專利名稱：可可堿與解充血劑的組合及其用于治療咳嗽的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合、其組合物以及其在治療、特別在咳嗽治療中的用途。
背景技術：
咳嗽是一種保護性反射。持續咳嗽可能令人煩惱。可應用非處方藥物，但其效力無法確定。W098/42322公開了口服方式施用的可可堿用于治療咳嗽的用途。
Usmeni等人FASEB J. express article 10. 1096公開了可可喊抑制感覺神經作用以及抑制咳嗽。提供了數據表明了口服給藥之后在如下情形中的作用效果對豚鼠中檸檬酸引起的咳嗽和對人類中辣椒素咳嗽挑戰，以及在沐浴單獨的豚鼠交感神經制劑之后。業已表明了解充血劑偽麻黃堿在豚鼠的檸檬酸誘導咳嗽模型中具有非常有限的效力(Minamizawa等人J Pharmacol Sci, 2006)。然而,大多數文獻都未能證明偽麻黃堿具有鎮咳效果。大多數文章描述了對“咳嗽和感冒”的影響(這在醫藥領域具有很小的意義)，但沒有一篇文章描述或者甚至檢驗直接的鎮咳效果。
發明內容
本發明至少部分基于顯示可可堿與解充血劑偽麻黃堿的組合在檸檬酸誘導咳嗽模型中的協同鎮咳效果的數據。該數據表明了，當可可堿與偽麻黃堿組合時，其效果驚人地有效并且與單獨藥物的總和相比更高，這揭示了該組合具有極大改善的的效果。鑒于根本不確定偽麻黃堿具有鎮咳效果，所以這點特別驚人。結果，顯著減少劑量的兩種藥物可用于獲得對于每種單獨藥物的等同效果，因而減少了副作用以及藥物負擔。因此，根據本發明的第一方面，一種試劑包含可可堿和解充血劑，作為在治療中同時應用、順序應用或分別應用的組合制劑。根據本發明的第二方面，藥物組合物包含可可堿和解充血劑。可以相信，所有解充血劑都展現這種協同關系。盡管并不希望受縛于任何理論，這可能是由于解充血類的藥物各成員間的結構類似性造成的。
圖I表示可可堿以及可可堿和偽麻黃堿的組合對豚鼠中的檸檬酸誘導咳嗽的影響。
具體實施例方式本文中使用的術語“解充血劑”是一類確定的本領域技術人員已知的藥物。優選地，解充血劑是a-腎上腺素受體拮抗劑。可以選擇任何適當形式的解充血劑。這些包括鹽、前藥和活性代謝物。
本文中使用的“咳嗽的治療”意指減少咳嗽的次數和/或嚴重程度的任意治療。優選地，其意指減少咳嗽的次數，即減少身體的咳嗽沖動的直接鎮咳效果。因此，根據本發明的優選實施方式，一種試劑包含可可堿和解充血劑，其用作鎮咳藥物組合物。本發明的試劑可在咳嗽的控制中作為鎮咳劑。優選地，其被用于控制干咳。解充血劑可以已知用于其應用的量使用，但是根據本發明的組合意味著減少的劑量可能是有效的。與可可堿一起施用的解充血劑的劑量當然取決于常規因素(包括其效力)，但是其優選為至少0. lmg/kg/天,例如至少5mg/kg/天,并且可以高達50mg/kg/天。優選地，解充血劑以0. lmg/kg/天至30mg/kg/天的范圍內的劑量使用。可以選擇任何適當形式的可可堿。這些包括鹽、前藥和活性代謝物。可可堿還可以是可可或巧克力形式。可可堿的適當劑量范圍是本領域公知的，其取決于常規因素(年齡等)，但是這種組合的協同效應意味著可以減少有效劑量。、根據本發明的組合可以以單一配制品或以單獨的兩種配制品形式用于組合施用、同時施用或順序施用。這種解充血劑優選選自如下藥物麻黃素、左去氧麻黃堿(Ievmetamfetamine)、萘甲唑啉、輕甲唑啉、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺、丙己君(propylhexedrine)、偽麻黃堿、辛弗寧(synephrine)和四氫唑啉。更優選地，解充血劑是偽麻黃堿。本發明的化合物可以以任何適當的方式使用，諸如經由口途徑、吸入途徑、鼻內途徑、舌下途徑、靜脈內途徑、直腸途徑和陰道途徑。本發明的化合物優選是用于口服的組合，例如作為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散粉末或顆粒。本發明的優選藥物組合物是片劑和膠囊。用于口服的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。更優選地，本發明的藥物組合物是具有常規賦形劑的壓制片劑或膠囊，其實例如下所示。意欲用于口服的組合物可以根據藥物組合物的制造領域已知的任意方法制備，這樣的組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供從藥學角度看精致可口的制劑。片劑包含組合的活性試劑和適用于制造片劑的非毒性藥學上可接受賦形劑的混合物。這些賦形劑可以例如包括惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘結劑，例如淀粉凝膠、阿拉伯膠、微晶纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未經包衣的，或者它們可以通過已知技術包衣以延遲在胃腸道內的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續作用。例如可以使用諸如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯的延時材料。 水性懸浮液可以包含組合的活性材料和適于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷月旨，或者環氧烷烴和脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷和長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七燒基亞乙基氧鯨臘醇(Heptadecaethyleneoxycetanol))、或環氧乙烷和得自脂肪酸的部分酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。水性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙基酯或正丙基酯)、一種或多種著色齊U、一種或多種調味劑、和一種或多種甜味劑(諸如蔗糖和糖精)。
油性懸浮液可以通過如下方式配制將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中，懸浮在聚氧乙烯氫化的蓖麻油中，懸浮在脂肪酸(例如油酸)中，或者懸浮在礦物油(例如液體石蠟)，或者懸浮在其他表面活性劑或洗滌劑(detergents)中。油性懸浮液可以包含增稠劑，諸如蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑(諸如以上提到的那些)和調味劑以提供可口的口服制劑。可以通過添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保持這些組合物。通過向適于制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒中添加水來獲得組合的活性成分與分散試劑或潤濕試劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。還可以存在適當的甜味齊U、調味劑和著色劑。 本發明的組合的藥物組合物還可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)，或礦物油(例如液體石蠟)，或這些的混合物。適當的乳化劑可以是天然存在的膠類，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇衍生的酯或部分酯，例如山梨聚糖單油酸酯；和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳液還可以包含甜味劑和調味劑。糖漿和酏劑可以與甜味劑例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。上述配制品還可以包含緩和劑(demulcent)、防腐劑、調味劑和著色劑。懸浮液和乳液可以包含載劑，例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。根據本發明的組合的組合物可以利用常規的配制技術生產。具體地，可以使用噴霧干燥來制備微粒，該微粒包含分散在或懸浮在提供可控釋放性質的材料中的活性試劑。還可以使用研磨工藝(例如噴射研磨)來配制治療組合物。這種技術具體應用于意欲通過吸入施用的顆粒。細小顆粒通過研磨的制造可以利用常規技術得以實現。本文中使用的術語“研磨”是指，可以對活性材料的顆粒施加足夠的作用力以使顆粒碎成或磨成細小顆粒的任何機械工藝。各種研磨裝置和條件都適用于生產本發明的組合物。為提供所需等級的作用力而對適當的研磨條件(例如研磨強度和持續時間)的選擇在本領域技術人員的能力范圍內。球磨是優選的方法。或者，可以使用高壓均化器，其中使含有顆粒的流體在高壓下通過閥門，從而產生高剪切和擾動的條件。對顆粒的剪切作用力、顆粒和機器表面或其他顆粒之間的碰撞、以及由于流體的加速而產生的氣穴現象都可能促進顆粒的破裂。合適的均化器包括EmulsiFlex高壓均化器、Niro Soavi高壓均化器和Microfluidics MicrofIuidiser0可以使用研磨工藝來獲得具有上述質量中值空氣動力學直徑(mass median aerodynamic diameters)的微粒。活性試劑如果吸濕那么可以采用上述疏水性材料進行研磨。 如果需要，通過研磨步驟生產的微粒然后可以與額外的賦形劑一起配制。這可以通過噴霧干燥工藝例如共噴霧干燥實現。在這個實施方式中，顆粒可以被懸浮在溶劑中，并且與額外賦形劑的溶液或懸浮液一起共噴霧干燥。優選的額外賦形劑包括多糖。還可以使用額外的藥學有效賦形劑。意欲用于吸入應用、局部應用、鼻內應用、舌下應用、靜脈應用、直腸應用和陰道應用的組合的組合物可以根據藥物組合物制造領域已知的任意方法制備。
根據本發明的治療可以以通常已知的方式進行，這取決于各種因素，包括性別、年齡或患者的病況，以及存在的或其他的一種或多種伴隨治療。患者人群可能是重要的。本發明至少部分基于如下研究。研究設計了一項研究來調查可可堿和兩種不同劑量的偽麻黃堿的組合對清醒有意識的豚鼠中的檸檬酸誘導咳嗽的鎮咳活性。測試劑量I.載體對照2.可可喊(10mg/kg. p. o.) 3.可可堿(10mg/kg, p. o. ) + 偽麻黃堿(10mg/kg. p. o.)4.可可堿(10mg/kg, p. o. ) + 偽麻黃堿(30mg/kg. p. o.)方法在整項研究中使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(400-500g,由Harlan UK Ltd提供)。根據盲法編碼(blinding code)將30只豚鼠隨機分配至四個治療組中的任意一個。直到記錄測量了所有動物的咳嗽之后才向調查者揭示盲法編碼。豚鼠在檸檬酸暴露之前2小時經由口服強飼方式服用可可堿(劑量體積2mL/kg)。偽麻黃堿在檸檬酸暴露前30分鐘服用，對照動物在檸檬酸暴露前2小時和30分鐘時服用載體。將各個豚鼠在檸檬酸暴露之前t-10min時置于具有2L/min氣流的暴露室中以使其適應新環境。在t = Omin時，通過暴露于由超聲氣霧器以0. 6mL/min的噴霧速率產生的檸檬酸氣霧劑(IM)中10分鐘來引起咳嗽響應。記錄整個10分鐘檸檬酸暴露過程中的咳嗽數以及暴露后5分鐘的咳嗽數。結果研究結果表明了，采用可可堿(10mg/kg，p. o.)的預治療造成檸檬酸誘導的咳嗽的數量顯著降低(13±3)(參見圖I)以及第一次咳嗽發作時間顯著延長(156±15s)(數據未示出)。與偽麻黃堿(10mg/kg和30mg/kg)組合，可可堿對檸檬酸誘導的咳嗽行為的抑制響應就咳嗽的總數(9±2c. f. 13±3)(圖I)以及第一次咳嗽發作時間(170±15sc. f. 156±15s)(數據未示出)方面而言都隨著最高劑量而被增強了。
權利要求
1.一種包含可可堿和解充血劑的試劑，其作為在治療中同時應用、順序應用或分別應用的組合制劑。
2.根據權利要求I的試劑，其中所述治療是針對咳嗽的。
3.—種藥物組合物，其包含可可堿和解充血劑。
4.根據前述權利要求中任意一項的試劑或組合物，其中所述解充血劑選自麻黃素、左去氧麻黃堿、萘甲唑啉、羥甲唑啉、苯福林、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、辛弗寧和四氫唑啉。
5.根據權利要求4的試劑或組合物，其中所述解充血劑是偽麻黃堿。
6.根據前述權利要求中任意一項的試劑或組合物，其中所述解充血劑以0.I至30mg/kg/天的劑量施用。
全文摘要
本發明涉及一種試劑，所述試劑包含可可堿和解充血劑，其作為在治療中具體在咳嗽治療中同時應用、順序應用或分別應用的組合制劑。
文檔編號A61K31/522GK102740843SQ201080057030
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月14日 優先權日2009年12月14日
發明者約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特爾 申請人:比蔻匹亞有限公司