、延遲(發病)、預防、改善和/或減緩障礙或病癥或障礙或病癥的一個或多個癥狀。“治療活性劑”或“活性劑”指用于包括預防和治療性治療的治療劑(例如，人類治療劑、獸醫治療劑)的物質，包括生物活性物質。治療活性劑包括有機分子，即藥物化合物、肽類、蛋白質類、糖類、單糖類、低聚糖類、多糖類、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、連接蛋白質的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素和維生素。治療活性劑包括用作治療、預防、延遲、減輕或改善疾病、病癥或障礙的藥品的任何物質。其中，用于本發明的制劑中的治療活性劑是阿片類受體拮抗劑化合物、阿片類鎮痛藥化合物、等。用作治療活性劑的化合物的進一步詳細說明提供如下。治療活性劑包括增加第二種化合物的效果或功效的化合物，例如通過提高第二種化合物的效價或減少不利作用。如本文使用的“單位劑型”指適于待治療對象的本發明制劑的物理分散單位。然而，應當理解，本發明的組合物的總每日用量應當由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內確定。用于任何特定對象或生物體的具體有效劑量水平將取決于各種因素，包括待治療的病癥和病癥的嚴重性；施用的具體活性劑的活性；施用的具體組合物；對象的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間，施用的具體活性劑的排泄速率；治療的持續時間；與施用的具體化合物組合或同時使用的藥物和/或另外的治療劑，以及醫學領域中熟知的其它因素。在干法制粒(壓制藥片或滾筒壓制)中，將顆粒內物質混合以制備小塊狀物(slugs)或滾筒壓制物。將該物質研磨，并與顆粒外物質混合，接著填充膠囊或壓制片劑。濕法制粒必須混合顆粒內物質。在有或者沒有粘合劑下，將濕顆粒與水混合，(使用高剪切、低剪切制粒機)，并干燥(使用至多100°C的溫度)。將物質研磨，并與顆粒外物質混合，接著填充膠囊或壓制片劑。參見，25Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，1997, DilipParikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1，第 338-368 頁。2.可藥用組合物和制劑在某些實施方案中，本發明提供用于靜脈內施用的包含來那替尼馬來酸鹽的可藥用組合物。來那替尼及其它4-氨基-3-氰基喹啉化合物公開在美國專利No. 6，002，008、6，288，082,6, 297，258,6, 384，051和7，399，865中。來那替尼具有下述化學結構
權利要求
1.可藥用組合物，其包含顆粒狀物，包含顆粒內組分(a)10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的一種或多種填充劑；(c) 0-8重量％的一種或多種崩解劑；和(d)0. 2-8重量％的一種或多種助流劑；和(e)5-15重量％的一種或多種表面調節劑，其中將所述顆粒狀物與顆粒外組分(f) 1-25重量％的一種或多種填充劑；(g) 0-8重量％的一種或多種崩解劑和(h)0. 1-3重量％的一種或多種潤滑劑合并。
2.可藥用組合物，其包含10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；和5-15重量％的聚維酮。
3.可藥用組合物，其包含顆粒內組分10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽，和5-15重量％的聚維酮；和顆粒外組分微晶纖維素、交聚維酮和硬脂酸鎂。
4.可藥用組合物，其包含顆粒內組分(a)10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b)15-65重量％的甘露醇、微晶纖維素或兩者的組合；(c)0. 5-8重量％的交聚維酮、交聯羧 甲基纖維素鈉或兩者的組合；(d) O. 2-8重量％的膠態二氧化硅，和(e) 5-15重量％的聚維酮；和顆粒外組分(f)4-25重量％的微晶纖維素；(g) 1-8重量％的交聚維酮，和(h)0. 5-3重量％的硬脂酸鎂。
5.片劑，其包含權利要求4的組合物。
6.干填充膠囊，其包含權利要求4的組合物。
7.根據權利要求4的組合物，其中來那替尼馬來酸鹽的含量為約41重量％。
8.根據權利要求4的組合物，其中作為顆粒內組分的甘露醇和微晶纖維素的含量為約50重量％。
9.根據權利要求4的組合物，其中作為顆粒內組分的交聚維酮的含量為約3重量％。
10.根據權利要求4的組合物，其中作為顆粒內組分的聚維酮的含量為約5重量％。
11.根據權利要求4的組合物，其為40mg、80mg或240mg的口服劑量形式。
12.—種可藥用組合物的制備方法，其包括將5-15重量％的一種或多種表面調節劑噴霧到顆粒狀物的顆粒內組分上，所述顆粒內組分包含(a) 10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的一種或多種填充劑；(c) 0-8重量％的一種或多種崩解劑；和(d)0. 2-8重量％的一種或多種助流劑。
13.—種可藥用組合物的制備方法，其包括(I)將5-15重量％的一種或多種表面調節劑噴霧到顆粒狀物的顆粒內組分上，所述顆粒內組分包含(a) 10-70重量％的來那替尼馬來酸鹽；(b) 15-65重量％的一種或多種填充劑；(c) 0-8重量％的一種或多種崩解劑；和(d)0. 2-8重量％的一種或多種助流劑；和(2)將所述包衣的顆粒內組分與顆粒狀物的顆粒外組分合并，所述顆粒外組分包含(e) 1-25重量％的一種或多種填充劑；(f) 0-8重量％的一種或多種崩解劑，和(g)0. 1-3重量％的一種或多種潤滑劑。
14.根據權利要求13或14的方法，其中所述表面調節劑為聚維酮。
15.一種用于治療癌癥的方法，其包括施用有效量的根據權利要求I的組合物。
全文摘要
本發明提供包含來那替尼馬來酸鹽的包衣片劑制劑，和這樣的包衣片劑的改善的制備方法。
文檔編號A61K31/4709GK102724970SQ201080060546
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月2日 優先權日2009年11月9日
發明者克里希內恩杜·高希, 穆罕默德·阿什拉芙, 門努丁·馬哈茂德, 阿爾文德·辛格·納吉, 齊曼拉爾·古爾查倫 申請人:惠氏有限責任公司