專利名稱：用作酪蛋白激酶抑制劑的咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明概括涉及有用于治療和/或預防與中樞神經系統相關的疾病或病癥的醫藥劑。更特別地，本發明包含用于治療受疾病或病癥所苦的患者的化合物，所述疾病或病癥可通過施用一系列經取代的咪唑化合物來抑制酪蛋白激酶I S (CKl S )或CKl e (CKl e )活性而改善。更特別地，本發明涉及4-芳基-5-雜芳基-I-雜環烷基-咪唑及相關類似物，其為人類CKl 6或CKl e磷酸化抑制劑。
背景技術：
晝夜生理時鐘連結我們的睡眠與活動的每日周期與外在環境。時鐘的去調節牽涉許多人類病癥，包括憂郁癥、季節性情緒失調癥及代謝失調癥。在哺乳類動物中的晝夜節律受到位于下丘腦的視交叉上核中的主時鐘的控制(Antle and Silver, Trends Neurosci28:145-151)。在細胞水平下，支持時鐘周期的分子事件通過規律增加及減少限定反饋環 路的mRNA及蛋白質來說明，導致約24小時周期。視交叉上核主要以通過視網膜下丘腦徑路的光線直接調節或引導。視交叉上核的周期輸出(未經完全鑒證)調節多重下游節律，諸如那些在睡眠與醒著、體溫及荷爾蒙分泌中的節律(Ko and Takahashi, Hum Mol Gen15:R271-R277)。此外，諸如憂郁癥、季節性情緒失調癥及代謝失調癥的疾病可能具有晝夜原由(Barnard and Nolan, PLoS Genet. 2008May; 4 (5) : el000040)。晝夜時鐘蛋白質的磷酸化作用為控制時鐘的周期節律的基本要素。CKle及CKl 6與充當為重要的時鐘調節器的Ser-Thr蛋白質激酶有緊密的關系，如以哺乳類動物突變所論證，其中戲劇性地改變晝夜期(Lowrey等人的Science 288:483-492)。因此，CKl 6 / e抑制劑具有治療晝夜失調癥的效用。因此，本發明的目的是提供一系列4-芳基-5-雜芳基-I-雜環烷基-咪唑及相關類似物，其為CKl S或CKle抑制劑。本發明的此目的及其他目的從隨后本發明的詳細討論變得顯而易見。
發明內容
本發明涉及具有式I結構的化合物，包括其可醫藥用的鹽
權利要求
1.一種式I化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中A為含氮的4-至7-元雜環烷基且,I
3.根據權利要求2所述的化合物，其中A為含氮的5-元雜環烷基，其中所述雜環烷基
4.根據權利要求2所述的化合物，其中A為含氮的6-元雜環烷基，其中所述雜環烷基為哌啶且
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中n為I及R7為氟。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Z為N及R5為-N(R8)2，其中每個R8為氫。
7.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1為氫或Cu烷基。
8.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4為5-元雜芳基，其中所述雜芳基為任選地被I或2個R7取代基取代的異嚼唑，以及t為O。
9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R3為氫或Cu烷基。
10.一種抑制患者中的CKl S或CKl e活性的方法，其包含施用治療有效量的CKl 6或CKl e抑制劑。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述CKlS或CKle活性抑制作用導致晝夜節律期延長。
12.—種治療神經及精神性疾病或病癥的方法，其包含以有效治療此等病癥的量的權利要求I所述的化合物或其可醫藥用的鹽施用于哺乳類動物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病或病癥為情緒失調癥或睡眠障礙癥。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述情緒失調癥選自憂郁癥及躁郁癥。
15.一種藥物組合物，其包含權利要求I所述的化合物，以及可醫藥用的載劑。
全文摘要
本發明涉及具有如說明書中定義的式I結構的化合物及所述化合物的可醫藥用的鹽本發明還涉及相應的藥物組合物、治療方法、合成方法及中間產物。
文檔編號A61P25/00GK102686580SQ201080059759
公開日2012年9月19日 申請日期2010年10月20日 優先權日2009年10月28日
發明者C.薩布拉曼亞姆, T.T.韋杰 申請人:美國輝瑞有限公司