專利名稱：新的喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的4-苯氨基喹唑啉類衍生物和其立體異構體、藥學上可接受的鹽或者溶劑化物和其前體藥物，其用于過度增生性類疾病如各種癌癥和良性前列腺增生 (BPH)的治療。
背景技術：
細胞可能通過將其DNA的一部分轉化成癌基因(即激活導致惡性腫瘤細胞形成的基因)而變得具有致癌性。許多癌基因編碼作為能夠引起細胞轉化的突變酪氨酸激酶的蛋白。可選擇地，正常原癌基因酪氨酸激酶的超表達可能導致有時由惡性表型引起的增生紊舌L。受體酪氨酸激酶是大酶，其跨越細胞膜，具有生長因子(如表皮生長因子)胞外結合域、跨膜結構域和胞內部分，所述胞內部分作為激酶起作用從而將蛋白特定酪氨酸殘基磷酸化，因而影響細胞增殖。該酪氨酸激酶經常在普通人癌癥中異常表達，所述癌癥如乳腺癌、胃腸癌(如結腸癌、直腸癌和胃癌)、白血病以及卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌。還顯示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在許多人癌癥中突變或者超表達，所述癌癥如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食管癌、婦科癌和甲狀腺癌。因此，已認識到受體酪氨酸激酶抑制劑作為對于哺乳動物癌癥細胞生長的選擇性抑制劑是有用的。例如，制表菌素(酪氨酸激酶抑制劑)選擇性地減弱表達表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的移植人類乳腺癌的無胸腺裸鼠的生長，但是對于抑制不表達EGF受體的另一類癌生長是無效的。已報道各種化合物如苯乙烯和喹唑啉衍生物由于其酪氨酸激酶抑制性能而具有抗癌性能(參見例如 EP 0 566 226 A2、EP 0602 851 AUEP 0 635 507 AUEP 0 635 498Al 和 EP 0 520 722A1) (US 5,747,498))。EGF型受體酪氨酸激酶涉及各種非惡性增生性類紊亂，因此已報道EGF型受體酪氨酸激酶抑制劑用于過度細胞增殖的各種非惡性增生性類疾病的治療，所述疾病如牛皮癬(其中認為TGF a是最重要的生長因子)、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化和再狹窄。已公開喹唑啉衍生物(包括在4位具有苯胺基取代基、在7位具有烷氧基取代基和在6位具有烷氧基取代基的喹唑啉衍生物)具有抗癌活性(參見例如US 5，770, 599、US 5，747，498、EPl, 110，953、EP 817，775、US 6，476，040 和 Janne，P. A.等，Nat. Rev.Drug Discov. ,2009, 8 (9) :709-23) o特別地，厄洛替尼，也已知為[6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基苯基)-胺或者N- (3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，是在美國和歐洲已經被批準的用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的EGF受體酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼對于至少有一個事先的化療失敗的患者是特別有效的。厄洛替尼與核苷類似物吉西他賓的聯合治療也已在美國被批準用于轉移性胰腺癌的治療。還在臨床試驗中研究單獨或與其它類藥劑組合的厄洛替尼，用于包括并不局限于如下各種癌癥的治療肺癌、胰腺癌、星細胞瘤、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、子宮頸癌、胸腺瘤、肝癌和食管癌。還考慮厄洛替尼用于良性前列腺增生(BPH)的治療。泰嘉錠(拉帕替尼)，另一 4_(取代苯氨基)喹唑啉類似物用作實體瘤的第二代治療。作為雙重HER1/HER2酪氨酸激酶，認為對于自然HERl抗性或者獲得該抗性的患者是更有效的。阿法替尼(Tovok) (BIBW 2992)，另一 4-(取代苯氨基)喹唑啉類似物也是抗癌齊U，其已進入用于非小細胞肺癌的第三期臨床試驗以及乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌和神經膠質瘤的第二期臨床試驗。其具有不可逆地修飾靶殘基的化學反應性基團從而增強用于癌癥患者治療的療效。作為不可逆抗癌劑的另一實例，CUDC-IOl (用于EGFR、HER2和組蛋白脫 乙酰酶的多重抑制劑)也用于不同種類的癌癥的臨床試驗。雖然上述實例已顯示4_(取代苯氨基)喹唑啉表示特有的核心結構，基于所述核心結構已開發有用的抗癌劑如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼(參考例如Zhang，J.等，Nat. Rev. Cancer, 2009, 9(1) :28-39),但是仍然進行廣泛研究以發現新的包含相同核心結構的治療劑。繼續需要開發新的用于治療上述疾病和癥狀的更有效、毒性較小的抗癌劑。
發明內容
本發明通過提供新的4_(取代苯氨基)喹唑啉衍生物作為有用的對于各種受體酪氨酸激酶的抑制劑因此作為抗癌劑而滿足上述需要。這些新的化合物相對于現有的抗癌劑是有利的，這是因為它們在潛在保持或改進治療效力的同時具有更好的穩定性。在一方面，本公開提供了式(I)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可
接受的鹽或者溶劑化物
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，
2.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1選自氫、氘、鹵素、-OR7和-NHC(O)R13 ； R2和R4各自獨立地是氫、氘、鹵素或者任選地包含一個以上的氘原子的C2-C4炔基； R3和R5各自獨立地是氫、氘或鹵素； R7是氫、氘、C1-C4烷基、芳基、雜芳基或-L5-R2tl,其中所述烷基、芳基和雜芳基可各自任選地包含一個以上的氘原子； R13是任選地被-C(O)NITRd取代并且任選地包含一個以上的氘原子的C3-C6環丙基； R20是各自任選地包含一個以上的氘原子的芳基或雜芳基； X 和 Y 各自獨立地選自氫、氘、-OR14、-O-L1-R15' -NRaRb、-N(Rx)C(O) R16、-O-(L2-O)n-R18'
3.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫、
4.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中X和Y各自獨立地為-O-(L2-O)n-R18,其中 n是I或者2 ；
5.根據權利要求4所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中對于X和Y兩者n是1，并進一步以式(Ia)為特征
6.根據權利要求5所述的式(Ia)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 Raa、Rab、Rba、Rbb、Rca、Rcb、Rda、Rdb、Rea、Reb、Rec、Rfa、Rfb 和 Rfc 各自獨立地是氫或氣。
7.根據權利要求6所述的式(Ia)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中Raa和Rab相同，Rba和Rbb相同，Rca和Rc*相同，Rda和Rdb相同，R6a、Reb和I。相同，以及Rfa、Rfb和Rf。相同。
8.根據權利要求5所述的式(Ia)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1選自氫、氘、鹵素、-OR7和-NHC(O)R13 ； R2和R4各自獨立地是氫、氘、鹵素或者是任選地包含一個以上的氘原子的C2-C4炔基； R3和R5各自獨立地是氫、氘或鹵素； R7是氫、氣、任選地包含一個以上的氣原子的C1-C4燒基,或者-L5-R2q ； R13是任選地被-C (0) NRcRd取代的C3-C6環烷基； L5是各自任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基； R2tl是各自任選地用獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基的一個以上的取代基取代的芳基或雜芳基； Rc和Rd各自獨立地是氫，氣，或者任選地被獨立地選自氘、鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的一個以上的取代基取代的C1-C6烷基、芐基或芳基；Raa、Rab、Rbb、Rca、Rcb、^da 和 ^db 各自是SI ;和Rea> Reb > Rec > Rfa > Rfb和Rf。各自獨立地是氫或氣。
9.根據權利要求5所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫、氘、
10.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中X和Y各自獨立地是-OR14或者-O-L1-R15,其中 R14選自氫、氘、C1-C6烷基、碳環基、雜環基和-L2-O-R18,其中所述碳環基和雜環基各自可任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一個以上的取代基取代，其中各自所述烷基、烷氧基、碳環基和雜環基可任選地包含一個以上的氘原子； R15選自氫、氘、C1-C4烷基、碳環基、雜環基和-OR21，其中所述烷基、碳環基和雜環基可任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基的一個以上的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基、碳環基和雜環基各自可任選地包含一個以上的氘原子； L1是任選地包含一個以上的氘原子的C1-C4亞烷基； L2是任選地包含I個或2個氘原子的亞乙基；和 R18和R21各自獨立地是任選地包含一個以上的氘原子的C1-C6烷基。
11.根據權利要求10所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R15是-OR21或者任選地包含一個以上的氘原子的雜環基；和 R21是任選地包含一個以上的氘原子的C1-C4烷基。
12.根據權利要求10所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1選自氫、氘、鹵素、-OR7和-NHC(O)R13 ； R2和R4各自獨立地是氫、氘、鹵素或者任選地包含一個以上的氘原子的C2-C4炔基； R3和R5各自獨立地是氫、氘或者鹵素； R7是氫、氘、C1-C4烷基、芳基、雜芳基或者-L5-R2tl,其中所述烷基、芳基或雜芳基可任選地包含一個以上的氘原子； R13是任選地被-C(O)NITRd取代并且任選地包含一個以上的氘原子的C3-C6環烷基； L5是各自任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基；和R20是各自任選地用獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基的一個以上的取代基取代并且各自任選地包含一個以上的氘原子的芳基或雜芳基；
13.根據權利要求10所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R15是4-嗎啉基或4-哌啶基，并進一步以式(Ib)或(Ic)為特征
14.根據權利要求13中所述的式(Ib)或式(Ic)的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1選自氫、氘、鹵素、-OR7和-NHC(O)R13 ；R2和R4各自獨立地是氫、氘、鹵素或者任選地包含一個以上的氘原子的C2-C4炔基； R3和R5各自獨立地是氫、氘或鹵素； R7是氫、氣、任選地包含一個以上的氣原子的C1-C4燒基,或者-L5-R2q ； R13是任選地被-C (0) NRcRd取代的環丙基； R14選自H、氘、C1-C6烷基、碳環基、雜環基和-L2-O-R18,其中所述碳環基和雜環基各自可任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氧代基中的一個以上的取代基取代，其中各自所述烷基、烷氧基、碳環基和雜環基可任選地包含一個以上的氘原子； R18是各自任選地包含一個以上的氘原子的甲基或者乙基； R20各自任選地用獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基中的一個以上的取代基取代并且各自任選地包含一個以上的氘原子的芳基或雜芳基； L1是任選地包含I個至6個氘原子的正亞丙基； L2是任選地包含I個或2個氘原子的亞乙基； L5是各自任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基；和Rc和Rd各自獨立地是氫，氘，或者被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基中的一個以上的取代基取代的C1-C4烷基、芐基或芳基，其中各自所述燒基、節基、芳基、齒代芳基和燒氧基可任選地包含一個以上的氣原子。
15.根據權利要求14所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R1 選自氫
16.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中X是-N(Rx) C(O)R16,并進一步以式(Id)為特征
17.根據權利要求16所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中
18.根據權利要求17所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫
19.根據權利要求17或者18所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R17、Ry和Rz各自是氫。
20.根據權利要求17中所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R17是-C(RpRtl)-NReRf，并進一步以式(If)為特征
21.根據權利要求20所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫、氘、
22.根據權利要求21所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中Rp、Rq> Ry和Rz各自是氫。
23.根據權利要求16所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R17是
24.根據權利要求23所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫、氘、F、Cl、
25.根據權利要求24所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中R17是氫或氘。
26.根據權利要求24所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中RlR5^P Rz各自是氫。
27.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中X是式(A)中的基團，并進一步以式(Ih)為特征
28.根據權利要求27所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 R1 選自氫、氘、f、ci、'/o^^^f和
29.根據權利要求I所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中X是式(B)的基團，Y是-0R14，并進一步以式(Ii)為特征，
30.根據權利要求29所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其中 L6是任選地包含一個以上的氘原子的C2-C8亞烷基；R2 是-C E CH 或-C E CD ; R14是氫、氘或者任選地包含一個以上的氘原子的C1-C4烷基，和 Rx、R1、R3、R4和R5各自為氫或氘。
31.一種化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，其選自由以下組成的組 (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)-4- (D6- 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (S，E) -4- (D6- 二甲氨基)-N- (4- (3-乙炔基苯氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺； (S，E) -4- ( 二甲氨基)-N- (4- (3-乙炔基苯氨基)-7- ((I-D)-四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((l-D)_四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； .7- (4- (3-乙炔基苯氨基)-7- (D3-甲氧基)喹唑啉-6-基氧代)-N-羥基庚酰胺； N-(3-乙炔基苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺； N-(3-乙炔基苯基)-7-(2-(D3-甲氧基)乙氧基)-6-(四氫呋喃-3-基氧代)喹唑啉_4_胺； N-(3-乙炔基苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉_4_胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯_5_基)甲氧基)喹唑啉-4-胺； N- (3，4- 二氯-2-氟苯基)-I- (D3-甲氧基)-6-(四氫呋喃-2-基氧代)喹唑啉-4-胺；N- (3-氟-4- (7- (D3-甲氧基)-6- (3-(嗎啉_4_基)丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)-N- (4-氟苯基)環丙烷-1，I- 二甲酰胺； N-(4-(6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-(N-D)-基氨基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，I-二甲酰胺； N- (3，4-二氯-2-氟苯基)-7- (D3-甲氧基)-6- ((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺； N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-7- (D3-甲氧基)-6- (3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺； N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-(N-D)-胺； N-(3-(2-D-乙炔基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃_2_基)喹唑啉-4-胺； N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺； N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4- (N-D)-胺； 6-(5-((2-(乙磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(3-(3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉-4-(N-D)-胺； N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(D3-甲氧基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺； N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-7- (D3-甲氧基)-6- (5- ((2-(甲磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺； (E) -N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (D3-甲氧基)喹唑啉_6_基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E)-4-( 二甲氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺； (E) -4- ( 二甲氨基)-N- (4- (3-乙炔基苯氨基)-7- (1-D-四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7- (D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (4- (3-氯-2-氟-苯基-(N-D)-氨基)~7~甲氧基喹唑啉_6_基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(446-(4-二甲氨基丁-2-烯酰胺基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)_3_氟苯基)-N- (4-氟苯基)環丙燒-I, I- 二甲酰胺； (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基-(N-D)-氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7- (3，5，5_D3_四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E) -4- ( 二甲氨基)-N- (4- (3- (2-D-乙炔基)苯氨基)~7~ (四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺； (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； (E) -4- ( 二甲氨基)-N- (4- (3- (2-D-乙炔基)苯氨基)-7- ((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺； (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基-(N-D)-氨基)-7- ((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲氨基)丁 -2-烯酰胺； N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(6-丙烯酰胺基-7-(1，l-D2-3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉_4_基氨基)_3_氟苯基)-N- (4-氟苯基)環丙烷-1，I- 二甲酰胺； N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-D-四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(3-氯-4-(4-氟芐氧基)苯氨基)-7-(3-D-四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N- (4- (3- (2-D-乙炔基)苯氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7-(2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯_5_基氧代)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯_5_基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺； I-丙烯酰-N- (4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7- (D3-甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺； I-丙烯酰-N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯氨基)-7- (3-D-四氫呋喃_3_基氧代)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺； N-(4-(6-(I-丙烯酰吡咯烷-2-甲酰胺基)-7-(D3-甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)-3-氟苯基)-N- (4-氟苯基)環丙烷-1，I- 二甲酰胺； 1-丙烯酰4-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1，1-02-3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺； I-丙烯酰-N-(4-(3-(2-D-乙炔基)苯氨基)-7-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺； I-丙烯酰-N_(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)-7-(1, l-D2-3-(嗎啉-4-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺； I-丙烯酰-N- (4- (3-氯-4-氟苯基-(N-D)-氨基)-7- ((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺；和 I-丙烯酰-N-(4-(3-乙炔基苯基-(N-D)-氨基)-7-((2-甲基-八氫環戊烷[c]吡咯-5-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
32.—種組合物，其包含根據權利要求I至31任一項所述的化合物或其立體異構體、前體藥物、藥學上可接受的鹽或者溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
33.根據權利要求32所述的組合物，其進一步包含第二治療劑。
34.根據權利要求33所述的組合物，其中所述第二治療劑是酪氨酸激酶抑制劑。
35.一種過度增生性疾病或者紊亂的治療方法，所述治療方法包括向哺乳動物患者給藥治療有效量的根據權利要求I至31任一項所述的化合物或其立體異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
36.一種過度增生性疾病或者紊亂的治療方法，所述治療方法包括向哺乳動物患者給藥根據權利要求32至34任一項所述的組合物。
37.根據權利要求35或者36所述的方法，其中所述過度增生性疾病或者紊亂是癌癥。
38.根據權利要求35或者36所述的方法，其中所述過度增生性疾病或者紊亂選自由以下組成的組肺癌、胰腺癌、星細胞瘤、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、子宮頸癌、胸腺瘤、肝癌、胃癌、腦瘤、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、神經膠質瘤、成神經細胞瘤、腎臟腫瘤和良性前列腺增生(BPH)。
39.根據權利要求35或者36所述的方法，其中所述哺乳動物患者是人。
40.根據權利要求I至31任一項所述的化合物用于制造治療過度增生性疾病或者紊亂的藥物的用途。
41.根據權利要求40所述的用途，其中所述過度增生性疾病或者紊亂選自由以下組成的組肺癌、胰腺癌、星細胞瘤、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、子宮頸癌、胸腺瘤、肝癌、胃癌、腦瘤、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、神經膠質瘤、成神經細胞瘤、腎臟腫瘤和良性前列腺增生(BPH)。
全文摘要
該公開內容涉及新的如說明書中定義的式(Ⅰ)的喹唑啉化合物和包含該新的化合物的組合物。這些化合物特別在抑制EGF受體絡氨酸激酶、HER1絡氨酸激酶和HER2絡氨酸激酶的功能方面是有用的抗癌劑。因此，所述公開內容還涉及通過使用這些新的化合物或者包含該新的化合物的組合物，治療過度增生性疾病或癥狀如各種癌癥和良性前列腺增生(BPH)的方法。
文檔編號A61K31/517GK102686581SQ201080058925
公開日2012年9月19日 申請日期2010年12月21日 優先權日2009年12月21日
發明者張強, 朱紅文 申請人:張強, 朱紅文