專利名稱：Abt-263 膠囊的制作方法
ABT-263 膠囊本申請要求申請日為2009年12月22日的美國臨時申請No. 61/289，289的優先權，其全部公開內容引入本文作為參考。交叉引用包含與本申請相關主題的以下美國申請申請日為 2010 年 4 月 29 日的題為〃Lipid formation of apoptosis promoter"的 No. 12/770，122，申請日為 2010 年 4 月 29 日的題為〃Stabilized lipid formulationof apoptosis promoter"的 No. 12/770, 174，及申請日為 2010 年 4 月 29 日的題為"Formulation for oral administration of apoptosis promoter"的 No. 12/770, 299。 發明領域本發明涉及細胞凋亡促進劑ABT-263，包含ABT-263的制劑，及用其治療以超量表達抗細胞凋亡Bcl-2族蛋白為特征的疾病的方法。更具體地說，本發明涉及有用于將ABT-263 口服至需要其的受試者的封裝制劑。
背景技術：
細胞凋亡的規避是癌癥的標志(Hanahan& Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服由以下造成的連續轟擊細胞應力如DNA損傷，致癌基因激活，異常的細胞循環進展和苛刻的微環境，這些將引起正常細胞經歷細胞凋亡。癌細胞逃避細胞凋亡的主要方式之一是通過Bcl-2族的抗細胞凋亡蛋白的向上調節。占據Bcl-2蛋白的BH3結合溝的化合物例如已經被Bruncko等在J. Med. Chem.(2007) 50第641-662頁描述過。這些化合物包括N-(4-(4-((4，-氯-(I, I，-聯苯)_2_基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯-磺酰胺,又被稱為ABT-737,其具有式
權利要求
1.藥物膠囊，其包括膠囊殼，該膠囊殼具有封裝于其內的，以不大于約IOOOmg每膠囊的量的，以至少約40mg/ml的ABT-263游離堿當量濃度在基本上非乙醇的載體內的ABT-263或其藥用可接受的鹽的液體溶液，該基本上非乙醇的載體包括下述成分作為藥學可接受的賦形劑(a)至少一種磷脂，(b)至少一種用于至少一種磷脂的增溶劑，選自由二醇類，乙交酯類，甘油酯類和其混合物組成的組，(c)至少一種非磷脂表面活性劑和(d)至少一種含硫的抗氧化劑，其數量有效減少ABT-263在儲存期間的氧化降解。
2.權利要求I的膠囊，其中ABT-263以游離堿的形式存在。
3.權利要求2的膠囊，其中選擇所述賦形劑并且所述賦形劑的含量有效維持溶液中至少約40mgABT-263游離堿每膠囊。
4.權利要求1-3中任一項的膠囊，其中所述封裝的液體溶液的量為約300至約600mg每膠囊。
5.權利要求1-4中任一項的膠囊，其中至少一種磷脂包括磷脂酰膽堿。
6.權利要求1-5中任一項的膠囊，其中至少一種增溶劑包括一種或多種中鏈甘油三酯。
7.權利要求6的膠囊，其中至少一種增溶劑進一步包括一種或多種中鏈甘油單和/或二酯。
8.權利要求1-7中任一項的膠囊，其中至少一種非磷脂表面活性劑包括一種或多種聚山梨酸酯。
9.權利要求8的膠囊，其中一種或多種聚山梨酸酯具有小于約5的過氧化值。
10.權利要求1-9中任一項的膠囊，其中至少一種含硫的抗氧化劑是弱脂質-可溶性的并且封裝的液體溶液包括足以以水性儲備溶液的形式引入抗氧化劑的數量至多約lwt%的水。
11.權利要求10的膠囊，其中至少一種弱脂質-可溶性的抗氧化劑以封裝的液體溶液的約0. 02wt%至約0. 2wt%的量存在。
12.權利要求10或權利要求11的膠囊，其中至少一種弱脂質-可溶性的抗氧化劑選自由亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽和其混合物組成的組。
13.權利要求10或權利要求11的膠囊，其中至少一種弱脂質-可溶性的抗氧化劑包括焦亞硫酸鈉或鉀。
14.權利要求10-13中任一項的膠囊，其進一步包括至少一種藥用可接受的螯合劑。
15.權利要求14的膠囊，其中至少一種螯合劑包括EDTA或其鹽。
16.權利要求I的膠囊，其中封裝的液體溶液包括約5wt%至約20wt%的ABT-263游離堿，約15wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿,約7wt%至約30wt%的中鏈甘油三酯，約7wt%至約30wt%的中鏈甘油單和二酯，約7%至約30%的聚山梨酸酯80表面活性劑，約0. 02wt%至約0. 2wt%的焦亞硫酸鈉或鉀，約0. 003%至約0. 01%的EDTA或其鹽，及約0. 2%至約0. 8%的水。
17.權利要求I的膠囊，其中封裝的液體溶液基本上由約5wt%至約20wt%的ABT-263游離堿，約15wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿,約7wt%至約30wt%的中鏈甘油三酯，約7wt%至約30wt%的中鏈甘油單和二酯，約7%至約30%的聚山梨酸酯80表面活性劑，約0. 02wt%至約0. 2wt%的焦亞硫酸鈉或鉀，約0. 003%至約0. 01%的EDTA或其鹽，及約0. 2%至約0. 8%的水組成。
18.權利要求1-15中任一項的膠囊，其中選擇賦形劑而提供當在禁食或非-禁食狗模型中以約50mg的單次劑量給予時，至少約30%的ABT-263的口服生物利用度。
19.用于制備權利要求10的膠囊的方法，其包括將基本上由ABT-263或其鹽組成的API (活性藥物成分)溶于至少磷脂和增溶劑中而提供脂質溶液，將非磷脂表面活性劑與增溶劑或脂質溶液混合，將弱脂質-可溶性的含硫的抗氧化劑溶于水而制備水性儲備溶液，將水性儲備溶液與脂質溶液混合而提供用于封裝的液體溶液，及在膠囊殼內封裝液體溶液。
20.權利要求19的方法，其中磷脂和至少一部分增溶劑作為預混產品提供。
21.權利要求20的方法，其中磷脂包括磷脂酰膽堿及與此預混合的增溶劑包括中鏈甘油三酯。
22.權利要求21的方法，其中預混產品包括約50%至約75%的磷脂酰膽堿和約15%至約30%的中鏈甘油三酯。
23.權利要求19-22中任一項的方法，其中API基本上由形態I或形態IIABT-263晶體游離堿組成。
24.權利要求1-18中任一項的膠囊，其用于治療以細胞凋亡功能障礙和/或超量表達抗細胞凋亡Bcl-2族蛋白為特征的疾病的用途，通過口服給予具有該疾病的受試者治療有效量的配制為所述的膠囊的ABT-263。
25.權利要求24的用于所述用途的膠囊，其中所述疾病是腫瘤病。
26.權利要求25的用于所述用途的膠囊，其中腫瘤病選自由癌癥，間皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸癌，皮膚或眼內黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，骨癌，結腸癌，直腸癌，肛區癌，胃癌，胃腸(胃，結腸直腸和/或十二指腸)癌，慢性淋巴細胞性白血病，食道癌，小腸癌，內分泌系統癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，睪丸癌，肝細胞(肝和/或膽管)癌，原發性的或繼發性的中樞神經系統腫瘤，原發性的或繼發性的腦腫瘤，Hodgkin’s病，慢性或急性白血病，慢性粒細胞性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，淋巴細胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，多發性骨髓瘤，口腔癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，小細胞肺癌，腎和/或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經系統腫瘤，原發性的中樞神經系統淋巴瘤，非Hodgkin’s淋巴瘤，脊椎軸腫瘤，腦干膠質瘤，垂體腺瘤，腎上腺皮質癌，膽囊癌，脾癌，膽管腺癌，纖維肉瘤，成神經細胞瘤，視網膜母細胞瘤和其組合組成的組。
27.權利要求25的用于所述用途的膠囊，其中所述腫瘤病是淋巴惡性腫瘤。
28.權利要求27的用于所述用途的膠囊，其中淋巴惡性腫瘤是非Hodgkin’s淋巴瘤。
29.權利要求25的用于所述用途的膠囊，其中所述腫瘤病是慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
30.權利要求24-29中任一項的用于所述用途的膠囊，其中以約50至約500mgABT_263游離堿當量每天的劑量以約3小時至約7天的平均治療間隔給予一至多個所述膠囊。
31.權利要求30的用于所述用途的膠囊，其中每日一次以約200至約400mgABT-263游離堿當量每天的劑量給予一至多個所述膠囊。
32.權利要求31的用于所述用途的膠囊，其中所述膠囊是(a)包括具有封裝于其內的液體溶液的O號硬明膠膠囊殼的原型膠囊，該液體溶液包括約50mg ABT-263游離堿,約150mg磷脂酰膽堿,約75mg中鏈甘油三酯，約90mg中鏈甘油單和二酯，約90mg聚山梨酸酯80表面活性劑，約0. 25mg焦亞硫酸鈉或鉀，約0. 025% EDTA或其鹽，及約2. 5mg水；或 (b)口服基本上生物等效于所述原型膠囊的膠囊。
33.權利要求1-18中任一項的膠囊，其用于在人受試者的血流中保持治療有效的血漿濃度的ABT-263和/或一種或多種其代謝產物的用途，通過以約50至約500mgABT_263游離堿當量每天的劑量以約3小時至約7天的平均治療間隔口服給予受試者一至多個所述膠囊。
34.權利要求33的用于所述用途的膠囊，其中保持的血漿濃度在穩態顯示約3至約8 u g/mlABT-263的峰值和約I至約5 u g/mlABT-263的谷值。
35.權利要求33或權利要求34的用于所述用途的膠囊，其中所述膠囊是 (a)包括具有封裝于其內的液體溶液的0號硬明膠膠囊殼的原型膠囊，該液體溶液包括約50mgABT-263游離堿,約150mg磷脂酰膽堿,約75mg中鏈甘油三酯，約90mg中鏈甘油單和二酯，約90mg聚山梨酸酯80表面活性劑，約0. 25mg焦亞硫酸鈉或鉀，約0. 025%EDTA或其鹽，及約2. 5mg水；或 (b)口服基本上生物等效于所述原型膠囊的膠囊。
全文摘要
一種藥物膠囊，其包括殼，該殼具有封裝于其內的在基本上非乙醇載體中的ABT-263或其藥用可接受的鹽的液體溶液，該基本上非乙醇載體包括以下成分作為藥學上可接受的賦形劑(a)至少一種磷脂，(b)至少一種用于至少一種磷脂的增溶劑，選自由二醇，甘油酯和其混合物組成的組，(c)至少一種非磷脂表面活性劑和(d)至少一種含硫的抗氧化劑。該組合物用于治療以一種或多種抗細胞凋亡Bcl-2族蛋白的超量表達為特征的疾病，例如癌癥。
文檔編號A61K31/535GK102655858SQ201080059210
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月21日 優先權日2009年12月22日
發明者M. 費希爾 C., A. 施米特 E., G. Z. 張 G., 希姆斯特拉 K., 卡特倫 N., 桑茲吉里 Y.D., 周德亮, 童平 申請人:雅培制藥有限公司