專利名稱：青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物的制作方法
青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物發明所屬的技術領域本發明涉及選自青蒿素、二氫青蒿素和蒿甲醚所組成的組的青蒿素基或以青蒿素為基礎的藥物(artemisinin-based drug)與化學治療劑的新組合物、含其的藥物組合物及其作為細胞毒性組合物的用途。
背景技術：
除了其眾所周知的抗瘧疾活性外，青蒿素基藥物，諸如青蒿素(ART)、二氫青蒿素(DHA)、蒿甲醚(ARM)及青蒿琥酯(ARS)最近被描述為透過誘導細胞凋亡也具有細胞毒性特性(Singh N. P.,等人，Anticancer Res.，2004，24，2277; Nam W·，等人，HeadNeck, 2007，29，335)。即使DHA具有某些細胞毒性特性，后者通常可在相對較高的藥物濃度下觀察至IJ。過去幾年里，ART衍生物由于具有較DHA本身更明顯的對抗廣范圍癌細胞的細胞毒性質，意味其具有一些治療多種癌癥(諸如人肝細胞癌(Hou J.,等人，Clin. CancerRes.，2008，14，17，5519)、白血病(Lu J. J.，等人，Cane. Biol. Ther.，2008，7,7, 1017)、前列腺癌、非小細胞肺癌(Lu Y. Y.,等人，J. Biomed. Sci. , 2009, Feb 2，16:16)、胰腺癌(Chen
H.,等人，Anti-Cancer Drugs, 2009, 20, 2, 131)和子宮頸癌(Disbrow G. L.,等人，CancerRes.，2005，65，23，10854))的潛力。一些已知的抗瘧疾藥和多種化學治療劑的組合物顯示出可產生經改良的細胞毒性組合物。例如ARS及酪氨酸激酶抑制劑0SI-774主要是對神經膠母細胞瘤多形性細胞系產生加成效應(Efferth T.，等人，Biochem. Pharmacol. , 2004, 67,9, 1689) ;ARS和蒽環嵌入劑多柔比星對白血病T細胞顯示出協同活性(Efferth T.，等人，PLoSOne, 2007，2，I, e693),抗⑶20抗體利妥昔單抗使高濃度的ARS可能具有細胞毒性效果(Sieber S.，等人，Int. J. Oncol.，2009，35，1，149)。最近有項旨在比較含有長春瑞濱及順鉬的混合物的效力與該混合物加上ARS的效力的臨床試驗的報導。該組合治療對短期存活率及平均存活時間或一年存活率并無任何改善，因此對這些重要終點并未表現出任何超越單一雞尾酒療法的利益(Zhang Z. Y.，等人，J. Integrative Med.，2008，6，2. 134)。W02004/071506記載了 ART可以用于治療由致癌病毒誘導的腫瘤并用于治療病毒性感染。該發明人也報導可以有利地使用ART與其他抗癌藥物的組合物。但是，關于這類組合治療(combination treatment)的生物學數據并無支持所稱的協同活性的報告。另一方面，DHA和吉西他濱在抑制IfepG2和!fep3B肝癌細胞的增殖上顯示出溫和增加 I. 2 倍(Hou J.，等人，Clin. Cancer Res.，2008，14，17，5519)。除了那些揭示內容外，一些矛盾的數據也出現在文獻中。DHA與著名的 HDAC抑制劑丁酸鈉之間的協同效果已曾報導過(Singh N. P.,等人，AnticancerRes. ,2005，25，6B，4325)。值得注意的是，這些實驗均是在作為運鐵蛋白的12 μ M全轉鐵蛋白(holotransferrin)的存在下進行，該全轉鐵蛋白可增強鐵滲透入細胞。已知此現象是經由加強從過氧部分產生殘基來改善DHA反應性(Disbrow G. L.，等人，CancerRes.，2005, 65，23，10854)。然而，同一作者先前也在專利申請(W0199634602)中公開單獨的DHA和全轉鐵蛋白被證明可增強對M0LT-4類淋巴母細胞以及犬肥大細胞癌的細胞毒性活性。奇怪的是，若2005年的文件強調在12 μ M全轉鐵蛋白的存在下，10 μ M DHA對M0LT-4細胞沒有影響(
圖1C，4327頁)，該專利申請中所使用的相同實驗條件也報告可使8小時進行的細胞計數減少75%。US5578637中也報告涉及含有內過氧化物的化合物的組合物，其中該鐵增強劑是強制存在的。EP1658844記載了二位罹患眼色素層黑色素瘤患者的治療療法的結果，該療法涉及在有或無相伴的鐵療法的存在下使用ARS與達卡巴嗪(dacarbazin)組合物,相伴的鐵療法旨在提高ARS的效力。同時，第一個患者(其未接受補充的鐵藥物治療)在進入根據AJCC的第IV階段后 23 個月死亡(Balch C. M.，等人，J. Clin. Oncol.，2001，19，16，3635)，第二位患者(其接受補充的鐵藥物治療)在本專利申請提交的時候仍活著。W0200213826公開抗瘧疾藥物氯奎寧、羥基氯奎寧和伯胺喹與抗癌劑順鉬和多柔比星的組合物。這類組合物對少數細胞系可產生更好的防癌功效，尤其是當使用高濃度的抗瘧疾藥物時。奎寧衍生物，尤其是羥基氯喹寧最近被報導可阻斷自噬作用，而自曬作用被認為是一種腫瘤抗性機制，其使癌細胞可在壓力條件(stress condition)下生存(Rubinsztein D. C.,等人，Nature Rev. Drug Disc.，2007，6，304)。此外，似奎寧藥物和似青蒿素藥物的作用機制中的差異也有報導(Jung Μ.，等人，Curr. Med.Chem. , 2004, 11, 10, 1265 ; Meshinick S. R.,等人，Microbiol. Rev.，1996，60，301; Wuff. Μ.,等人，Chem. Soc. Chem. Commun.，1996，2213 ; Wu ff. Μ.,等 Α J- Am. Chem.Soc.，1998，120，3316)。上述Jung Μ，等人也報導發現新穎的C-12非縮醛型脫氧青蒿素在體外具有非常高的抗腫瘤活性。這類衍生物在結構上與本發明的化合物無關。然而，其他涉及ART、DHA或ARM與第二種選自由下列所組成的組的化學治療劑的藥學組合物從未被報導可對治療癌癥產生協同效果喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑。喜樹堿衍生物源自四十多前發現生物堿喜樹堿，其進一步稱為CPT。后者被譽為非常有效且廣譜的抗癌活性。許多來自醫藥化學集團的努力一直致力于改善CPT本身的物理化學性質。強效的CPT衍生物可在，例如EP1044977 (以申請人的名稱提出)中找到。Zunino F,等人也謹慎地綜述CPT衍生物的領域中的最新進展(Zunino F.，等人，Curr.Pharm. Des. , 2002, 8, 2505)。PARP-I抑制作用在腫瘤學中可發揮重大作用是建立在如下基礎上BRCA1和BCRA2敲除細胞系被發現對PARP-I抑制劑高度敏感，而后者會導致細胞死亡。BRCAl和BCRA2蛋白突變可導致乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的重大風險(如MK-4827，JonesP.，等人，J. Med. Chem.，2009，52，22，7170)。W02006110816 報導在 PARP 抑制劑中，ABT-888除了具有抗增殖特性外，還具有抗炎癥的特性。據報導，PARP-I抑制劑也可增強抗癌藥物(諸如拓撲異構酶-I抑制劑(DelaneyC. A.,等人，Clin. Cancer Res.，2000，6，2860-2867)和順鉬(Miknyoczki S. J.,等人，Mol.Cancer Ther.，2003, 2，371))的細胞毒性活性。最近報導在發展出乳腺腫瘤的BRCA2/p53 缺陷小鼠上進行的組合療法涉及使用PARP-I抑制劑AZD2281 (Menear K. A.，等人，J. Med.Chem. ,2008，51，6581)與卡鉬。這類研究并未顯示出優于卡鉬單藥療法。當PARP-I的抑制作用延長時僅腫瘤復發時間增長(Hay T.,等人，Cancer Res.，2009，69，9，3850)。專利申請TO2008063644 (Cephalon)記載了一些作為PARP-I抑制劑的咔唑衍生物在人神經膠母細胞瘤相關的異種移植模型中造成放射敏感化。一個臨床試驗(NCT00920595)目前正在招募病人進行與對抗實體瘤的組合療法有關的研究，該療法涉及PARP抑制劑及甲基化藥劑替莫唑胺。DNA嵌入劑，諸如蒽環或吖啶衍生物已為人所知并已用于治療多種形式的癌癥多年；最著名的衍生物為多柔比星、柔紅霉素以及更生霉素。由于抗藥性現象或劑量限制性細胞毒性，癌癥的治療在很大程度上仍然不能令人滿意。因此，涉及有效且較安全的藥物的新治療法被高度需要以進一步提高找到對抗癌癥的適當療法的機會。
發明內容
盡管不確定結合未知作用機制的含DHA的組合物的所述活性是否如假設般使DHA和/或其類似物可作為細胞毒性藥物，我們令人驚訝地發現選自ART、DHA及ARM所組成的組的以青蒿素為基礎的有效抗痕疾藥物當與喜樹堿衍生物、或PARP-I抑制劑、或DNA嵌入劑或烷化劑組合時可在多種癌癥模型中(尤其是在NSCL中)引起中等至強烈的協同作用。本發明的一個實施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學治療劑(b )所組成的化學治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組，化學治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內，各成分(a)及(b)是彼此分開配制或配制為單一劑型。本發明的另一實施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)所組成的化學治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組；化學治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內，藥物藥齊U(a)及化學治療劑(b)是配制成適合相伴使用這兩種藥劑的單一劑型。本發明還有另一種實施方案涉及由藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)所組成的化學治療組合物，該藥物藥劑(a)是選自ART、DHA及ARM所組成的組，化學治療劑(b)選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑；其中在該組合物內，藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)被分開配制且適合分開、相伴或依序使用。在優選的實施方案中，在該組合物中的藥物藥劑(a)為DHA。在另一優選的實施方案中，在該組合物中的化學治療劑(b)為喜樹堿衍生物。在一更優選的實施方案中，該喜樹堿衍生物為美國專利編號6242457中所公開的喜樹堿衍生物之一或為伊立替康或其活性代謝物SN-38。優選的喜樹堿衍生物選自由下列所組成的組-J-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿、7-(叔丁氧擬基_2_丙氧基)-亞氨基甲基喜樹喊、7-乙氧基亞氨基甲基喜樹喊、7-異丙氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-甲基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹喊、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-輕基喜樹喊、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹喊、7-(4-羥基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7-三苯基-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-隊^二甲氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環己基-氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環己基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環辛氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環辛基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-芐氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7-[ (I-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿、7- (I-芐氧基亞氨基)-乙基喜樹堿、7-苯氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-叔丁氧基亞氨基)_乙基喜樹堿、7-對-硝基芐基-氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-對-甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-五氟芐氧基亞氨基甲基-喜樹堿、7-對-苯基芐氧基亞氨基甲基-喜樹堿、7-[2_ (2，4-二氟苯基)-乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿、7- (4-叔丁基芐氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-金剛烷氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-金剛烷基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-萘氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (9-蒽基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7-環氧乙基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (6-尿嘧啶基)-甲氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7-[2_ (I-尿嘧啶基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹堿、7- (4-吡啶基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-噻吩基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-[ (N-甲基)-4-哌啶基]-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-[2- (4-嗎啉基(morpholininyl))-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹堿、7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)-喜樹堿、7-[ (I-羥基亞氨基)-2-苯基乙基]-喜樹堿、7-叔丁氧基-亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物、7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物、伊立替康及其活性代謝物SN-38。在更優選的實施方案中，該喜樹堿衍生物選自由下列所組成的組7_叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。在另一優選的實施方案中，在該組合物中的化學治療劑(b)為PARP-I抑制劑。在更優選的實施方案中，該PARP-I抑制劑選自由下列所組成的組AZD2281、ABT888 或 MK-4827。在另一更優選的實施方案中，在該組合物中的化學治療劑(b)為選自由下列所組成的組的DNA嵌入劑多柔比星、更生霉素和柔紅霉素。在另一更優選的實施方案中，在該組合物中的化學治療劑(b)為選自由下列所組成的組的燒化劑順鉬、卡鉬、奈達鉬(nedaplatin)、奧沙利鉬(oxaliplatin)或沙鉬(satraplatin)。一種更優選的實施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與化學治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的組合并將其作為藥物，其中這類使用是分開、相伴或依序的。一種更優選的實施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與化學治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的組合并將其用于預防和/或治療腫瘤，其中這類使用是分開、相伴或依序的。
、
一種更優選的實施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與選自由下列所組成的組的藥物藥劑(b)的組合以用于預防和/或治療腫瘤的用途，其中這類使用是分開、相伴或依序的7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。一種再更優選的實施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與為多柔比星的藥物藥齊U(b)的組合以用于預防和/或治療腫瘤的用途，其中這類使用是分開、相伴或依序的。一種再更優選的實施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與選自PARP-I抑制劑所組成的組的化學治療劑(b)的組合以用于預防和/或治療腫瘤的用途，其中這類使用是分開、相伴或依序的。一種再更優選的實施方案包含使用藥物藥劑(a)(其包括至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基化合物)與為烷化劑的藥物藥劑(b)的組合以用于預防和/或治療腫瘤的用途，其中這類使用是分開、相伴或依序的。一種更優選的實施方案包含使用為DHA的藥物藥劑(a)與為順鉬或卡鉬的藥物藥齊U(b)的組合以用于預防和/或治療腫瘤的用途，其中這類使用是分開、相伴或依序的。表達“分開使用”或“分別地使用”表示各藥物藥劑(a)和(b)可依照適當的給藥時間表使用(各藥物藥劑的時間表可彼此不同)。
表達“相伴使用”或“相伴地使用”表示各藥物藥劑是同一時間給藥，該藥物藥劑被配制為單一劑型或分開配制，無論其具體劑量為何。表達“依序使用”或“依序地使用”是指各藥物藥劑的劑量時間表是在定期的基礎下給藥，其中在任一時間僅涉及一個藥物藥劑(a)或(b)。術語“腫瘤”表示腫瘤形成所造成的異常組織團塊。腫瘤形成包含細胞異常增殖。此細胞克隆的生長超出周圍正常組織且與其不協調。這通常會導致腫瘤。腫瘤可能為良性、惡化前或惡性的。良性腫瘤包括，例如子宮平滑肌瘤和黑色素細胞痣且不會轉化成癌癥。潛在的惡性腫瘤包括原位癌。其不會入侵和破壞周圍的組織，但只要有足夠的時間就會轉化成癌癥。惡性腫瘤俗稱癌癥。其侵入并破壞周圍組織，可能會形成轉移，最終殺死宿主。轉移包括疾病從一個器官或部位散布到另一個不相鄰的器官或部分。只有惡性腫瘤細胞和感染有既定的能力轉移。癌細胞可從原發腫瘤破出、滲漏出或散出，進入淋巴管和血管，透過血液循環并在沉積在身體其他部位的正常組織中。轉移為惡性腫瘤的三個特點之一。大部分腫瘤可轉移，雖然程度有所不同(例如神經膠質瘤和基底細胞癌很少轉移)。當腫瘤細胞轉移時，新腫瘤被稱為繼發性或轉移性腫瘤且其細胞類似于那些在原發腫瘤中的細胞。根據本發明的一個實施方案，該欲治療的腫瘤為選自由下列所組成的組的原發性腫瘤肉瘤、癌、黑色素瘤、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病(Hodgkin’ s disease)。上述的肉瘤及癌包括乳癌；肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC);胃腸癌癥，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結腸癌；神經膠質瘤，包括膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌。腫瘤也可指兒科癌癥。例如可根據本發明治療或延遲病況的進展的兒科癌癥選自由下列所組成的組急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、星形細胞瘤、膀胱癌、腦干神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋肌樣癌(rhabdoidcancer)、腦癌、中樞神經系統胚胎癌、腦癌、星形細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果體實質癌、幕上原始神經外胚層癌(supratentorial primitive neuroectodermal cancer)及成松果體細胞瘤、乳癌、支氣管癌、類癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細胞癌、胃癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神經管細胞瘤、間皮瘤、多發性內分泌腫瘤形成綜合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。術語“預防腫瘤”涉及每當檢測到惡化前(也稱為潛在惡性)的腫瘤時使用本發明的組合物來防止惡性腫瘤發展。根據本發明的另一實施方案中，欲治療的腫瘤為一種惡性腫瘤，也稱為癌癥或為潛在的惡性腫瘤。本發明的其他實施方案涉及化學治療組合物在制備用于預防和/或治療腫瘤的藥物中的用途，該化學治療組合物是由藥物藥劑(a)(其包 含至少一種選自ART、DHA及ARM所組成的青蒿素基化合物)及化學治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)所組成，其中該抗癌活性是源自該化學治療組合物的細胞毒性和/或細胞凋亡特性。本發明還有另一實施方案涉及該化學治療組合物的用途，其中該腫瘤選自由下列所組成的組肉瘤、癌、黑色素瘤、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病、急性前骨髓性白血病或何杰金氏病。本發明還有另一實施方案是由包含藥物藥劑(a)(其是選自ART、DHA及ARM所組成的組)及化學治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和烷化劑)的藥物組合物所組成；該藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑。本發明的另一目的為用于制備如上述定義的藥物組合物的方法，其特征為將如上述定義的藥物藥劑(a)和至少一種如上述定義的化學治療劑(b)與至少一種合適的藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合。在另一優選的實施方案中，藥劑(a)及(b)可分別以一個合并的單位劑型的形式或以兩個分開的單位劑型的形式一起給藥或一個接一個地給藥。在再一個更優選的實施方案中，化學治療劑(b)是在給藥藥物藥劑(a)后直接給藥。本發明的另一更優選實施方案涉及包含供分開、相伴或依序使用的藥物藥劑(a)的藥學配制劑；及化學治療劑(b)的藥學配制劑的商業包裝或產品。本發明還有另一優選實施方案涉及一種商業包裝或產品，其中藥物藥劑(a)是與化學治療劑(b)—起配制。在本發明的一個最優選實施方案中，該藥劑(a)及(b)顯示出加成或甚至優選的協同效果。本發明的另一實施方案涉及用于預防和/或治療腫瘤的方法，其包含同時或依序以具有至少一種青蒿素基化合物(a)(其是選自ART、DHA及ARM所組成的組)及至少一種化學治療劑(b)(其選自由下列所組成的組喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑和燒化劑)的組合物治療該患者。本文所使用的術語“藥物藥劑”或“化合物”是包括單一藥劑(a)和(b)、其藥學上可接受的鹽，且根據該上下文，也可指該兩者的組合物。
術語“單位劑型”是指適合以單一劑量(unitary dosage)提供給人類個體和其他哺乳動物的物理上離散的單元，各單元中含有經過計算的預定量的活性成分(a)或(b)與合適的藥學賦形劑，當相伴或依序給藥該活性成分時可產生所需的療效。典型的單位劑型包括再填充、預先測量的液態組合物的安瓿或注射器；或在固體組合物的情況中，為藥丸、片劑、膠囊，等。在這類組合物中，本發明的化合物(a)和化合物(b)通常為較少量的成分(約O. I至約50重量％，或者優選為約I至約40重量％)，其余部分為多種賦形劑或載體以及協助形成所需的給藥形式的加工助劑。給藥治療可為單一劑量時間表或多劑量時間表。術語“合并的單位劑型”是指適合以單一劑量形式提供給人類個體和其他哺乳動物的物理上離散的單元，各單元中含有經過計算可產生所需治療效果的預定量的活性成分(a)和(b)與合適的藥學賦形劑。如上述的公開內容，本發明的活性成分(a)與(b)的組合物可作為用于治療癌癥的藥物，其中該癌癥為乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸膜癌、腹膜癌、面部和頸部癌、膀胱癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌、眼癌或轉移癌。本文所使用的術語“商業包裝”或“產品”定義部件的試劑盒，其可將同時或依序使用的適當劑量的藥物藥劑(a)及(b)分開。本發明所涵蓋的組合物完全為常規的且是以制藥工業中常用的實行方法獲得，諸如，例如說明于Remington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N. Y.-上一版中的方法。根據所選擇的給藥途徑，該組合物將為適合用于口服、經由腸胃道外或局部給藥的固體或液體形式。根據本發明的組合物包含活性成分及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。這些可能為特別有用的配制輔助佐劑，例如增溶劑、分散劑、懸浮劑及乳化劑。該實際給予的藥物藥劑量通常將由醫師鑒于相關情況，包括欲治療的病況、所選擇的給藥途徑、實際的給藥化合物、藥物組合、個別患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重性，等決定。對任何化合物而言，治療上有效的劑量可初步在細胞培養分析中，或在動物模型(通常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、或豬)中估計。該動物模型也適用于測定適當的濃度范圍及給藥途徑。然后，這類信息可用來決定用于給予人類的有用劑量和途徑。在計算人體等效劑量(HED)時，建議使用工業及審閱者指南(Guidance for Industry andReviewers)文件中所提供的轉換表(2002，U. S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA)。一般而言，有效劑量將為0. 01毫克/公斤至2000毫克/公斤的藥物藥劑，優選為
0.05毫克/公斤至500毫克/公斤的藥物藥劑。用于人類個體的精確的有效劑量將取決于疾病狀態的嚴重性、該個體之一般健康狀況、該個體的年齡、體重和性別、飲食、給藥的時間和頻率、藥物組合、反應靈敏度及對療法的耐受性/反應。此量可通過常規實驗測定且是在臨床醫生的判斷內。本發明的藥物可通過任意數量的途徑給藥，包括但不限于口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、室內、透皮或經皮施用、皮下、腹膜內、鼻內、腸道、局部、舌下、陰道內或直腸途徑。口服的組合物可為散裝液態溶液或懸浮液、或散裝粉末的形式。然而，更常見地，該組合物是以單位劑型呈現以協助準確給藥。術語“單位劑型”是指適合以單一劑量形式提供給人類個體和其他哺乳動物的物理上離散的單元，各單元中含有經過計算可產生所需療效的預定量的活性物質與合適的藥學賦形劑。
該藥物也可包含用于給藥治療劑的藥學上可接受的載體。這類載體包括抗體及其他多肽、基因和其他治療劑，諸如脂質體，其先決條件為該載體不會誘導產生對接受該組合物的個體有害的抗體，且給藥時不會有不當的毒性。合適的載體可為大、代謝緩慢的大分子，諸如蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、高分子氨基酸、氨基酸共聚物和去活性的病毒顆粒。藥學上可接受的載體的完整討論可在Remington，s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. , N. J. 1991 中找到。治療組合物中的藥學上可接受的載體可額外含有液體，諸如水、鹽水、甘油和乙醇。此外，這類組合物中可存在輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH值緩沖物質，等。這類載體使該藥物組合物可配制成由患者攝入的片劑、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、楽■液、混懸劑，等。 術語“治療上有效劑量”特指包含藥物藥劑(a)及(b)的組合物的累積劑量。本發明的另一目的為制備藥物組合物的方法，其特征為將至少一種藥物藥劑(a)及藥物藥劑(b)與合適的賦形劑、穩定劑和/或藥學上可接受的稀釋劑混合。生物實驗實例IDHA和ART對不同腫瘤細胞的抗增殖活性評估DHA和ART對腫瘤細胞存活的生物活性。將后者以約10%細胞匯合度接種于96孔組織培養盤中，令其黏附并恢復至少24小時，再在37°C下與DHA或ART接觸24小時。然后，清洗腫瘤細胞以移除DHA和ART，將其留置于培養基培養中恢復48小時。然后，移出該培養基培養并以PBS清洗細胞3次。然后，將培養盤與200微升的PBS和50微升的冷80%三氯乙酸(TCA)在冰上孵育I小時，再以蒸餾水清洗，在紙上干燥，最后在40°C干燥5分鐘。加入200微升在1%醋酸中的O. 4%磺酰羅丹明B (sulphorodamine B)并延長孵育30分鐘。移除磺酰羅丹明B，并以1%醋酸清洗培養盤3次。最后，將其在紙上干燥，再靜置于40°C下5分鐘。然后，加入200微升的IOmMTris且不斷地攪拌培養盤20分鐘。通過Multiskan分光熒光計在540nm處測量光學密度，以測定細胞存活率。被殺死的細胞量是以百分比來表示，所述百分比是與對照培養物相比較下，磺酰羅丹明B結合減少的百分比。通過ALLFIT程序，產生IC50與其標準偏差。結果ART對腫瘤細胞顯示出非常微弱的抗增殖效力。除了 NSCLC系(B卩，NCI-H460)外，DHA顯示出能以亞微摩爾范圍內的濃度或甚至更低的濃度抑制非耐藥性腫瘤細胞系。令人意外地，DHA對耐藥性乳房腫瘤細胞系MCF-7/Dx MDR和非耐藥性細胞系(MCF-7)確實同樣有效。同樣的分析可對結腸癌細胞系(即，LoVo)仔細進行。該耐藥性LoVo/Dx MDR細胞系對多柔比星的敏感性被證明較其對應的非耐藥性細胞系低63倍。有趣的是，該耐藥性細胞系顯示出對DHA無耐藥性(耐藥性指數值低于I)。詳細結果顯示于下列表I中。表I
權利要求
1.化學治療組合物，其由藥物藥劑(a)和化學治療劑(b)組成，其中藥物藥劑(a)選自ART、DHA及ARM所組成的組；并且化學治療劑(b)選自由下列所組成的組的喜樹堿衍生物，PARP-I抑制劑，DNA嵌入劑及烷化劑，所述喜樹堿衍生物本身選自由下列所組成的組.7-甲氧基亞氨基甲基喜樹喊、7-甲氧基亞氨基甲基-10-輕基喜樹喊、7_(叔丁氧擬基-2-丙氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-異丙氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-甲基丁氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿、7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹堿、7- (4-羥基丁氧基)_亞氨基甲基喜樹堿、7-三苯基-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-N，N-二甲氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環己基-氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環己基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環辛氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-環辛基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-芐氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7-[ (I-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿、.7- (I-芐氧基亞氨基)-乙基喜樹堿、7-苯氧基-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-叔丁氧基亞氨基)-乙基喜樹堿、7-對-硝基芐基-氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-對-甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-五氟-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-對-苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、.7-[2- (2，4-二氟苯基)-乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿、7- (4-叔丁基芐氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-金剛烷氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (I-金剛烷基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-萘氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、7- (9-蒽基甲氧基)-亞氨基甲基喜樹堿、.7-環氧乙基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (6-尿嘧啶基)-甲氧基-亞氨基甲基喜樹堿、.7-[2- (I-尿嘧啶基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹堿、7- (4-吡啶基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-噻吩基)-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-[ (N-甲基)-4-哌啶基]-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-[2- (4-嗎啉基)-乙氧基]-亞氨基甲基喜樹堿、7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)-喜樹堿、7-[ (I-羥基亞氨基)-2-苯基乙基]-喜樹堿、7-叔丁氧基-亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物、7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物、伊立替康及其活性代謝物SN-38 ;其中在該組合物內，各成分(a)及(b)被彼此分開配制或配制為單一劑型。
2.如權利要求I中所述的化學治療組合物，其中該藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)被配制為單一劑型。
3.如權利要求I中所述的化學治療組合物，其中該藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)被分開配制。
4.如權利要求I至3中任一項的化學治療組合物，其中該藥物藥劑(a)為DHA。
5.如權利要求I至4中任一項的化學治療組合物，其中該化學治療劑(b)為權利要求I中所述的喜樹堿衍生物。
6.如權利要求5的化學治療組合物，其中該喜樹堿衍生物選自由下列所組成的組.7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿、7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿、7- (2-氨基)-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿、伊立替康及其活性代謝物SN-38。
7.如權利要求I至4中任一項的化學治療組合物，其中該化學治療劑(b)為PARP-I抑制劑。
8.如權利要求7的化學治療組合物，其中該PARP-I抑制劑為菲啶酮、AZD2281或ABT-888。
9.如權利要求I至4中任一項的化學治療組合物，其中該化學治療劑(b)為DNA嵌入劑或烷化劑。
10.化學治療組合物作為藥物的用途，該化學治療組合物是由藥物藥劑(a)和化學治療劑(b)所組成，其中藥物藥劑(a)選自ART、DHA及ARM所組成的組；并且化學治療劑(b)選自由下列所組成的組權利要求I中所述的喜樹堿衍生物、PARP-I抑制劑、DNA嵌入劑及烷化劑。
11.如權利要求10的用途，其是用于制備供預防和/或治療腫瘤的藥物。
12.如權利要求11的用途，其中藥劑(a)及(b)是分別、相伴或依序給藥。
13.如權利要求12的用途，其中該腫瘤選自由下列所組成的組肉瘤、癌、骨腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、單核球性白血病、巨核細胞白血病或何杰金氏病；其中肉瘤及癌選自由下列所組成的組乳癌；肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC);胃腸癌癥，包括食道、胃、小腸、大腸、直腸及結腸癌；神經膠質瘤，包括膠質母細胞瘤；卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、間皮瘤；腎癌；前列腺癌及皮膚癌；或與選自由下列所組成的組的兒科癌癥相關的腫瘤急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、星形細胞瘤、膀胱癌、腦干神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎/橫紋肌樣癌、腦癌、中樞神經系統胚胎癌、腦癌、星形細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化的松果體實質癌、幕上原始神經外胚層癌及成松果體細胞瘤、乳癌、支氣管癌、類癌癌、子宮頸癌、脊索瘤、結腸直腸癌、食道癌、顱外生殖細胞癌、胃癌、神經膠質瘤、肝細胞(肝)癌、何杰金氏淋巴瘤、腎臟癌、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞/骨髓性白血病、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤、成神經管細胞瘤、間皮瘤、多發性內分泌腫瘤綜合征、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、皮膚癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌及陰道癌。
14.藥物組合物，其包含如權利要求I至9中任一項的化學治療組合物以及至少一種藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑；其中藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)以單一劑型的形式存在或以兩個分開的劑型的形式存在。
15.制備如權利要求14所述的藥物組合物的方法，其包含至少將如權利要求I中定義的藥物藥劑(a)與藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合；及將如權利要求I中定義的化學治療劑(b)與藥學上可接受的載體和/或賦形劑和/或稀釋劑混合；其中藥物藥劑(a)及化學治療劑(b)以單一劑型的形式存在或以兩個分開的劑型的形式存在。
16.如權利要求14中定義的藥物組合物的用途，其中藥劑(a)及(b)是分別、相伴或依序給藥。
17.用于預防和/或治療腫瘤的方法，所述方法包括給藥如權利要求16中定義的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及選自ART、DHA及ARM所組成的組的青蒿素基有效抗瘧疾劑與選自喜樹堿衍生物、或PARP-1抑制劑、或DNA嵌入劑和烷化劑所組成的組的另一化學治療劑之間的組合物。這類組合物在多種癌癥模型中(尤其是在NSCL中)顯示出中等至顯著的協同作用。
文檔編號A61K31/335GK102665711SQ201080058052
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月6日 優先權日2009年12月23日
發明者C·皮薩諾, L·維西 申請人:希格馬托制藥工業公司