用于離子電滲療法的電極裝置的制作方法

專利名稱：用于離子電滲療法的電極裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過在帶電的藥物上施加電壓而使藥物導入體內的離子電滲療法(iontophoresis)中所用的電極裝置。更詳細而言，涉及在這樣的電極裝置中使電極層與藥物存積層完全密合，并在藥劑導入時能夠適當地保持藥物存積層的電極構造。
背景技術：
一般而言，離子電滲療法是通過使包含藥物的液體或凝膠體接觸于皮膚(皮以及粘膜)而通電，從而使藥物離子遷移而導入皮膚、或者經由皮膚而導入體內的ー種處置。其中所用的電極裝置包含電極層和藥物存積層，并從外部電源裝置對電極層供電。另外，在藥物存積層存在離子化藥物，據此保持導電性并與電極層一體化而作為電極裝置發揮功能。藥物存積層在液體或者凝膠體的任一形態下均可使用。該藥物存積層一方面與電極層接觸而作為電極裝置的一部分發揮功能，另ー方面還有使內部保有的藥物滲透到皮膚的作用。因此，藥物存積層需要穩固地固定到電極裝置，一直以來進行了防止藥物存積層從電極裝置漏出/剝離/落下的各種各樣的嘗試。在專利文獻I中，使用具有凹部的片基體材料，并在該部分填充有液體或者凝膠體(藥物存積層)。但是，在離子電滲療法的實際處理時，因有時候使凹部倒置，故填充在內部的凝膠體有從凹部流下或者落下之虞。另ー方面，在專利文獻2中，提出通過在電極層層疊多孔性材料的無紡布并使凝膠體到非織布來防止凝膠體落下的方法；以及在填充凝膠體后安裝防止落下用的引導件(guide)的想法。在專利文獻3中，提出將藥物存積層填充在圓形杯的填充室，并用可透過離子被覆材料來堵塞填充室這一方法。在專利文獻4中，示出使用粘著性凝膠體以加強電極層與藥物存積層的接合強度的辦法。現有技術文獻 專利文獻
專利文獻I :日本特開2000-316991號；
專利文獻 2 W02003/059442 號；
專利文獻3 :日本特開平9-248344號；
專利文獻 4 W02002/002182 號(日本特表 2004-501727)。

發明內容
上述以往的發明都可認為是為了將藥物存積層粘接到電極層上而銳意努力的結果，但在制造上卻存在多孔性材料的層疊エ序及引導件的附加工序很繁雜，或用于對藥物存積層自身賦予粘著性的成分確定很困難等這樣的問題。本發明鑒于上述各問題點進行了研究，其目的是提供一種離子電滲療法用的電極裝置，該電極裝置能夠以簡易的方法將藥物導入用的電極層與藥物存積層可靠地密接，其結果在藥物導入時也能夠穩定地保持藥物存積層，使藥物存積層與皮膚可靠地接觸，能使藥物穩定地滲透至體內。根據本發明，可提供具備以下特征的電極裝置。該電極裝置用于通過使含有離子化藥物的藥物存積層與皮膚接觸并經由主電極層對該藥物存積層通電來進行離子電滲療法。“主電極層”和“與該主電極層絕緣并且將藥物存積層保持在基體材料上的副電極層”固定在基體材料上。進而，藥物存積層與主電極層以及副電極層相接觸地配置基體材料上。藥物存積層是含有鹵素化合物的凝膠體，副電極層用離子化傾向小于氫的金屬構成，通過對藥物存積層和副電極層通電來固定該兩層。由此將藥物存積層以與主電極層接觸的狀態保持在基體材料上。 這里，“主電極層”意味著用于藥物導入的電極層，“副電極層”意味著用于使主電極層與藥物存積層密接的電極層。即、在本發明中，藥物導入用的主電極層之外，另設有用于固定藥物存積層和主電極層的副電極層。“藥物存積層”需要含有鹵素化合物，可以使用氯化合物、溴化合物或者碘化合物，但優選的鹵素化合物是氯化合物。另外，形成藥物存積層的凝膠體只要是親水性凝膠體則不特別進行限定，但在含有離子化藥物以外的離子的凝膠體中，因藥劑遷移數(輸率transport number)低下故作為離子電滲療法用的藥物存積層并不優選。作為優選的親水性凝膠體可列舉例如聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、結冷膠或者瓊脂糖等，并可將它們ー種或者兩種以上進行調配來使用。“副電極層”中所用的金屬種類只要離子化傾向小于氫就可以使用，可列舉例如銻、鉍、銅、汞、銀、鈀、銥、鉬以及金等。根據反應性和實用性優選使用銀。尤其優選的是銀薄膜或者用包含其粒子的膏印刷而得的基體材料膜片。在本發明中，優選“副電極層”和“主電極層”配置在片狀的一個基體材料。這是因為如下緣故即便藥物存積層和副電極層因通電而粘接，如果主電極層與副電極層處于不同的片基體材料，就有可能主電極層和藥物存積層未充分密接，而在藥物導入時不會流過電流。關于片基體材料沒有特別限定，無論是具有凹部或凸部或者凹凸兩者的片基體材料，還是平坦的片基體材料都能夠使用。在本發明中，為了將“藥物存積層”和“副電極層”粘接固定，需要在兩者間流過電流，將副電極層側連接到陽極，將藥物存積層側連接到陰極，以I. OmA-分/ cm2以上通電。若電流量比這少則有藥物存積層和副電極層不粘接或少許的沖擊兩者就剝離的可能性。為了更牢固地使其粘接，優選以2. OmA-分/cm2以上通電。如上所述，為了粘接“藥物存積層”和“副電極層”需要流過電流，但優選副電極層盡量減小面積以節約電流和防止由凝膠體組成的藥物存積層的性狀變化。副電極層還可以設置兩處以上，其形狀不僅可以是圓形、矩形等圖形形狀也可以是線狀、點狀。總而言之，重要的是通過對一定形狀的藥物存積層在適當的位置配置適當大小的副電極層，從而使藥物存積層和主電極層有效地密接。另外，在“藥物存積層”和“副電極層”的粘接操作吋，在藥物存積層的里側(即與副電極層相反側)靜置輔助電極，并在該輔助電極與副電極層之間流過電流，但副電極層表面因通電而鹵化，所以藥物存積層中的鹵素量產生減少而凝膠體的性狀發生變化。為了最小限度地抑制該性狀變化，優選輔助電極是包含相同鹵素的金屬或者披覆鹵化金屬膜的電極，或者是用包含它們的粒子的膏印刷而得的電極。另外，在利用通電進行粘接操作時，需要防止流過“副電極層”的電流也流到“主電極層”。這是因為在該電流流過主電極層的情況下，藥物存積層與副電極層的粘接所需要的電流量不足從而粘接變得不夠的緣故。因此就需要使主電極層和副電極層相互絕緣。該絕緣能夠用適宜的方法來實現，但優選例如在兩者之間設置間隙或者設置絕緣層。該絕緣層還能夠通過印刷而形成。本發明者就先前所述的現有課題進行了鋭意研究，結果發現若將調配了鹵素化合物的親水性凝膠體作為藥物存積層，使由離子化傾向小于氫的金屬構成的電極層與其接觸并通電一定時間，則引力將作用于該藥物存積層與電極層之間，能夠將兩者以密接狀態進行粘接。但是，若在藥物導入用的“主電極層”上直接通電使其粘接，則由于主電極層通電從而在該主電極自身產生氧化反應，相應地該主電極具有的藥物導入用的氧化反應能力降低，而變得不能作為藥物導入時的電極起作用。因而，明確了通過新設置用于粘接電極層和藥物存積層的另外的“副電極層”就能夠ー舉解決上述課題。即，首先對副電極層通電，從而能夠以強勁的カ粘接藥物存積層和副電極層，主電極層和藥物存積層也通過該カ同時密接，即便在之后對主電極層通電時，藥物存積層和主電極層也穩定地持續密接，能夠使藥物穩定地到體內。這ー方法僅僅通過在副電極層與藥物存積層之間流過電流的簡單過程就能夠將主電極層和藥物存積層密接，能夠省去使多孔性材料層疊在電極層的エ序，且無需按壓凝膠體等的引導件。進而，由于不需要對凝膠體自身賦予粘著性，所以沒有必要關于對凝膠體賦予粘著性用的特別成分進行研究。另外，在本發明中，由于使藥物存積層預先凝膠化，所以包含電極層的電極裝置就不需要為了凝膠體成形而進行冷凍/解凍處置，或者進行電子線或紫外線照射處置等。即，能夠防止冷凍/解凍所導致的電極層與凝膠體接觸面的錯位，以及電子線或紫外線照射處置所造成的電極層的性質改變等。


圖I是實施例I的電極裝置中的主電極層、副電極層以及藥物存積層的配置圖； 圖2是圖I中的2-2’線截面 圖3是圖I中的3-3’線截面 圖4是實施例2的電極裝置中的主電極層、副電極層以及藥物存積層的配置 圖5是說明在圖I的電極裝置(實施例I)中，將副電極層和藥物存積層通過通電來粘接固定的操作的 圖6是實驗例3的不意 圖7是表示流過副電極層的電流與粘接強度之關系的圖表。
附圖標記說明
I副電極層；2副電極層用引線；3主電極層；4主電極層用引線；5藥物存積層；6基體材料片；7粘接用的輔 助電扱；8絕緣層；9外部電源；10銀箔。
具體實施例方式下面，通過實施例以及實驗例更加詳細地說明本發明，但本發明并非因該實施例等而受任何限制。此外，下面記載的％若無特別申明均意味重量％。實施例I
按以下處方調制離子電滲療法用的藥物存積層5，并凝膠化。完全皂化型聚こ烯醇15%
氯化鈉-J. 65%
水77. 35%_
合計100%
將上述各成分攪拌加熱溶解，并延展至厚度約1mm。將經延展物在-30°C下凍結,在室溫下解凍，在對凝膠體進行交聯(crosslink)而成形以后,沖裁成直徑30_的圓盤，成為藥物存積層5。圖I是實施例I的電極裝置中的各構成要素的配置圖。圖2是圖I中2-2線截面圖，圖3是圖I中3-3線截面圖。此外，在圖I省略圖2、3中所示的輔助電極7的圖示。基體材料片6是厚100 ii m、寬100mm、長70mm的聚對苯ニ甲酸こニ醇酯膜，電極裝置在其上構成。首先，在基體材料片6上形成主電極層3以及副電極層I。副電極層I如后述那樣在電極裝置的制造エ序中通電，具有對基體材料片6穩固地固定成形后的凝膠狀的藥物存積層5的作用。另ー方面，主電極層3是用于在電極裝置使用時通電，將離子送入皮膚內部的電極。主電極層3和副電極層I電絕緣。主電極層3用銀粒子調配膏通過絲網印刷，呈直徑27mm的圓形形成在基體材料片6上。主電極層3在藥物導入時經由引線4連接到外部電源(未圖示)，該引線4通過絲網印刷形成為從主電極層3的一部分遍及寬1mm、長15mm而延伸。引線4與副電極層I的交叉部分被覆以絕緣墨8，使主電極層3與副電極層I絕緣。副電極層I隔開主電極層3周圍Imm的間隔，通過利用銀粒子調配膏的絲網印刷，呈寬Imm的環狀形成在基體材料片6上。副電極層I經由引線2連接到電源9 (圖5)，該引線2通過絲網印刷形成為從副電極層I的一部分遍及寬1mm、長30mm而延伸。引線2除至電源9的連接部分外，被覆以絕緣層8。接著，將上面形成的圓板狀的藥物存積層5以被環狀的副電極層I均等地架設的方式放置在主電極層3之上，并在藥物存積層5的上部靜置用氯化銀粒子調配膏絲網印刷而得的輔助電極7。之后，如圖5所示，將電源裝置的-端子連接到輔助電極7，并將電源裝置的+端子連接到與副電極層I連接的引線2，流過I分鐘I. OmA的電流，將副電極層I和藥物存積層5粘接固定。實施例2
按以下處方調制離子電滲療法用的藥物存積層5，并凝膠化。瓊脂糖3%甘油:10%
氯化鈉:0. 8%
水86. 2%
合計100%
將上述各成分攪拌加熱溶解，并趁熱延展至厚度約1mm。將經延展物在冷卻至室溫，在對凝膠體進行交聯而成形以后，沖 裁成直徑30mm的圓盤，成為藥物存積層5。圖4是實施例2的電極裝置中的各構成要素的配置圖。基體材料片6與實施例I的情況相同為厚100 ii m、寬100mm、長70mm的聚對苯ニ甲酸こニ醇酯膜，電極裝置在其上構成。主電極層3以及引線4用裁剪0. 05mm厚的銀箔而得的整體物件構成，并用雙面膠帶將其粘貼在基體材料片6上。主電極層3的部分為直徑27mm的圓形，引線4的部分為從主電極層3的一部分延伸到外側的寬1mm、長15mm的矩形。同樣，副電極層I也是裁剪厚0. 05mm的銀箔，并用雙面膠帶粘貼在基體材料片6上。裁剪4條寬1mm、長15mm的矩形部分,并將它們在從圓形的主電極層3的外周空出Imm間隔的圓周上，從大致四等分的各點呈放射狀粘貼。然后，將呈放射狀配置的4條銀箔的外側端部用寬Imm的銀箔連結起來，并從其一部分分支出至電源9 (圖5)的連接用引線2。除副電極層I在主電極層3側遍及長2mm的部分以及引線2至電源9的連接部分以外，連結副電極層I和電源9的電路全部被覆以cello tape (セロテープ)(注冊商標)透明膠帶而成為絕緣層8。接著，將上面形成的圓板狀的藥物存積層5以被副電極層I的4處未絕緣的端部均等地架設的方式放置在主電極層3之上，并在藥物存積層5之上靜置用氯化銀粒子調配膏經絲網印刷而得的輔助電極7。之后，如圖5所示，將電源9的-端子連接在輔助電極7，并將電源9的+端子連接在副電極層I的引線2，流過一分鐘I. OmA的電流，將副電極層I和藥物存積層5粘接固定。比較例I
除沒有利用通電進行“副電極層”和“藥物存積層”的粘接處理以外，調制與實施例I同樣的“藥物存積層”并獲得同樣的電極裝置。比較例2
除沒有利用通電進行“副電極層”和“藥物存積層”的粘接處理以外，調制與實施例2同樣的“藥物存積層”并獲得同樣的電極裝置。實驗例I 《粘接カ試驗I》
使實施例1、2以及比較例1、2的各電極裝置輕輕地上下顛倒。其結果，在比較例2中，藥物存積層5從電極層分離并從片基體材料6剝落。另ー方面，在實施例1、2以及比較例I中，藥物存積層5仍然粘貼在片基體材料6上。將這些粘貼著的藥物存積層5的端部用鑷子捏起來并對粘接程度進行了確認，結果在比較例I中，藥物存積層5容易地被從片基體材料6剝離，而在實施例1、2中顯示出連同片基體材料一起提升程度的粘接力。實驗例2 《粘接カ試驗2》
就實施例1、2以及比較例I分別準備兩個電極裝置。對于各個電極裝置，將ー個作為離子電滲療法的施主貼片(donor patch),將另ー個作為參考貼片(reference patch),粘貼在老鼠的背部。然后觀察在兩貼片的主電極層間以0. 7mA的電流通電時的電壓的波動。其結果關于實施例1、2，未發現電壓的波動，觀察到穩定的通電。另ー方面，在比較例I中，當向老鼠背部粘貼時，藥物存積層從主電極層部分錯位，從而以電壓較實施例I、2高少許的狀態流過電流。另外，在通電結束后的貼片剝離時，比較例I凝膠體殘留在皮膚表面。 進而，確認到在錯位的主電極層中，錯位的結果是成為與凝膠體非接觸的電極部分未發揮功能。從這ー結果得到如下啟示在比較例I中，電極層和藥物存積層未充分地粘接，有在藥物導入時未穩定地流過電流的可能性，假如在錯位的情況下就無法充分地發揮主電極層的性能。一般而言，在用離子電滲療法對生理活性物質進行經皮給藥的情況下，大多設計成在規定的面積流過所設定的電流量。作為其理由，可列舉出有因電流流動偏頗而導致皮膚損傷的可能性。另外，若藥物存積層與電極層剝離、或者藥物存積層與電極層錯位，主電極層就有可能露出來，電流就會不經由藥物存積層(藥物存積層)而直接流到皮膚，結果就有可能帶來藥劑導入效率低下等、不希望的影響。從而，比較例1、2被認為不足以作為離子電滲療法用的電極裝置。另ー方面，明確了實施例1、2的電極裝置通過藥物存積層與電極層的牢固粘接，能夠穩定地通電。實驗例3 《粘接カ試驗3》
為了查明電流量與粘接強度的關系，進行了使用流變儀的剝離試驗。圖6中表示其概略圖。首先，調制由實施例I中使用的同一成分組成的藥物存積層5。另ー方面，另外準備2枚矩形的銀箔10(0. 05mm厚X IOmm寬X 20mm高)，并分別在高IOmm的部分呈直角折疊，使折疊后的一面與藥物存積層5接觸，從而設置成用2枚銀箔10將藥物存積層5夾住。進而，以不接觸到2枚銀箔10 (因為若接觸就會引起短路而無法粘接凝膠體與銀箔)的方式使施加有氯化銀皮膜的銀箔7與藥物存積層5接觸。將電源裝置的陽極端子連接在一個銀箔10，將陰極端子連接在氯化銀皮膜銀箔7，流過一分鐘電流。接著，將陽極端子替換連結在另一個銀箔10，流過一分鐘相同量的電流，將2枚銀箔10粘接固定在凝膠體5的表里兩面。使用流變儀(型號CR-500DX (株)サン科學)對這2枚銀箔10進行剝離試驗，以測定其剝離強度。同樣，改變電流量，對于將銀箔10粘接在藥物存積層5而成的試樣，依次測定其剝離強度。在圖7中示出其結果。根據圖表，明確了隨著提高電流量，藥物存積層5 (凝膠體)與電極層的粘接カ增高，在I mA*分/cm2以上達到100 200mN的剝離強度。
此外，在相當于本實驗所用的實施例I的凝膠體的情況下，當拉伸カ超過約IOOmN時凝膠體自身被撕裂而無法測定其以上的粘接強度(這表示粘接部至少具有IOOmN以上的粘接強度)。以上的粘接カ試驗I 3均示出根據本發明的利用了通電的“藥物存積層”與“副 電極層”的粘接強度的有效性。
權利要求
1.一種電極裝置，用于通過使含有離子化藥物的藥物存積層(5)與皮膚接觸，并經由主電極層(3)對該藥物存積層通電來進行離子電滲療法，其特征在于 主電極層(3)和與該主電極層(3)絕緣并且將藥物存積層(5)保持在基體材料(6)上的副電極層(I)固定在基體材料(6)上， 藥物存積層(5)與主電極層(3)以及副電極層(I)相接觸地配置基體材料(6)上， 藥物存積層(5)是含有鹵素化合物的凝膠體，副電極層(I)用離子化傾向小于氫的金屬構成，通過對藥物存積層(5)和副電極層(I)通電來固定該兩層(1、5)，由此將藥物存積層(5)以與主電極層(3)接觸的狀態保持在基體材料(6)上。
2.如權利要求I所述的電極裝置，其中， 所述鹵素化合物是氯化合物。
3.如權利要求I或2所述的電極裝置，其中， 為了將藥物存積層(5)固定在所述副電極層(I)而使用的電流量大于等于I. OmA-分/ 2cm o
4.如權利要求I或2所述的電極裝置，其中， 為了將藥物存積層(5 )固定在所述副電極層(I)而使用的電流量大于等于2. OmA 分/ 2cm o
全文摘要
本發明提供一種離子電滲療法用的電極裝置，能夠以簡易的方法將藥物導入用的電極層強有力地粘接到藥物存積層，在藥物導入時也能夠穩定地保持藥物存積層。將主電極層(3)和副電極層(1)以相互絕緣的狀態固定在基體材料(6)上。主電極層(3)為藥物導入用，副電極層(1)為了在基體材料(6)上保持藥物存積層(5)而設置。藥物存積層(5)與主電極層(3)以及副電極層(1)相接觸地配置在基體材料(6)上。藥物存積層(5)是含有鹵素化合物的凝膠體，副電極層(1)用離子化傾向小于氫的金屬而構成，通過對藥物存積層(5)與副電極層(1)通電來固定該兩層。這樣，就能夠將藥物存積層(5)以與主電極層(3)接觸的狀態穩固地保持在基體材料(6)上。
文檔編號A61N1/04GK102655907SQ20108005904
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月17日 優先權日2009年12月22日
發明者蓮井昭宏 申請人:帝國制藥株式會社